渗透泵制剂研究进展
贾 昆
北京中惠药业有限公司
近年来控释制剂因其毒副作用小、临床应用方便、开发周期短、经济效益显著等优点日益成为国内外医药工业发展的一个重要方向。其中利用渗透泵技术制成的控释制剂不断被推向市场。据文献报道利用该项技术制成的产品销售总额已近20亿美元。由此可见渗透泵制剂作为一种技术含量较高的药物制型有着广泛的开发前景。那么什么是渗透泵？它又具有哪些优点呢？下面就这些问题给大家做如下介绍。
以现在占主导地位的单室口服渗透泵为例，其基本结构是先将药物与适宜辅料压制成片芯，外包一层半透性物质膜，后用激光在膜上打一小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的“拉入”片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔被“推出”片外。这样“一推一拉”就使药物以恒定的速率释放到片外，其作用机理就好像我们日常生活中所见到的“水泵”一样，因此药剂学家给它起了一个非常形象声动的名字——渗透泵。
第一代渗透泵制剂是1955年由两位澳大利亚学者发明的被称做 Rose-Nelson型渗透泵的装置，用于牲畜胃肠道给药。它包括药室、盐室、水室，以及水室与盐室间的刚性半透膜、盐室与药室间的弹性隔膜、整个装置外包的刚性膜等6大部分，体积达80cm3。其主要利用水室与盐室间的渗透压差，使水从半透膜进入盐室，从而引起盐室体积扩张，挤压右侧的弹性隔膜，迫使药物从药室的开孔处释出。作为最早的渗透泵型制剂该类装置存在一个重大的缺点，即：水一旦由半透膜进入盐室就将引发释药过程。这意味着本装置制成后必须立即使用而无法保存。这使其基本没有市场应用价值，但其将渗透压原理应用到药物制剂技术中的思路为药剂学开辟了一个崭新的发展方向。
进入20世纪70年代后，专门开发控释制剂的美国Alza公司对Rose-Nelson型渗透泵进行了改进，推出了从外界环境中吸收水份进入盐室的Higuchi-Leeper型渗透泵，体积缩小到35cm3左右。随后又发展了Higuchi-Theeuwes型渗透泵它包含盐室、药室、两室间的弹性隔膜及外包的刚性半透膜，其体积减小至3cm3左右；其最大改进之处在于它将整个装置的不透性外包膜改为半透膜，从而为渗透泵制剂的进一步简化奠定了十分重要的基础。
1974年Theeuwes在Higuchi-Theeuwes型渗透泵基础上提出了初级单室型渗透泵的概念，使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的形式。在该装置中去除了分离的盐室，改为利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力。在使用时，水分从半透膜吸入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出。由于所用半透膜(多为醋酸纤维素)无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。由于该制剂体积小(<1cm3)制造工艺相对简便、稳定性好，从而使渗透泵制剂的工业化生产和临床实际应用成为了可能。
由其释药机理可推知渗透泵控释片中的药物是以恒定的速率缓慢释放到片外的(零级释放)——渗透泵片的最大特点，这也正是多少年来药物研究工作者冥思苦想所追求的目标。正因如此使得渗透泵片具有如下优点：
1. 渗透泵片最大优点就是药物以零级速度释放，使血药浓度稳定保持在治疗浓度范围内，降低了峰谷现象，从制剂角度使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小，非常适合于治疗指数小的药物。
2. 相对于普通制剂药物恒速释放时间明显延长(通常为12—24小时)，因此可减少服药次数，方便患者，对于半衰期短需频繁服用的药物具有显著意义。
3. 相对于其它缓控释制剂其释药速率受外界环境因素(如PH值、胃肠道蠕动等)影响小，因此个体差异小。
由于渗透泵制剂具有如上优点，国外大公司向市场推出了一系列该类型药物并取得了可观的经济效益、下表为其中的一些具有代表性的产品：
商品名
研究
单位
进展情况
适应症与用法用量
cutrim
Alza
1983年9月由Ciba-Geigy公司引入市场
一日服用一次，可16小时持续发挥药效的食欲抑制剂
Alpress LP
Alza
Pfizer于1989年4月在法国上市
一日服用一次，用于治疗高血压
Cardura XL
Alza
已在德国上市
一日服用一次，用于治疗高血压
Concenta
Alza
Aug.1,2000通过美国FDA新药申请
一日服用一次用于治疗多动症
Covera-HS
Alza
由G.D.Searle引入市场
一日服用一次，用于治疗高血压、心绞痛
Ditrophan XL
Alza
1998年12月由Alza及UCB Pharma共同推向市场
用于治疗尿崩症
DynaCirc CR
Alza
1994年上市
一日服用一次，用于治疗高血压
Efidac 24
Alza
1992年12月上市
第一个可在24小时内控制感冒症状的OTC感冒用药
Efidac24
Chlorpheniramine
Alza
1994年11月上市
24小时有效，抗过敏药物
Efidac 24
Alza
1996年3月上市
一日服用一次，用于治疗感冒
Glucotrol XL
Alza
1994年4月允许上市
用于非胰岛素依赖型糖尿病患者
Procardia XL
Alza
1989年10月上市
一日服用一次，用于治疗高血压
Teczem
Merck
于1996年10月上市
抗高血压用药
Tiamate
Merck
于1996年10月上市
抗高血压用药
Volmax
Alza
1987年由GlaxoWellcome推向市场
用于支气管痉挛所致哮喘的治疗
从以上数据不难看出，渗透泵是一种技术含量高且利润高的产品，以前该领域一直被国外各大型医药公司所垄断，国内由于缺乏相应关键技术设备因此只是将其作为一项科研课题而未推向市场实现大规模生产。近年来国内许多企业投入了大量精力研发渗透泵制剂，并在相关技术领域取得了可喜的进展，相信在很短的时间内这一先进的制剂技术就将造福于国内的广大患者!