NSaID和COX-2抑制剂对食管和小肠的影响
Hotz-Behofsts等比较了COX-1抑制剂SC-560、COX-2抑制剂塞来昔布、不抑制COX-1和COX-2的R-氟比洛芬及经典非类固醇类抗炎药(NSAID)吲哚美辛对肠道的损伤作用，以进一步阐明NSAID类药物致肠道损伤的作用机制。同时应用COX-1 及COX-2剔除大鼠观察R-氟比洛芬、抑制COX-1和COX-2的S-氟比洛芬及非NSAID非抑制COX的R-和S-2-苯基丙酸对肠道的损伤作用。研究显示，单独应用COX-1抑制剂SC-560和COX-2抑制剂塞来昔布及R-氟比洛芬、R-2-苯基丙酸并不造成肠道损伤。长期应用S-氟比洛芬对肠道损伤的作用与使用COX-2抑制剂加R-氟比洛芬相仿，肠道表现类似于NSAID类药物吲哚美辛所致的肠道炎症改变。R-氟比洛芬在普通大鼠和COX-1剔除大鼠中致肠道损伤轻微，而S-氟比洛芬均表现出毒性作用。R-氟比洛芬对COX-2剔除大鼠造成的肠道损伤作用与S-氟比洛芬在普通大鼠和COX-2剔除大鼠相似，R-2-苯基丙酸在COX-2剔除大鼠中的表现也类似，但是在COX-1剔除大鼠中无损伤。这一结果提示，短期选择性抑制COX-1 或COX-2并不造成小肠损伤，联合抑制COX-1 和COX-2或单纯抑制COX-2可造成肠道损伤，NSAID类药物致肠道损伤并非通过抑制COX-1造成。
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Harvey等研究了NSAIDs和阿司匹林摄入对胃食管反流病的作用，并寻找药物作用与幽门螺杆菌(Hp)感染之间的相互关系。布利斯托螺杆菌方案是关于Hp感染和消除作用的大型、前瞻性、多中心、随机对照试验，纳入10537名研究对象，先行13C-尿素呼气试验，然后接受药物摄入的详细问卷调查。将1634名呼气试验阳性者(即Hp感染者)的症状与3268名呼气试验阴性者(即未感染Hp)进行比较。结果显示，12.9%的研究对象常规服用NSAIDs，6.9%服用阿司匹林，2.4%两种药物同时服用。服用NSAIDs或阿司匹林人群的胃食管反流症状更多。Hp感染可减轻胃食管反流症状，至少1月1次服用NSAIDs合并Hp感染者的胃灼热发生指数为1.22，而Hp阴性者为1.83。研究表明，NSAIDs和阿司匹林使胃灼热和反酸症状增加，而Hp感染减轻了这一症状。NSAIDs和阿司匹林可加重胃食管反流病的症状。
Gokdstein等在美国保险人群中调查服用塞来昔布、布洛芬和萘普生后因上消化道症状而索赔的发生率。该项回顾性研究使用了kifekink保险索赔数据库提供的1.8亿美国职员、流浪汉、退休人员的医疗资料。入选者为初次服用3种药物中的任何一种，并在该资料库连续注册12个月以上者。由门诊内科医师根据发生的症状(消化不良、腹痛、恶心/呕吐)分类。在排除干扰因素后，回归分析显示，服用塞来昔布者的年龄明显较大，倾向于有上消化道症状、心血管病和肾相关病史者，并在以前比未服用NSAIDs者消耗更多的医疗资源。排除其他因素后发现，每日每1000例病人中塞来昔布、布洛芬和萘普生索赔率分别为0.42、0.60和0.58。布洛芬比塞来昔布的索赔率高出48%，而萘普生比塞来昔布高出40%。Cox回归分析发现，与塞来昔布相比，服用布洛芬和萘普生的索赔率更高，布洛芬的危险比为1.18，萘普生为1.15。该研究显示，在临床应用中，与布洛芬、萘普生相比，塞来昔布因上消化道症状而被索赔明显较少。
