质子泵抑制剂研究进展
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2004年1月19日
20世纪，人们对消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发，到1927年H2受体拮抗剂的发现，虽然在治疗手段上发生了一次重大变革，但停药后的复发率仍高达60%～70%。直到80年代初以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor，PPI)的出现，才将溃疡病的治愈率提高了近20%[1]，并在酸性消化性疾病中发挥了举足轻重的作用。本文就质子泵抑制剂的研究进展作一简要的综述。
1 药用机理
1.1抑酸作用
已知H+、K+-ATP酶是负责胃壁细胞分泌胃酸的最终步骤，质子泵抑制剂先聚集于胃壁细胞的高酸性的沟腔内，通过与位于壁细胞分泌小管酸空间附近的胃H+、K+-ATP酶上的丝氨酸分子结合发挥作用的，先在分泌小管的酸性环境中转化为活性磺酰胺基化合物，继而呈现剂量依赖性抑制基础和刺激后胃酸分泌。其抑酸作用与H2受体拮抗剂相比，强而持续。逐渐改善的质子泵抑制剂(如喷妥拉唑)在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强的作用；而且，pH相关的激活特点可改善其对胃壁细胞质子泵作用的选择性，降低可能对其它酸性细胞的抑制作用。
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1.2抗幽门螺杆菌作用
1983年幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)的发现又推出了“无幽门螺杆菌，无溃疡，无复发”的新概念，以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合应用可大大提高溃疡的愈合率和根除率，并能增强病人的耐受性和减少副作用的发生率，故而成为国际上治疗HP相关性溃疡的首选。
HP感染对胃酸分泌的影响十分复杂，其胃酸分泌的异常程度受到HP型别、宿主因素等方面的影响。溃疡的形成也与宿主感染HP后的泌酸反应强弱有关，泌酸反应强，可发展至十二指肠溃疡，故在治疗时应采取抗HP和抑酸治疗相结合的方式，临床亦证明这种治疗行之有效[2]。HP细菌产物和细胞因子可增加基础和刺激后胃泌素水平，十二指肠溃疡患者，持续的高胃泌素血症可促进壁细胞泌酸增加[3]，而胃泌素细胞和壁细胞的抑制性反射途径“受阻”，造成十二指肠酸负荷加重，粘膜继而发生胃上皮化生，从而形成发生溃疡的病理基础。成功根除HP感染后，胃酸分泌则恢复正常[4，5]。
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许多抗生素与口服抗HP的药物活性在很大程度上依赖于胃内pH值，例如常用羟氨苄青霉素、克拉霉素，在pH为5.5时，其杀菌活性强；而质子泵抑制剂能使24小时胃酸抑制90%，并能保持pH值大于5.5长达14小时，故与许多抗生素具有协同作用，使不耐酸抗生素能发挥最大的杀菌效力。
体外的研究证明，PPI具有直接杀菌作用，可抑制革兰氏阳性和阴性细菌(包括HP)的生长，并能选择性抑制HP尿素酶的活性；同时，质子泵抑制剂还能暂时性抑制HP在病人胃窦部的生长，使HP向胃体转移，并使HP的形态发生改变(如球形或短棒形)；而且，应用PPI后胃粘膜活检的快速尿素酶试验阳性率较用药前明显下降。此外，质子泵抑制剂可明显减少胃液分泌量，间接增加抗生素浓度，增强抗菌效果。这些研究提示，应用PPI后，体内HP的代谢活跃程度及对药物的敏感程度等均有很大变化[6]。
2 治疗效果
2.1治疗消化性溃疡
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1996年，Bazzoli首先试用奥美拉唑、克拉霉素和灭滴灵低剂量1周方案，HP根除总有效率高达95.4%，且副作用少见，此结果明显优于以往的报道。继而，以质子泵抑制剂为基础的三联治疗逐渐在国际上广泛采用，并达到优于上者的临床效果[7]；而且进一步的研究显示，PPI是确保治疗成功的关键成分，联合应用奥美拉唑可能部分抵消HP对克拉霉素或灭滴灵产生的耐药性[8]。为了获得100%的HP根除率，有人采用了以传统的铋剂三联为基础加上质子泵抑制剂的四联疗法，综合治愈率为96.4%[9]。虽然四联疗法的HP根除率高，疗效稳定，用药时间短(1周)，且副作用少，但用药过多，不利于患者的耐受性，故此方案仅用于其它方案失败时。研究证明，以质子泵抑制剂为基础的联合治疗应作为抗HP治疗的一线方案，尤其针对HP相关性消化性溃疡患者。但是，有研究发现，在使用PPI后开始抗HP治疗，其HP根除率较直接抗HP治疗组下降18%，虽然统计学上差异明显，但提醒临床医师应尽量避免在应用PPI之后近期内开始抗HP治疗，而应该在应用PPI同时根除幽门螺杆菌。
