解读禽流感：禽流感病毒感染人类的历史
连月来，以H5N1高致病性禽流感病毒为主要病原的禽流感疫情在亚洲多个国家先后暴发，其传播的范围和规模是空前的。尽管目前只在越南、泰国发现了人感染禽流感的病例，但这场成千上万只家禽病死或被宰杀的禽流感危机，无疑给人类健康带来巨大的威胁。
禽流感病毒攻击人类在历史上已非首次。有据可查的禽流感病毒直接传染人的首个病例为1996年的1例结膜炎患者，Banks等对其病毒分离株(268/96)进行了DNA测序后发现，7个神经氨酸酶(NA)及内部基因与禽流感病毒高度同源，血凝素(HA)基因的全部核苷酸序列也与1995年从爱尔兰火鸡身上分离出的H7N7病毒株有98.2%相同。以下就已证实的近几次禽流感病毒传染人的病例作一综述。
1997·香港·H5N1禽流感
1997年3月，香港家禽暴发H5N1禽流感，病毒分离株为A/鸡/香港/258/97 H5N1。1997年5月，香港一名3岁男童出现了流感样症状，12天后因并发Reye综合征而死亡，其病毒分离株为A/香港/156/97H5N1，与A/鸡/香港/258/97 非常接近。这是首次发现H5N1禽流感病毒直接从禽类传染给人。但该病例为单发病例，未发生人与人之间传播。1997年12月期间，香港再次发生了17例H5N1禽流感病例，其中5例死亡(1例13岁儿童和4例年龄分别为25、34、54和60岁的成人)。这次禽流感的病死率在儿童中为18%，在17岁以上成人中的病死率为57%。
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此后，研究人员进行了多项流行病学调查。Mounts等的一项病例对照研究显示，在家禽发生H5N1禽流感期间，在家禽养殖场或活禽市场接触过活禽是人感染H5N1的主要危险因素。Bridges等的研究显示，在217名接触H5N1患者的医护人员中，8名(3.7%)存在H5N1抗体，显著高于未暴露者(0.7%)，提供了H5N1可造成人与人之间传播的证据。Katz等也报告，接触H5N1患者的51名家庭成员中的6名、26名旅伴中的1名为H5抗体阳性，而47名同事皆为阴性，证明在与患者有密切身体接触时，H5N1病毒可发生人与人之间的传播。但总的来说，H5N1在人与人之间的传染性相当有限。Lee等认为，正是H5N1比较不易在人与人之间传播的这种特性，加上较为彻底的家禽宰杀(宰杀了市场上所有家禽，共约150万～160万只)，才阻止了这场疫情的继续扩大。
美国Hatta等对2株毒力不同的H5N1分离株(A/香港/483/97和A/香港/486/97)的动物研究显示，PB2蛋白的E627K单氨基酸置换增强了病毒株对小鼠的毒力，此外，HA酶切位点的增加也是导致致死性感染的重要原因之一。
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1999·香港·H9N2禽流感
1999年3月初，香港2名女童(分别为4岁和1岁)因发热和上呼吸道症状而住院，经抗菌(未予抗病毒药物治疗)、对症治疗数天后痊愈出院。这2例患儿被确诊为H9N2禽流感病毒感染，证据如下：①WHO的2个实验室证实，在患儿急性期咽拭子样本中直接分离出H9N2病毒，这也是第一次从人类中分离出H9N2病毒；②其血清H9特异性IgM抗体阳性。
导致这2例感染的病毒来源和传播途径不明。1例患儿在发病前11天虽有明确的活禽暴露史，但并未与之直接接触，无猪及其他动物接触史，没有出境旅游史，互相之间也没有接触。
美国CDC Uyeki和香港卫生署Chong等对急性传染期内与这2例患儿有密切接触的9名家庭成员和45名医护人员的血清进行了H9N2抗体检测，结果显示，所有被检测者的血清H9N2抗体皆为阴性，因此认为不存在人与人之间的传播。
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20世纪90年代以来，H9N2禽流感病毒在亚洲各国的家禽(鸡、鸭、鹅、鹌鹑和鸽子)中流行，香港1998年在猪中也分离出该病毒。香港Guan等根据种系和抗原的不同，将在亚洲流行的H9N2病毒分为3个亚群，其中A/鹌鹑/香港/G1/97(G1株)和A/鸡/香港/G9/97(G9株)分离自香港的家禽。香港Lin等发现，上述2例香港患儿所感染的H9N2病毒(A/香港/1073/99和A/香港/1074/99)与A/鹌鹑/香港/G1/97极为相似，表明病毒直接从病禽传染到患儿的可能性很大(虽然传染源尚不明确)，也表明与其他病毒(如同期流行的人流感病毒)之间没有发生重组。
此外，Lin等还发现了患儿H9N2病毒株的另一个值得注意的特征，即编码该病毒内部组分的6个基因与1997年在香港家禽和患者中分离出的高致病性H5N1病毒高度同源，这种共性是否是H9N2和H5N1感染人类的一个重要因素？如果是的话，哪些基因是必要的呢？这些问题目前还不得而知。多项研究已经证实，甲型流感病毒的内部蛋白(如NP和PB2)对决定其宿主范围具有重要作用。
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中国疾病预防和控制中心、中国国家流感中心郭元吉研究员指出，要警惕来自H9N2亚型禽流感病毒株的威胁，因为这一病毒可能对人类更具危险性，其依据是，该病毒具有与人流感病毒相似的受体特异性，宿主范围更为广泛，在人群中也已具有一定的感染范围(郭元吉等1998年期间在广东省检出了9例由H9N2引起的人类病例；此外，在华北和华南人群及香港的家禽养殖工人中H9N2抗体的检出，提示还存在其他未被识别的人类H9N2感染)，在禽中又多表现为不显性感染，不易被人觉察。
