醛固酮受体阻断剂依普利酮的研究进展(二)
依普利酮与心力衰竭
慢性心力衰竭患者交感神经系统过度激活，神经激素(neurohormone，如去甲肾上腺素、肾素和血管加压素)水平持续升高，且与疾病的严重程度密切相关。在循证医学的指导下，心力衰竭的治疗模式由强心、利尿、改善血流动力学转变为干预神经体液机制改善患者预后、提高生存率及生活质量的模式。然而，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，人们往往注重前两者，而忽视并低估了醛固酮对心血管系统的影响，故针对醛固酮的有关治疗也较少。在心力衰竭期间，血管紧张素II刺激盐皮质激素醛固酮从肾上腺皮质释放，它与盐皮质激素受体结合，增加肾钠水潴留及钾和镁的流失。醛固酮还与肾组织压力感受器的功能失调有关。同时醛固酮能促进胶原mRNA表达和蛋白合成增加，导致心肌纤维化和左心室肥大，而心肌纤维化易引起患者室性心律失常，导致心脏性猝死。而单一使用ACEI并不能完全有效抑制醛固酮的产生。本品可通过抑制醛固酮受体，减少水钠潴留，减轻心脏后负荷。与螺内酯相比，本品不影响其他留体受体，能更有效较少心肌纤维化及胶原细胞的增殖，从而延缓心肌重构，降低心力衰竭的死亡率，且少有低钾血症发生。此外本品对心力衰竭、心肌梗死后左室功能障碍和进行性肾脏疾病具有抗神经激素作用，也可能在治疗中起作用。“2001欧洲心力衰竭治疗指南”明确指出：重度心力衰竭(NYHAIII～IV级)的患者在应用ACEI和利尿剂的基础上推荐使用醛固酮受体阻断剂，可提高存活率。本品是继ACEI和β受体阻断剂后第3类有望降低心力衰竭患者死亡率的药物。但它可引起电解质丢失，长期单一使用可促进疾病的发展，因而一般可与ACEI和β受体阻断剂联合应用。
, 百拇医药
在一项不同剂量随机对照的疗效和安全性研究中，依靠标准疗法(包括一种ACEI、利尿剂和/或地高辛)维持治疗的321例心力衰竭患者(NYHAIII～IV级)随机接受本品(一日2次，每次25mg，或一日1次，每次50、100mg)、螺内酯(一日1次，每次25mg)或安慰剂，持续治疗12周并进行比较后，本品组的剂量加倍再持续4周治疗。结果显示，各活性药物组在最初的12周治疗后，血中利钠肽(natriuretic peptide)水平明显下降；与安慰剂组相比本品组(50mg或更大剂量)的尿醛固酮和肾素水平升高；本品100mg剂量组的高钾血症发生率明显高于螺内酯组(12.0%对807%)，但男性患者的睾酮水平螺内酯组明显高于本品组，这可能是螺内酯阻断雄激素受体的正反馈结果。
据2003年第52届美国心脏病学会年会报道，本品治疗可降低左心室肥厚的心力衰竭患者各种原因的死亡率。在心力衰竭患者中评估依普利酮作用的一项大规模临床研究EPHESUS(Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study)于2003年上半年结束。该研究对急性心肌梗死后左心室功不全和心力衰竭的患者随机给予本品(开始一日25mg，一个月后一日50mg)或安慰剂，多数患者同时还按各自的病情接受标准治疗，即ACEI(87%)、β受体阻断剂(75%)、阿司匹林(88%)和利尿剂(60%)。共37个国家的674个研究中心和6632例患者(入选前3～14天发作心脏病，有左心室功能不全)参与了此项研究，研究持续至1012例患者死亡，研究的主要终点包括各种原因导致的死亡或因心力衰竭、急性心肌梗死、脑卒中和室性心律失常导致的住院。在平均16个月的随访期中，于安慰剂组比较，本品组的死亡率减少15%，与心血管有关的死亡和住院减少13%。出现高钾血症者本品组为8.4%，安慰剂组为13.1%。此结果表明，本品加上标准疗法可降低急性心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者的发病率和死亡率。但该类患者应该使用多长时间的本品还不确定。一般说来，左室射血分数≤40%或有心力衰竭症状的患者，可在本品治疗1～2年后考虑停用。最终的建议只有在EPHESUS研究更详细的分析报告出来以后才能提出。参与本研究者90%是白人，71%是男性，因此还不能代表其他种族和女性。
, 百拇医药
依普利酮与心肌梗死
