冠状动脉易损斑块与药物干预
编者按 冠状动脉斑块的易损性或不稳定性，是临床发生急性冠脉综合征(ACS)的病理基础，及时识别或检出冠脉易损斑块并给予积极有效的干预，对于临床有效预防ACS具有十分重要的意义。因此，冠脉易损斑块的识别和干预是近年来国际心血管界的研究热点，并已取得了重要进展。
急性冠脉综合征(ACS)是心血管病患者发生心脏事件的主要原因，粥样斑块发生破裂，并且在此基础上继发血栓形成是ACS的主要病理基础。目前将那些濒临破裂，进而发生血栓和(或)迅速进展的斑块称为易损斑块vuknerabke pkaque。
易损斑块的病理学特点和产生机制
易损斑块的主要病理学特点是：(1) 有比较大的脂质核心一般大于斑块体积的40%；(2) 比较薄的纤维帽(厚度小于250 μm)；
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(3) 大量炎症细胞(主要是巨噬细胞和激活的T淋巴细胞)浸润；(4) 平滑肌细胞(SMC)数量和胶原含量明显减少。部分斑块内部还伴有明显的新血管生成或斑块内出血。另外，这种易损斑块常常因为病变血管壁出现向外的正性重构(positive remodeking)，所以经常有相对比较大的管腔空间。
研究证明，斑块易损性与炎症密切相关。炎症细胞(主要是单核-巨噬细胞)可以在细胞粘附因子、单核细胞趋化蛋白的作用下积聚于斑块周围，激活T淋巴细胞，释放大量的炎症因子，引起炎症反应，导致斑块不稳定。斑块内富含的炎症细胞将信息转达至SMC，能限制胶原生成，使纤维帽变薄；同时，炎症细胞分泌多种蛋白水解酶，主要是基质金属蛋白酶家族(MMPs)，能加速斑块纤维帽降解，使斑块的易损性增加。吸烟、高血压、糖尿病、肺炎衣原体或疱疹病毒感染，同源半胱氨酸浓度升高、剪切力及血流旋涡等因素对易损斑块有促进破裂的作用。
易损斑块的识别的检出
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影像学检测方法
冠状动脉造影：能够直接通过管腔显影，部分显示易损斑块的特征，包括斑块的偏心性，斑块破裂留下的溃疡、血栓以及不规则管腔，甚至冠状动脉夹层等。
血管内超声(IVUS)：IVUS不仅能够测量管腔大小，而且能观察到血管壁结构和组织学特征，是评价斑块形态、组织结构从而识别易损斑块的重要方法。最近的研究表明，应用血管内超声弹性成像分析技术，可以区分富含脂肪和富含纤维的组织。从而比较准确地识别出冠状动脉粥样硬化病人的易损斑块。
光学相干断层扫描(OCT)：可以观察斑块的纤维帽厚度，脂质核心的大小，斑块表层的糜烂和血小板、巨噬细胞聚集或纤维蛋白沉积，斑块帽裂隙。
造影剂增强磁共振成像(contrast enhanced MRI)：通过造影剂增强显影能够大大提高其分辨率，可以观察到冠脉斑块的形态特点。近年来发展的各种靶向标记的增强磁共振成像技术是很有希望检测易损斑块的新手段。例如，纤维蛋白/基质靶向标记的造影剂增强磁共振成像可以观察斑块表层的糜烂和纤维蛋白沉积。
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其他方法如测定斑块表面温度，可以发现炎症细胞的激活；血管内窥镜则可以直接观察斑块表面的颜色等特征；氟标记的荧光脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、血小板/纤维蛋白靶向标记的单光子发射断层扫描、近红外光谱分析等均可用于易损斑块的识别和检出。
血清学检测方法
由于炎症与斑块的易损性密切相关，通过测定血中炎症因子水平，可识别易损斑块。目前可以定量测量的炎症因子主要有：促炎危险因子如氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)、促炎细胞因子(如IL-1，TNF-α)、粘附因子(如细胞间粘附因子-1、选择素)、具有肝脏效应的炎性刺激因子(如IL-6)或肝脏刺激产物如血清淀粉样A蛋白(SAA)、C反应蛋白(CRP)，还有大量的其他急性期反应物。另外人体发生炎症反应的其他指标，如白细胞计数升高亦可参考。应予指出的是，这些炎性级联反应不仅来自冠脉粥样硬化，也包括其他动脉粥样硬化，甚至全身或局部炎症。