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Sturkenboom等报告了有上消化道溃疡并发症危险因素的NSAIDs服用者接受保护性治疗的比例，以及这些保护性药物对上消化道危险因素的影响。研究使用了初级医疗中心信息数据库资料，69648例在1996.2-2002.4初次服用NSAIDs超过12个月的患者入选。在服用NSAIDs前3个月曾服用过质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)或米索前列醇者被排除。评估PPI、H2RA及COX-2特异性抑制剂等保护性药物的效果。结果显示，PPI和H2RA的保护功能是明确的。上消化道的危险因素包括：年龄>65岁、上消化道病史(溃疡、出血、消化不良)、其他药物治疗(抗凝剂、阿司匹林、类固醇)。其中68712例服用非特异性NSAIDs，936例服用COX-2抑制剂。6.5%服用NSAIDs的患者接受了PPI、H2RA或米索前列醇治疗，其中3659例服用了米索前列醇和双氯芬酸，534例服用PPI，443例服用H2RA。H2RA、 PPI或米索前列醇使用者比未用者更可能有上消化道的危险因素 P<0.001。然而86.6%有1个危险因素者和81.29%≥2个危险因素者都未采取保护性措施。研究者认为，接受保护性治疗的患者，其NSAIDs相关性溃疡及其并发症增加的危险性较低。
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Gokdstein等通过研究发现，在健康人群中，服用塞来昔布者较服用萘普生+奥美拉唑者的小肠病灶更少，胶囊内镜已证实这个结果。这是一项前瞻性双盲研究，研究人员采用胶囊内镜观察无急性胃肠疾病或胃肠疾病史的健康人服用塞来昔布、萘普生+奥美拉唑和安慰剂2周后小肠损害的发生率。入组前2周内服用H2RA、米索前列醇、PPI、阿司匹林、COX-2抑制剂或NSAIDs每周3次以上者予以排除。研究对象2周后接受胶囊胃镜检查。第1次内镜检查未发现小肠黏膜破损和出血者给予塞来昔布200 mg bid、萘普生500 mg bid+奥美拉唑20 mg qd或安慰剂，2周后再次行胶囊胃镜检查。内镜资料由一判定委员会独立、盲法并按照事先确定的标准进行观察和评分。小肠损害的平均数和≥1处损害的发生率为主要判定标准。462例筛选病例中365例随机接受治疗。结果显示，健康志愿者小肠病损的基础发生率为13.8%。服用萘普生+奥美拉唑后，小肠的平均病损和≥1处的病损率高于塞来昔布或安慰剂。塞来昔布与安慰剂的危险比为2.23，萘普生+奥美拉唑与安慰剂的危险比为7.46，塞来昔布与萘普生+奥美拉唑的危险比为3.51。研究结果显示，萘普生+奥美拉唑服用者较塞来昔布服用者有较高的小肠病损发生率，表明即使合用PPI，非特异性NSAIDs也比COX-2抑制剂或塞来昔布更易与较多的小肠病损有关。健康志愿者中出乎意料高的小肠病损率提示，以后类似的研究需采用安慰剂对照。, 百拇医药(胡萍萍 编译 詹丽杏 审校)
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Harvey等研究了NSAIDs和阿司匹林摄入对胃食管反流病的作用，并寻找药物作用与幽门螺杆菌(Hp)感染之间的相互关系。布利斯托螺杆菌方案是关于Hp感染和消除作用的大型、前瞻性、多中心、随机对照试验，纳入10537名研究对象，先行13C-尿素呼气试验，然后接受药物摄入的详细问卷调查。将1634名呼气试验阳性者(即Hp感染者)的症状与3268名呼气试验阴性者(即未感染Hp)进行比较。结果显示，12.9%的研究对象常规服用NSAIDs，6.9%服用阿司匹林，2.4%两种药物同时服用。服用NSAIDs或阿司匹林人群的胃食管反流症状更多。Hp感染可减轻胃食管反流症状，至少1月1次服用NSAIDs合并Hp感染者的胃灼热发生指数为1.22，而Hp阴性者为1.83。研究表明，NSAIDs和阿司匹林使胃灼热和反酸症状增加，而Hp感染减轻了这一症状。NSAIDs和阿司匹林可加重胃食管反流病的症状。