, http://www.100md.com 对于溃疡出血的患者，由于pH值与血小板聚集率及胃粘膜出血时间(GMBT)密切相关，故药物治疗溃疡出血成功的关键在于有效提高胃内pH值。临床上也发现奥美拉唑静脉注射的抑酸效果，对于消化性溃疡并出血病人，优于H2受体拮抗剂[10]。
2.2治疗胃-食管返流性疾病
对于胃-食管返流性疾病(gastro-oesophagealrefluxdisease，GERD)，PPI的应用在治疗和预防复发方面明显优于其它抗酸剂和促胃动力药合用，而且对同时伴有全身性硬化或消化性食管狭窄的患者，以及对严重胃、食管返流的儿童而言，PPI发挥了较好的效用[11]。研究者还发现，HP和患GERD的病人对PPI的敏感性之间存在重要的相互作用，即在HP阴性的患者中，PPI现有的剂量对GERD的酸控制是不够的。所以，将来在治疗GERD时，应先考虑到是否有HP感染[12]。
2.3其它疾病
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现已肯定PPI治疗胃泌素瘤的疗效，在部分患者较低剂量的奥美拉唑(10～40mg/日)已足够，但尚需精确定量。另外，全麻手术前应用PPI可降低吸入性手术的危险。
3 4种PPI的比较和不良反应
奥美拉唑(Omeprazole)是1987年首次推出的质子泵抑制剂，1992年，在法国首次上市了兰索拉唑(Lansoprazole)，接着，喷妥拉唑(Pantoprazole)和雷贝拉唑(Rabeprazole)又被推入大多数的市场。
最早推出的奥美拉唑的副作用包括腹泻、皮肤反应、头痛等，而且，德国的研究者认为，静脉注射奥美拉唑可能与视神经损伤有关，但英国的大规模研究否认了这项结果，认为那是由于同时发生的疾病所造成的混淆。
兰索拉唑的结构是在侧链中导入氟元素的取代的苯并咪唑化合物，它与奥美拉唑的副作用类似。但其治疗剂量在不同疾病尚有差异，对胃泌素瘤和返流性食管炎的剂量较对消化性溃疡偏大。兰索拉唑每日15mg或30mg均为中国人十二指肠溃疡安全有效的剂量，建议在活动性溃疡时剂量为30mg/日，而在维持治疗或对症治疗时为15mg/日[13]。
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喷妥拉唑口服后吸收迅速，虽然半衰期短，然而一旦酸分泌抑制作用完成，可持续很长时间，故不会影响疗效。其在40mg/日或高至120mg/日剂量下，在长期或短期治疗中均有良好的耐受性。副反应常为轻度的，发生率较奥美拉唑低。
雷贝拉唑是一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，较现有的PPI能更快速地在壁细胞酸性小管中被激活且有效抑酸，由于更易于同H+、K+-ATP酶分离，故作用时间比奥美拉唑短。体外的研究证明，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2倍～10倍，且该药具有更强的抗HP活性的功能，除了能使尿素酶的活性降低，还能和HP的数个分子相结合。其副作用及耐受性与奥美拉唑相似[14]。
苯并咪唑类化合物对细胞色素P450(CYP)酶有高的亲和力，为潜在的氧化药物代谢的抑制剂，并可通过提高胃内pH值而使其它药的药代动力学发生变化，从而影响了药物的吸收。因此，药物与药物(如华法令、地高辛、硝苯地平)间的相互作用有可能导致明显的毒性甚至致病人死亡。而新一代的雷贝拉唑和喷妥拉唑对肝脏CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，在影响其它药物新陈代谢方面则大大改善，使药物治疗变得更加安全[15]。
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由于PPI对胃酸分泌的抑制大多可导致血浆胃泌素水平的中度升高，研究者担心这可能会与胃肿瘤有关，但目前尚无证据说明应用PPI的患者发生胃癌的危险性增加。新近对应用PPI和萎缩性胃炎的关系的研究认为，萎缩性胃炎的形成与感染HP有关，与是否应用抗酸剂无关[16]。
总之，近年来对质子泵抑制剂的研究已取得较大进展，由于PPI在胃、肠道疾病尤其在消化性溃疡方面的重要作用，正越来越受到关注，相信随着其研究的深入，在将来，PPI的应用方式还会发生变化，新一代的质子泵抑制剂也会很快地进入市场并得到广泛应用。
参考文献：
[1]Eriksson S,Langstrom G,Rikner L,et al.Omeprazole and H2-receptor antagonists in the accute treatment of duodenal ulcer,gastric ulcer and reflux oesopHagitis：a metaanalysis[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1995,7(5)：467.