近年来的研究表明，CRP水平能够反映冠状动脉斑块稳定性。高敏CRP(hsCRP)是无症状人群和稳定、不稳定型心血管病患者日后可能发生冠心病事件的一个独立、强有力而较敏感的预测指标。
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易损斑块的药物干预
他汀类药物
他汀类药物具有多种机制可以促使斑块稳定，可以降低斑块脂质核心中oxLDL水平，降低胶原酶活性，提高斑块表面纤维帽稳定性；还可以通过改善内皮舒张功能，上调一氧化氮合成酶的活性，减少炎症反应来促使斑块稳定。
1994年以来发表的有关他汀类药物的具有里程碑意义的临床试验均已经证实，无论是否具有冠心病、无论是否合并血脂明显升高的患者，长期服用他汀类药物都可以使冠脉事件明显减少，总死亡率和冠心病病死率明显降低。2001年发表的MIRACL试验是他汀类药物应用于急性期(24～96小时)ACS患者的第一项随机双盲前瞻性临床研究。结果证明，他汀类药物同样能够减少ACS患者主要心脏事件的发生。以上的临床研究均证明了他汀类药物具有强大的稳定斑块的能力。在绝大多数有关他汀类药物的研究中，虽然临床事件发生率有明显降低，但是冠状动脉造影仅有轻度改变，提示斑块稳定并不完全依赖于斑块消退。
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ACEI和AT1受体拮抗剂
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)可以通过阻断血管紧张素Ⅱ的作用，来促进易损斑块稳定，减少心脏事件发生。
HOPE和EUROPA试验均证实，心血管病高危患者(具有血管疾病、糖尿病或其他危险因素)服用ACEI类药物能够使主要的心血管事件发生率降低。HOPE试验的亚组研究SECURE试验发现，服用雷米普利10 mg/日患者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)的增加明显降低。TREND试验证明，奎钠普利可以改善冠心病患者的内皮功能。
抗血小板药物
阿司匹林不仅能够抑制环氧合酶的活性，减少血小板激活物TXA2的合成，而且能够通过降低IL-6、CRP、巨噬细胞集落刺激因子水平，抑制炎症反应，从而降低斑块易损性。
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CURE试验证明，与单独应用阿司匹林相比，ACS患者联合应用阿司匹林和氯吡格雷的临床益处更大。Kong等人荟萃分析了16项有关血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体阻断剂随机试验，结果发现，用药组发生死亡或非致命性心肌梗死的危险明显降低，OR值为0.76，证实接受介入治疗的ACS患者，应用血小板GPIIb/IIIa受体阻断剂有明显益处。
其他
斑块的溃疡表面可以通过冠脉内支架的机械支撑作用而闭合，产生较大的管腔横截面积从而改善血流通过，有利于斑块稳定。
易损斑块与易损病人
动脉粥样硬化是散在的、多系统的全身慢性炎症，累及血管、代谢、免疫系统。因此，应该全面评估患者总的易损负荷(vuknerabikity burden)，而不应仅仅局限于冠脉易损斑块。在临床上，具有相同特点的斑块可能有不同的预后，这可能源于血液凝固性的差异或者心肌是否具有易于发生致命性心律失常的特性。因此，评价易损病人总的易损负荷包括总的动脉粥样硬化负荷和冠脉易损斑块以及各种血液和心肌易损因子的综合风险评分(即易损指数)，有利于制定全面评估心血管病患者易损风险的治疗方案，将是未来重要的临床研究方向。, http://www.100md.com(北京阜外医院 杨跃进 李震)
