药物代谢酶遗传变异引起的药物反应差异与机制
1984年2月5日起，湖南中南大学临床药理研究所周宏灏等11位科研人员，对一些药物(包括新药)在应用过程中所出现的显著个体差异(包括种族差异)，而导致临床治疗失败或产生严重的不良反应，进行了系统的遗传学研究。从1985年开始，他们以普萘洛尔等药物为模型，对我国汉、侗、苗、白和傣5个民族的4950人的药物代谢酶活性和基因分布频率进行了系统的研究，还进一步研究了遗传变异和环境因素的相互作用对药物代谢的影响。
在细胞色素氧化酶P4502C19的个体和种族差异及其分子机理研究基础上，进一步研究了CYP450超家族的其他成员CYP1A2、CYP2A6、CYP2E1、CYP3A等在我国人群中的遗传变异特征，发现中国人对普萘洛尔抑制肾素分泌作用较白种人敏感，在同一种族内的个体间差异更为重要和显著。建立了以咖啡因、美芬妥英等为探药，分别测定个体的CYP1A2、CYP2C19、CYP3A、CYP2D6和CYP2E1等药物代谢酶活性的方法，进而建立了测定人体内上述5种酶活性的“鸡尾酒”测定法，为大样本人群一次用药、同时鉴定上述5种药物代谢酶的活性提供了快速、省时、低耗的检测方法。通过肝微粒体孵育试验，发现中国汉族人群中CYP2A6活性，个体间差异达300倍，其表型呈两态分布，酶活性缺陷者人群占13.3%。首次发现CYP2E1活性在中国汉族人群中呈单态分布且男性高于女性。发现了中国人群中CYP1A2基因调控序列等位基因突变位点G2964A和C734A，并从大样本人群中查明了其发生频率，均高于美国白人和美国黑人。在中国汉族人群中，发现C314T等基因突变频率与日本人相似，但低于美国白人。
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(二)建立反相高效液相色谱(HPLC)和气相色谱-电子捕获检测法，测定血浆中氟西汀等浓度和人肝微粒体代谢酶，提示CYP2C19活性缺陷者对舍曲林的代谢能力弱于活性正常者。测定人肝微粒体代谢酶，证明CYP2C19是催化人肝微粒体中奥美拉唑-羟化代谢主要CYP酶。建立了测定肝脏内低浓度雌二醇代谢的方法，表明CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9均参与催化雌二醇的2-羟化代谢。CYP2C9是雌激素最重要的合成酶，CYP1A2、CYP3A4为雌激素重要的代谢酶。中国人群的体内试验研究证实，CYP2C19酶活性缺陷者舍曲林的浓度-时间曲线下面积(AUCo→∞)比活性正常者高41%，消除半衰期(T1/2值)比活性正常者高51%，而血浆清除率(CLp)活性缺陷者则比活性正常者低41%。CYP2C19酶的遗传变异对新型抗抑郁药舍曲林代谢及其药代动力学影响的研究表明，CYP2C19在舍曲林的N-去甲基代谢中的影响存在基因剂量效应趋势。上述多种药物代谢酶的遗传变异在一些临床重要药物代谢中的作用，为临床个体化用药提供了应用依据。
(三)证实具遗传变异的CYP2C19因药物的诱导或抑制，使一系列临床常用药物如氟西汀、奥美拉唑等的代谢改变。证实奎尼丁因抑制CYP2D6的功能引起酶活性不同的个体对普萘洛尔异构体代谢产生不同的影响。发现CYP2E1＇6突变不但可降低基础状态下CYP2E1的活性，还可降低酒精对CYP2E1酶的抑制作用，增加CYP2E1酶的诱导性。发现C734A与G2964A点突变，连锁影响CYP1A2的活性，导致中国肝癌高发区人群中G2964A/C734A个体对某些环境物质诱导性增强。证实药物(如利福平)作为一种环境因素可增强CYP2C19和CYP2D6酶的活性，在活性正常者个体中的诱导作用显著高于活性缺陷者个体。进一发现利福平对CYP2C19的诱导作用大小决定于个体对CYP2C19的遗传变异特征。
此研究成果在SCI国际核心期刊发表论文32篇。建立同时测定人体内5种药物代谢酶活性的“鸡尾酒” 测定法和测定CYP2A6、CYP3A酶活性的简易方法，为大样本人群中研究药物代谢的遗传变异提供了依据。1999年编写出版了67.9万字的《遗传药理学》。, 百拇医药