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[2]Gunm MC,StepHens JC,Stewart JA,et al.The significance of cagA and vacA subtypes of helicobacter pylori in the pathogenesis of inflammation and peptic ulceration[J].J Clin Pathol,1998,51(10)：761.
[3]Scheiman J M,Cutler AF.Helicobacter pylori and gastric cancer[J].Am J Med,1999,106(2)：222.
[4]Huang JQ,Hunt RH.Eradication of helicobacter pylori：problems and recommendations[J].J Gastroenterol Hepatol,1997,12(8)：590.
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[5]El-Omar EM,Penman ID,Ardill JE,et al.Helicobacter pylori infection and abnormalities of acid secretion in patients with duodenal ulcer disease[J].Gastroenterology,1995,109(3)：681.
[6]夏志伟，朱淑梅，段丽萍，等.质子泵抑制剂对根除幽门螺杆菌治疗的影响[J].北京医科大学学报，1999，31(1)：74.
[7]Markham A,MoTavish D.Clarithromycin and omeprazole as helicobacter pylori eradication therapy in patients with H.pylori-associated gastric disorders[J].Drugs,1996,51(1)：161.
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[8]Lerang F,Moum B,Hang JB,et al.Highly effective twice a day triple therapies for helicobacter pyloriinfection and peptic ulcer disease：metronidazole resistance is of only minor importance[J].Gastroenterology,1996,110：A173.
[9]Vander Hulst RWM,Keller JJ,Rauws EAJ,et al.Treatment of helicobacter pylori infection：a review of the literature[J].Helicobacter,1996,1(1)：6.
[10]沙卫红，李瑜元，贾林，等.抑酸药对消化性溃疡并出血的疗效[J].中华消化杂志，1998，18(5)：284.
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[11]Langtry HD,Wilde MI.Omeprazole：a review of its use in helicobacter pylori infection,gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcers induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Drugs,1998,56(3)：447.
[12]Smout AJ.Is the sensitivity to gastric acid inhibition helicobacter pylori status-dependent[J]？ Scand J Gastroenterol Suppl,1998,225：32.
[13]胡伏莲，贾博琦，陈宝雯，等.兰索拉唑15mg与30mg治疗十二指肠溃疡效果及其安全性比较[J].中国临床药理学杂志，1999，15(1)：22.
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[14]Williams MP,Pounder RE.Review article：the pharmacology of rabeprazole[J].Aliment pHarmacol Ther,1999,13(Suppl3)：3.
[15]HumpHries TJ,Mernitt GJ.Review article：drug interactions with agents used to treat acidrelated diseases[J].Aliment pharmacol Ther,1999,13(Suppl3)：18.
[16]Carter M,Katz DL,Haque S,et al.Does acid suppression by antacids and H2 receptor antagonists increase the incidence of atrophic gastritis in patients with or without H.pylori gastritis[J].J Clin Gastroenterol,1999,29(2)：183., 百拇医药(杨继红 王培民 周力 张贵平 赵亚萍)
1 药用机理
1.1抑酸作用
已知H+、K+-ATP酶是负责胃壁细胞分泌胃酸的最终步骤，质子泵抑制剂先聚集于胃壁细胞的高酸性的沟腔内，通过与位于壁细胞分泌小管酸空间附近的胃H+、K+-ATP酶上的丝氨酸分子结合发挥作用的，先在分泌小管的酸性环境中转化为活性磺酰胺基化合物，继而呈现剂量依赖性抑制基础和刺激后胃酸分泌。其抑酸作用与H2受体拮抗剂相比，强而持续。逐渐改善的质子泵抑制剂(如喷妥拉唑)在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强的作用；而且，pH相关的激活特点可改善其对胃壁细胞质子泵作用的选择性，降低可能对其它酸性细胞的抑制作用。