急性冠脉综合征(ACS)是心血管病患者发生心脏事件的主要原因，粥样斑块发生破裂，并且在此基础上继发血栓形成是ACS的主要病理基础。目前将那些濒临破裂，进而发生血栓和(或)迅速进展的斑块称为易损斑块vuknerabke pkaque。
易损斑块的病理学特点和产生机制
易损斑块的主要病理学特点是：(1) 有比较大的脂质核心一般大于斑块体积的40%；(2) 比较薄的纤维帽(厚度小于250 μm)；, 百拇医药
(3) 大量炎症细胞(主要是巨噬细胞和激活的T淋巴细胞)浸润；(4) 平滑肌细胞(SMC)数量和胶原含量明显减少。部分斑块内部还伴有明显的新血管生成或斑块内出血。另外，这种易损斑块常常因为病变血管壁出现向外的正性重构(positive remodeking)，所以经常有相对比较大的管腔空间。
研究证明，斑块易损性与炎症密切相关。炎症细胞(主要是单核-巨噬细胞)可以在细胞粘附因子、单核细胞趋化蛋白的作用下积聚于斑块周围，激活T淋巴细胞，释放大量的炎症因子，引起炎症反应，导致斑块不稳定。斑块内富含的炎症细胞将信息转达至SMC，能限制胶原生成，使纤维帽变薄；同时，炎症细胞分泌多种蛋白水解酶，主要是基质金属蛋白酶家族(MMPs)，能加速斑块纤维帽降解，使斑块的易损性增加。吸烟、高血压、糖尿病、肺炎衣原体或疱疹病毒感染，同源半胱氨酸浓度升高、剪切力及血流旋涡等因素对易损斑块有促进破裂的作用。
易损斑块的识别的检出
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影像学检测方法
冠状动脉造影：能够直接通过管腔显影，部分显示易损斑块的特征，包括斑块的偏心性，斑块破裂留下的溃疡、血栓以及不规则管腔，甚至冠状动脉夹层等。
血管内超声(IVUS)：IVUS不仅能够测量管腔大小，而且能观察到血管壁结构和组织学特征，是评价斑块形态、组织结构从而识别易损斑块的重要方法。最近的研究表明，应用血管内超声弹性成像分析技术，可以区分富含脂肪和富含纤维的组织。从而比较准确地识别出冠状动脉粥样硬化病人的易损斑块。
光学相干断层扫描(OCT)：可以观察斑块的纤维帽厚度，脂质核心的大小，斑块表层的糜烂和血小板、巨噬细胞聚集或纤维蛋白沉积，斑块帽裂隙。
造影剂增强磁共振成像(contrast enhanced MRI)：通过造影剂增强显影能够大大提高其分辨率，可以观察到冠脉斑块的形态特点。近年来发展的各种靶向标记的增强磁共振成像技术是很有希望检测易损斑块的新手段。例如，纤维蛋白/基质靶向标记的造影剂增强磁共振成像可以观察斑块表层的糜烂和纤维蛋白沉积。
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其他方法如测定斑块表面温度，可以发现炎症细胞的激活；血管内窥镜则可以直接观察斑块表面的颜色等特征；氟标记的荧光脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描、血小板/纤维蛋白靶向标记的单光子发射断层扫描、近红外光谱分析等均可用于易损斑块的识别和检出。
血清学检测方法
由于炎症与斑块的易损性密切相关，通过测定血中炎症因子水平，可识别易损斑块。目前可以定量测量的炎症因子主要有：促炎危险因子如氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)、促炎细胞因子(如IL-1，TNF-α)、粘附因子(如细胞间粘附因子-1、选择素)、具有肝脏效应的炎性刺激因子(如IL-6)或肝脏刺激产物如血清淀粉样A蛋白(SAA)、C反应蛋白(CRP)，还有大量的其他急性期反应物。另外人体发生炎症反应的其他指标，如白细胞计数升高亦可参考。应予指出的是，这些炎性级联反应不仅来自冠脉粥样硬化，也包括其他动脉粥样硬化，甚至全身或局部炎症。