心肌梗死可以诱发与恢复心脏功能有关的组织适应性重构(如梗死修复)，但也可以导致适应不良性重构(如反应性纤维化和左室扩张)。组织醛固酮的发现使人们注意到其功能不仅仅限于肾脏水钠的潴留，它使心肌梗死后组织修复局部的胶原沉积上调，促进损伤部位修复，并且对周围组织起到旁分泌作用，调节组织结构，在心脏胶原网络重塑过程中起到重要作用。已有试验对心肌梗死后3,7和28天的大鼠心脏进行了研究。该试验证实本品不影响梗死区修复，而且抑制非梗死区心肌的反应性纤维沉积，拮抗梗死后适应不良性重构，从而在很大程度上改善了心功能，显示出良好的心肌保护效应。但是到目前为止，组织醛固酮的具体合成过程以及依普利酮在心肌胶原合成过程中的具体作用机制，还有待进一步阐明。这些问题的解决，对于改善心肌梗死的治疗效果有着重要意义。
依普利酮与PTCA术后再狭窄
经皮管帐动脉成形术(PTCA)是目前国内外运用最广泛的安全、有效的治疗动脉粥样硬化性心脏病的方法之一。其即刻成功率高达90%以上，标志着心脏病非外科治疗的新纪元。但术后3～6个月血管修复产生的30%～50%的再狭窄率严重地限制了其远期疗效，血管再狭窄的机制及治疗措施的研究已成为心血管领域的难点与热点。Ward等将24只猪分为4组：本品组(一日口服100mg)、螺内酯组(一日口服200mg)、醛固酮组(皮下给药，一日400μg)和非给药组。结果显示，与非给药组相比，本品组在PTCA术后28天增加了60%的冠状脉管腔面积和30%的血管面积，对新生内膜的大小并无影响；同时它还能减低血管壁65%的胶原沉积。相比之下，螺内酯虽然使用了双倍的剂量，而醛固酮则产生了相反的作用。研究者分析其机制可能是本品通过调节tPA-1影响了修复过程1个以上的与胶原合成和降解有关的酶系。
, 百拇医药
小结
由于醛固酮对心血管结构产生不良作用，而ACEI和ARB不能有效抑制此不良反应，那么作为选择性醛固酮受体阻断剂的依普利酮有望成为用于高血压和充血性心力衰竭的一个有价值的治疗选择。本品用于治疗高血压和充血性心力衰竭的临床研究显示，本品可安全有效地用于依靠标准方案进行维持治疗的患者，其疗效与螺内酯相同，但不影响睾酮水平，具有更好的耐受性。此外，依普利酮对急性心肌梗死、动脉粥样硬化PTCA术后再狭窄也有一定作用。然而，目前对于本品对心血管病患者的影响的认识还处于初级阶段，还有大量的研究工作需要深入进行，如评价本品对高血压及左心室肥厚患者的发病率和死亡率的保护效应，对肾功能损害的保护效应，对动脉粥样硬化和缺血事件的保护效应，对肾病、血管性疾病和糖尿病患者是否也有益处等等。
世界临床杂志(2004年第1期), 百拇医药
慢性心力衰竭患者交感神经系统过度激活，神经激素(neurohormone，如去甲肾上腺素、肾素和血管加压素)水平持续升高，且与疾病的严重程度密切相关。在循证医学的指导下，心力衰竭的治疗模式由强心、利尿、改善血流动力学转变为干预神经体液机制改善患者预后、提高生存率及生活质量的模式。然而，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，人们往往注重前两者，而忽视并低估了醛固酮对心血管系统的影响，故针对醛固酮的有关治疗也较少。在心力衰竭期间，血管紧张素II刺激盐皮质激素醛固酮从肾上腺皮质释放，它与盐皮质激素受体结合，增加肾钠水潴留及钾和镁的流失。醛固酮还与肾组织压力感受器的功能失调有关。同时醛固酮能促进胶原mRNA表达和蛋白合成增加，导致心肌纤维化和左心室肥大，而心肌纤维化易引起患者室性心律失常，导致心脏性猝死。而单一使用ACEI并不能完全有效抑制醛固酮的产生。本品可通过抑制醛固酮受体，减少水钠潴留，减轻心脏后负荷。与螺内酯相比，本品不影响其他留体受体，能更有效较少心肌纤维化及胶原细胞的增殖，从而延缓心肌重构，降低心力衰竭的死亡率，且少有低钾血症发生。此外本品对心力衰竭、心肌梗死后左室功能障碍和进行性肾脏疾病具有抗神经激素作用，也可能在治疗中起作用。“2001欧洲心力衰竭治疗指南”明确指出：重度心力衰竭(NYHAIII～IV级)的患者在应用ACEI和利尿剂的基础上推荐使用醛固酮受体阻断剂，可提高存活率。本品是继ACEI和β受体阻断剂后第3类有望降低心力衰竭患者死亡率的药物。但它可引起电解质丢失，长期单一使用可促进疾病的发展，因而一般可与ACEI和β受体阻断剂联合应用。
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在一项不同剂量随机对照的疗效和安全性研究中，依靠标准疗法(包括一种ACEI、利尿剂和/或地高辛)维持治疗的321例心力衰竭患者(NYHAIII～IV级)随机接受本品(一日2次，每次25mg，或一日1次，每次50、100mg)、螺内酯(一日1次，每次25mg)或安慰剂，持续治疗12周并进行比较后，本品组的剂量加倍再持续4周治疗。结果显示，各活性药物组在最初的12周治疗后，血中利钠肽(natriuretic peptide)水平明显下降；与安慰剂组相比本品组(50mg或更大剂量)的尿醛固酮和肾素水平升高；本品100mg剂量组的高钾血症发生率明显高于螺内酯组(12.0%对807%)，但男性患者的睾酮水平螺内酯组明显高于本品组，这可能是螺内酯阻断雄激素受体的正反馈结果。