Gokdstein等在美国保险人群中调查服用塞来昔布、布洛芬和萘普生后因上消化道症状而索赔的发生率。该项回顾性研究使用了kifekink保险索赔数据库提供的1.8亿美国职员、流浪汉、退休人员的医疗资料。入选者为初次服用3种药物中的任何一种，并在该资料库连续注册12个月以上者。由门诊内科医师根据发生的症状(消化不良、腹痛、恶心/呕吐)分类。在排除干扰因素后，回归分析显示，服用塞来昔布者的年龄明显较大，倾向于有上消化道症状、心血管病和肾相关病史者，并在以前比未服用NSAIDs者消耗更多的医疗资源。排除其他因素后发现，每日每1000例病人中塞来昔布、布洛芬和萘普生索赔率分别为0.42、0.60和0.58。布洛芬比塞来昔布的索赔率高出48%，而萘普生比塞来昔布高出40%。Cox回归分析发现，与塞来昔布相比，服用布洛芬和萘普生的索赔率更高，布洛芬的危险比为1.18，萘普生为1.15。该研究显示，在临床应用中，与布洛芬、萘普生相比，塞来昔布因上消化道症状而被索赔明显较少。
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Sturkenboom等报告了有上消化道溃疡并发症危险因素的NSAIDs服用者接受保护性治疗的比例，以及这些保护性药物对上消化道危险因素的影响。研究使用了初级医疗中心信息数据库资料，69648例在1996.2-2002.4初次服用NSAIDs超过12个月的患者入选。在服用NSAIDs前3个月曾服用过质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂(H2RA)或米索前列醇者被排除。评估PPI、H2RA及COX-2特异性抑制剂等保护性药物的效果。结果显示，PPI和H2RA的保护功能是明确的。上消化道的危险因素包括：年龄>65岁、上消化道病史(溃疡、出血、消化不良)、其他药物治疗(抗凝剂、阿司匹林、类固醇)。其中68712例服用非特异性NSAIDs，936例服用COX-2抑制剂。6.5%服用NSAIDs的患者接受了PPI、H2RA或米索前列醇治疗，其中3659例服用了米索前列醇和双氯芬酸，534例服用PPI，443例服用H2RA。H2RA、 PPI或米索前列醇使用者比未用者更可能有上消化道的危险因素 P<0.001。然而86.6%有1个危险因素者和81.29%≥2个危险因素者都未采取保护性措施。研究者认为，接受保护性治疗的患者，其NSAIDs相关性溃疡及其并发症增加的危险性较低。
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Gokdstein等通过研究发现，在健康人群中，服用塞来昔布者较服用萘普生+奥美拉唑者的小肠病灶更少，胶囊内镜已证实这个结果。这是一项前瞻性双盲研究，研究人员采用胶囊内镜观察无急性胃肠疾病或胃肠疾病史的健康人服用塞来昔布、萘普生+奥美拉唑和安慰剂2周后小肠损害的发生率。入组前2周内服用H2RA、米索前列醇、PPI、阿司匹林、COX-2抑制剂或NSAIDs每周3次以上者予以排除。研究对象2周后接受胶囊胃镜检查。第1次内镜检查未发现小肠黏膜破损和出血者给予塞来昔布200 mg bid、萘普生500 mg bid+奥美拉唑20 mg qd或安慰剂，2周后再次行胶囊胃镜检查。内镜资料由一判定委员会独立、盲法并按照事先确定的标准进行观察和评分。小肠损害的平均数和≥1处损害的发生率为主要判定标准。462例筛选病例中365例随机接受治疗。结果显示，健康志愿者小肠病损的基础发生率为13.8%。服用萘普生+奥美拉唑后，小肠的平均病损和≥1处的病损率高于塞来昔布或安慰剂。塞来昔布与安慰剂的危险比为2.23，萘普生+奥美拉唑与安慰剂的危险比为7.46，塞来昔布与萘普生+奥美拉唑的危险比为3.51。研究结果显示，萘普生+奥美拉唑服用者较塞来昔布服用者有较高的小肠病损发生率，表明即使合用PPI，非特异性NSAIDs也比COX-2抑制剂或塞来昔布更易与较多的小肠病损有关。健康志愿者中出乎意料高的小肠病损率提示，以后类似的研究需采用安慰剂对照。, 百拇医药(胡萍萍 编译 詹丽杏 审校)