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1.2抗幽门螺杆菌作用
1983年幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)的发现又推出了“无幽门螺杆菌，无溃疡，无复发”的新概念，以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合应用可大大提高溃疡的愈合率和根除率，并能增强病人的耐受性和减少副作用的发生率，故而成为国际上治疗HP相关性溃疡的首选。
HP感染对胃酸分泌的影响十分复杂，其胃酸分泌的异常程度受到HP型别、宿主因素等方面的影响。溃疡的形成也与宿主感染HP后的泌酸反应强弱有关，泌酸反应强，可发展至十二指肠溃疡，故在治疗时应采取抗HP和抑酸治疗相结合的方式，临床亦证明这种治疗行之有效[2]。HP细菌产物和细胞因子可增加基础和刺激后胃泌素水平，十二指肠溃疡患者，持续的高胃泌素血症可促进壁细胞泌酸增加[3]，而胃泌素细胞和壁细胞的抑制性反射途径“受阻”，造成十二指肠酸负荷加重，粘膜继而发生胃上皮化生，从而形成发生溃疡的病理基础。成功根除HP感染后，胃酸分泌则恢复正常[4，5]。
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许多抗生素与口服抗HP的药物活性在很大程度上依赖于胃内pH值，例如常用羟氨苄青霉素、克拉霉素，在pH为5.5时，其杀菌活性强；而质子泵抑制剂能使24小时胃酸抑制90%，并能保持pH值大于5.5长达14小时，故与许多抗生素具有协同作用，使不耐酸抗生素能发挥最大的杀菌效力。
体外的研究证明，PPI具有直接杀菌作用，可抑制革兰氏阳性和阴性细菌(包括HP)的生长，并能选择性抑制HP尿素酶的活性；同时，质子泵抑制剂还能暂时性抑制HP在病人胃窦部的生长，使HP向胃体转移，并使HP的形态发生改变(如球形或短棒形)；而且，应用PPI后胃粘膜活检的快速尿素酶试验阳性率较用药前明显下降。此外，质子泵抑制剂可明显减少胃液分泌量，间接增加抗生素浓度，增强抗菌效果。这些研究提示，应用PPI后，体内HP的代谢活跃程度及对药物的敏感程度等均有很大变化[6]。
2 治疗效果
2.1治疗消化性溃疡
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1996年，Bazzoli首先试用奥美拉唑、克拉霉素和灭滴灵低剂量1周方案，HP根除总有效率高达95.4%，且副作用少见，此结果明显优于以往的报道。继而，以质子泵抑制剂为基础的三联治疗逐渐在国际上广泛采用，并达到优于上者的临床效果[7]；而且进一步的研究显示，PPI是确保治疗成功的关键成分，联合应用奥美拉唑可能部分抵消HP对克拉霉素或灭滴灵产生的耐药性[8]。为了获得100%的HP根除率，有人采用了以传统的铋剂三联为基础加上质子泵抑制剂的四联疗法，综合治愈率为96.4%[9]。虽然四联疗法的HP根除率高，疗效稳定，用药时间短(1周)，且副作用少，但用药过多，不利于患者的耐受性，故此方案仅用于其它方案失败时。研究证明，以质子泵抑制剂为基础的联合治疗应作为抗HP治疗的一线方案，尤其针对HP相关性消化性溃疡患者。但是，有研究发现，在使用PPI后开始抗HP治疗，其HP根除率较直接抗HP治疗组下降18%，虽然统计学上差异明显，但提醒临床医师应尽量避免在应用PPI之后近期内开始抗HP治疗，而应该在应用PPI同时根除幽门螺杆菌。
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2.2治疗胃-食管返流性疾病
对于胃-食管返流性疾病(gastro-oesophagealrefluxdisease，GERD)，PPI的应用在治疗和预防复发方面明显优于其它抗酸剂和促胃动力药合用，而且对同时伴有全身性硬化或消化性食管狭窄的患者，以及对严重胃、食管返流的儿童而言，PPI发挥了较好的效用[11]。研究者还发现，HP和患GERD的病人对PPI的敏感性之间存在重要的相互作用，即在HP阴性的患者中，PPI现有的剂量对GERD的酸控制是不够的。所以，将来在治疗GERD时，应先考虑到是否有HP感染[12]。
2.3其它疾病
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现已肯定PPI治疗胃泌素瘤的疗效，在部分患者较低剂量的奥美拉唑(10～40mg/日)已足够，但尚需精确定量。另外，全麻手术前应用PPI可降低吸入性手术的危险。
3 4种PPI的比较和不良反应
奥美拉唑(Omeprazole)是1987年首次推出的质子泵抑制剂，1992年，在法国首次上市了兰索拉唑(Lansoprazole)，接着，喷妥拉唑(Pantoprazole)和雷贝拉唑(Rabeprazole)又被推入大多数的市场。
最早推出的奥美拉唑的副作用包括腹泻、皮肤反应、头痛等，而且，德国的研究者认为，静脉注射奥美拉唑可能与视神经损伤有关，但英国的大规模研究否认了这项结果，认为那是由于同时发生的疾病所造成的混淆。
兰索拉唑的结构是在侧链中导入氟元素的取代的苯并咪唑化合物，它与奥美拉唑的副作用类似。但其治疗剂量在不同疾病尚有差异，对胃泌素瘤和返流性食管炎的剂量较对消化性溃疡偏大。兰索拉唑每日15mg或30mg均为中国人十二指肠溃疡安全有效的剂量，建议在活动性溃疡时剂量为30mg/日，而在维持治疗或对症治疗时为15mg/日[13]。
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喷妥拉唑口服后吸收迅速，虽然半衰期短，然而一旦酸分泌抑制作用完成，可持续很长时间，故不会影响疗效。其在40mg/日或高至120mg/日剂量下，在长期或短期治疗中均有良好的耐受性。副反应常为轻度的，发生率较奥美拉唑低。