据2003年第52届美国心脏病学会年会报道，本品治疗可降低左心室肥厚的心力衰竭患者各种原因的死亡率。在心力衰竭患者中评估依普利酮作用的一项大规模临床研究EPHESUS(Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study)于2003年上半年结束。该研究对急性心肌梗死后左心室功不全和心力衰竭的患者随机给予本品(开始一日25mg，一个月后一日50mg)或安慰剂，多数患者同时还按各自的病情接受标准治疗，即ACEI(87%)、β受体阻断剂(75%)、阿司匹林(88%)和利尿剂(60%)。共37个国家的674个研究中心和6632例患者(入选前3～14天发作心脏病，有左心室功能不全)参与了此项研究，研究持续至1012例患者死亡，研究的主要终点包括各种原因导致的死亡或因心力衰竭、急性心肌梗死、脑卒中和室性心律失常导致的住院。在平均16个月的随访期中，于安慰剂组比较，本品组的死亡率减少15%，与心血管有关的死亡和住院减少13%。出现高钾血症者本品组为8.4%，安慰剂组为13.1%。此结果表明，本品加上标准疗法可降低急性心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者的发病率和死亡率。但该类患者应该使用多长时间的本品还不确定。一般说来，左室射血分数≤40%或有心力衰竭症状的患者，可在本品治疗1～2年后考虑停用。最终的建议只有在EPHESUS研究更详细的分析报告出来以后才能提出。参与本研究者90%是白人，71%是男性，因此还不能代表其他种族和女性。
, 百拇医药
依普利酮与心肌梗死
心肌梗死可以诱发与恢复心脏功能有关的组织适应性重构(如梗死修复)，但也可以导致适应不良性重构(如反应性纤维化和左室扩张)。组织醛固酮的发现使人们注意到其功能不仅仅限于肾脏水钠的潴留，它使心肌梗死后组织修复局部的胶原沉积上调，促进损伤部位修复，并且对周围组织起到旁分泌作用，调节组织结构，在心脏胶原网络重塑过程中起到重要作用。已有试验对心肌梗死后3,7和28天的大鼠心脏进行了研究。该试验证实本品不影响梗死区修复，而且抑制非梗死区心肌的反应性纤维沉积，拮抗梗死后适应不良性重构，从而在很大程度上改善了心功能，显示出良好的心肌保护效应。但是到目前为止，组织醛固酮的具体合成过程以及依普利酮在心肌胶原合成过程中的具体作用机制，还有待进一步阐明。这些问题的解决，对于改善心肌梗死的治疗效果有着重要意义。
依普利酮与PTCA术后再狭窄
经皮管帐动脉成形术(PTCA)是目前国内外运用最广泛的安全、有效的治疗动脉粥样硬化性心脏病的方法之一。其即刻成功率高达90%以上，标志着心脏病非外科治疗的新纪元。但术后3～6个月血管修复产生的30%～50%的再狭窄率严重地限制了其远期疗效，血管再狭窄的机制及治疗措施的研究已成为心血管领域的难点与热点。Ward等将24只猪分为4组：本品组(一日口服100mg)、螺内酯组(一日口服200mg)、醛固酮组(皮下给药，一日400μg)和非给药组。结果显示，与非给药组相比，本品组在PTCA术后28天增加了60%的冠状脉管腔面积和30%的血管面积，对新生内膜的大小并无影响；同时它还能减低血管壁65%的胶原沉积。相比之下，螺内酯虽然使用了双倍的剂量，而醛固酮则产生了相反的作用。研究者分析其机制可能是本品通过调节tPA-1影响了修复过程1个以上的与胶原合成和降解有关的酶系。
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小结
由于醛固酮对心血管结构产生不良作用，而ACEI和ARB不能有效抑制此不良反应，那么作为选择性醛固酮受体阻断剂的依普利酮有望成为用于高血压和充血性心力衰竭的一个有价值的治疗选择。本品用于治疗高血压和充血性心力衰竭的临床研究显示，本品可安全有效地用于依靠标准方案进行维持治疗的患者，其疗效与螺内酯相同，但不影响睾酮水平，具有更好的耐受性。此外，依普利酮对急性心肌梗死、动脉粥样硬化PTCA术后再狭窄也有一定作用。然而，目前对于本品对心血管病患者的影响的认识还处于初级阶段，还有大量的研究工作需要深入进行，如评价本品对高血压及左心室肥厚患者的发病率和死亡率的保护效应，对肾功能损害的保护效应，对动脉粥样硬化和缺血事件的保护效应，对肾病、血管性疾病和糖尿病患者是否也有益处等等。
世界临床杂志(2004年第1期), 百拇医药