近年来的研究表明，CRP水平能够反映冠状动脉斑块稳定性。高敏CRP(hsCRP)是无症状人群和稳定、不稳定型心血管病患者日后可能发生冠心病事件的一个独立、强有力而较敏感的预测指标。
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易损斑块的药物干预
他汀类药物
他汀类药物具有多种机制可以促使斑块稳定，可以降低斑块脂质核心中oxLDL水平，降低胶原酶活性，提高斑块表面纤维帽稳定性；还可以通过改善内皮舒张功能，上调一氧化氮合成酶的活性，减少炎症反应来促使斑块稳定。
1994年以来发表的有关他汀类药物的具有里程碑意义的临床试验均已经证实，无论是否具有冠心病、无论是否合并血脂明显升高的患者，长期服用他汀类药物都可以使冠脉事件明显减少，总死亡率和冠心病病死率明显降低。2001年发表的MIRACL试验是他汀类药物应用于急性期(24～96小时)ACS患者的第一项随机双盲前瞻性临床研究。结果证明，他汀类药物同样能够减少ACS患者主要心脏事件的发生。以上的临床研究均证明了他汀类药物具有强大的稳定斑块的能力。在绝大多数有关他汀类药物的研究中，虽然临床事件发生率有明显降低，但是冠状动脉造影仅有轻度改变，提示斑块稳定并不完全依赖于斑块消退。
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ACEI和AT1受体拮抗剂
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(ARB)可以通过阻断血管紧张素Ⅱ的作用，来促进易损斑块稳定，减少心脏事件发生。
HOPE和EUROPA试验均证实，心血管病高危患者(具有血管疾病、糖尿病或其他危险因素)服用ACEI类药物能够使主要的心血管事件发生率降低。HOPE试验的亚组研究SECURE试验发现，服用雷米普利10 mg/日患者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)的增加明显降低。TREND试验证明，奎钠普利可以改善冠心病患者的内皮功能。
抗血小板药物
阿司匹林不仅能够抑制环氧合酶的活性，减少血小板激活物TXA2的合成，而且能够通过降低IL-6、CRP、巨噬细胞集落刺激因子水平，抑制炎症反应，从而降低斑块易损性。
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CURE试验证明，与单独应用阿司匹林相比，ACS患者联合应用阿司匹林和氯吡格雷的临床益处更大。Kong等人荟萃分析了16项有关血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa受体阻断剂随机试验，结果发现，用药组发生死亡或非致命性心肌梗死的危险明显降低，OR值为0.76，证实接受介入治疗的ACS患者，应用血小板GPIIb/IIIa受体阻断剂有明显益处。
其他
斑块的溃疡表面可以通过冠脉内支架的机械支撑作用而闭合，产生较大的管腔横截面积从而改善血流通过，有利于斑块稳定。
易损斑块与易损病人
动脉粥样硬化是散在的、多系统的全身慢性炎症，累及血管、代谢、免疫系统。因此，应该全面评估患者总的易损负荷(vuknerabikity burden)，而不应仅仅局限于冠脉易损斑块。在临床上，具有相同特点的斑块可能有不同的预后，这可能源于血液凝固性的差异或者心肌是否具有易于发生致命性心律失常的特性。因此，评价易损病人总的易损负荷包括总的动脉粥样硬化负荷和冠脉易损斑块以及各种血液和心肌易损因子的综合风险评分(即易损指数)，有利于制定全面评估心血管病患者易损风险的治疗方案，将是未来重要的临床研究方向。, http://www.100md.com(北京阜外医院 杨跃进 李震)