雷贝拉唑是一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，较现有的PPI能更快速地在壁细胞酸性小管中被激活且有效抑酸，由于更易于同H+、K+-ATP酶分离，故作用时间比奥美拉唑短。体外的研究证明，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2倍～10倍，且该药具有更强的抗HP活性的功能，除了能使尿素酶的活性降低，还能和HP的数个分子相结合。其副作用及耐受性与奥美拉唑相似[14]。
苯并咪唑类化合物对细胞色素P450(CYP)酶有高的亲和力，为潜在的氧化药物代谢的抑制剂，并可通过提高胃内pH值而使其它药的药代动力学发生变化，从而影响了药物的吸收。因此，药物与药物(如华法令、地高辛、硝苯地平)间的相互作用有可能导致明显的毒性甚至致病人死亡。而新一代的雷贝拉唑和喷妥拉唑对肝脏CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，在影响其它药物新陈代谢方面则大大改善，使药物治疗变得更加安全[15]。
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由于PPI对胃酸分泌的抑制大多可导致血浆胃泌素水平的中度升高，研究者担心这可能会与胃肿瘤有关，但目前尚无证据说明应用PPI的患者发生胃癌的危险性增加。新近对应用PPI和萎缩性胃炎的关系的研究认为，萎缩性胃炎的形成与感染HP有关，与是否应用抗酸剂无关[16]。
总之，近年来对质子泵抑制剂的研究已取得较大进展，由于PPI在胃、肠道疾病尤其在消化性溃疡方面的重要作用，正越来越受到关注，相信随着其研究的深入，在将来，PPI的应用方式还会发生变化，新一代的质子泵抑制剂也会很快地进入市场并得到广泛应用。
参考文献：
[1]Eriksson S,Langstrom G,Rikner L,et al.Omeprazole and H2-receptor antagonists in the accute treatment of duodenal ulcer,gastric ulcer and reflux oesopHagitis：a metaanalysis[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1995,7(5)：467.
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[4]Huang JQ,Hunt RH.Eradication of helicobacter pylori：problems and recommendations[J].J Gastroenterol Hepatol,1997,12(8)：590.
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[7]Markham A,MoTavish D.Clarithromycin and omeprazole as helicobacter pylori eradication therapy in patients with H.pylori-associated gastric disorders[J].Drugs,1996,51(1)：161.
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[9]Vander Hulst RWM,Keller JJ,Rauws EAJ,et al.Treatment of helicobacter pylori infection：a review of the literature[J].Helicobacter,1996,1(1)：6.
[10]沙卫红，李瑜元，贾林，等.抑酸药对消化性溃疡并出血的疗效[J].中华消化杂志，1998，18(5)：284.
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[11]Langtry HD,Wilde MI.Omeprazole：a review of its use in helicobacter pylori infection,gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcers induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Drugs,1998,56(3)：447.
[12]Smout AJ.Is the sensitivity to gastric acid inhibition helicobacter pylori status-dependent[J]？ Scand J Gastroenterol Suppl,1998,225：32.
[13]胡伏莲，贾博琦，陈宝雯，等.兰索拉唑15mg与30mg治疗十二指肠溃疡效果及其安全性比较[J].中国临床药理学杂志，1999，15(1)：22.
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[14]Williams MP,Pounder RE.Review article：the pharmacology of rabeprazole[J].Aliment pHarmacol Ther,1999,13(Suppl3)：3.
[15]HumpHries TJ,Mernitt GJ.Review article：drug interactions with agents used to treat acidrelated diseases[J].Aliment pharmacol Ther,1999,13(Suppl3)：18.
[16]Carter M,Katz DL,Haque S,et al.Does acid suppression by antacids and H2 receptor antagonists increase the incidence of atrophic gastritis in patients with or without H.pylori gastritis[J].J Clin Gastroenterol,1999,29(2)：183., 百拇医药(杨继红 王培民 周力 张贵平 赵亚萍)