2003·香港·H5N1禽流感
2003年2月，H5N1禽流感病毒又一次从禽类传给1个家庭中的2名成员(父亲和儿子，从福建旅行返回香港后)，父亲死亡，儿子(9岁)治愈。这2例患者是如何及在哪里被传染则未被确定。该家庭中其他成员也出现了呼吸系统症状，女儿(8岁)也在中国大陆旅行期间死亡，但其死亡及其他家庭成员呼吸道症状的病因不明。
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2003·荷兰·H7N7禽流感
2003年2月底，荷兰家禽暴发了H7N7禽流感，此次禽流感导致荷兰89名病禽接触者及其家庭成员患病，其中78例患者表现为结膜炎，2例表现为流感样症状，5例表现为结膜炎和流感样症状，4例不符合上述定义。7例流感样症状患者中6例病情较轻，但1例57岁的兽医发生了严重肺炎，最终死于急性呼吸衰竭综合征及并发症。在89例患者中，3例没有接触过病禽，但都为结膜炎患者的家庭成员，提示存在人与人之间传播。
Fouchier等从病禽中分离出了高致病性H7N7亚型禽流感病毒株(A/鸡/荷兰/1/03)，其HA和NA基因与从丹麦野鸭中分离出的低致病性H7N3(A/野鸭/荷兰/12/00)和H10N7(A/野鸭/荷兰/2/00)病毒株高度同源，提示此次暴发很可能以病毒从野鸭传染至家禽开始，并发生了适应宿主的变异。H7N7病毒的HA含有一个由多个基本氨基酸(PEIPKRRRRGLF)组成的蛋白酶切位点，这使其归属于高致病性禽流感病毒。该位点与近期暴发的其他H7禽流感病毒截然不同，而在H7野鸭分离株中为缺如(PEIPKGRGLF)。
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Fouchier等还对人H7N7病毒株与家禽H7N7病毒株进行了比较，发现大多数人群感染株的基因组未发生显著性变异，但是从致死病例分离出的A/荷兰/219/03病毒株的基因组出现了14个氨基酸置换的变异，其中PB2开放读码框5个，NA 4个，HA 3个，PA和NS1各1个。
与此次H7N7暴发不同的是，在意大利H7N1和H7N3流行期间未报告有禽-人传染。原因在于这些病毒株的HA基因虽极为相似，但其作用可能会有千差万别；此外，NA或内部基因也可能决定了其在人类中进行复制和致病的能力。多项研究表明，H7N7已数次在哺乳类动物(包括马、海豹和人类)中致病，因此该病毒可能具有独特的动物致病能力，对人类是一个可引起潜在大流行的威胁。
H7N7感染致死患者的肺部病理表现与H5N1感染患者和猕猴的肺部改变相似。该病例既无特殊病史，也未检出合并其他病原感染。对其临床表现如此凶险的可能解释为其感染株基因组的累积突变导致了其致病性增强。最有力的证据为PB2的E627K 突变，Hatta等的研究证实，该突变可增强H5N1在小鼠中的毒力(如上所述)。HA和NA突变可能也同样重要，因为这些基因是禽病毒宿主范围的决定因素，例如HA的141核苷酸位点所增加的N-连接糖基化位点就是一个重要突变，原因在于HA受体结合位点或顶端的变化决定了H7N7的致病性。, 百拇医药(章严 灵霄)
禽流感病毒攻击人类在历史上已非首次。有据可查的禽流感病毒直接传染人的首个病例为1996年的1例结膜炎患者，Banks等对其病毒分离株(268/96)进行了DNA测序后发现，7个神经氨酸酶(NA)及内部基因与禽流感病毒高度同源，血凝素(HA)基因的全部核苷酸序列也与1995年从爱尔兰火鸡身上分离出的H7N7病毒株有98.2%相同。以下就已证实的近几次禽流感病毒传染人的病例作一综述。
1997·香港·H5N1禽流感
1997年3月，香港家禽暴发H5N1禽流感，病毒分离株为A/鸡/香港/258/97 H5N1。1997年5月，香港一名3岁男童出现了流感样症状，12天后因并发Reye综合征而死亡，其病毒分离株为A/香港/156/97H5N1，与A/鸡/香港/258/97 非常接近。这是首次发现H5N1禽流感病毒直接从禽类传染给人。但该病例为单发病例，未发生人与人之间传播。1997年12月期间，香港再次发生了17例H5N1禽流感病例，其中5例死亡(1例13岁儿童和4例年龄分别为25、34、54和60岁的成人)。这次禽流感的病死率在儿童中为18%，在17岁以上成人中的病死率为57%。
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此后，研究人员进行了多项流行病学调查。Mounts等的一项病例对照研究显示，在家禽发生H5N1禽流感期间，在家禽养殖场或活禽市场接触过活禽是人感染H5N1的主要危险因素。Bridges等的研究显示，在217名接触H5N1患者的医护人员中，8名(3.7%)存在H5N1抗体，显著高于未暴露者(0.7%)，提供了H5N1可造成人与人之间传播的证据。Katz等也报告，接触H5N1患者的51名家庭成员中的6名、26名旅伴中的1名为H5抗体阳性，而47名同事皆为阴性，证明在与患者有密切身体接触时，H5N1病毒可发生人与人之间的传播。但总的来说，H5N1在人与人之间的传染性相当有限。Lee等认为，正是H5N1比较不易在人与人之间传播的这种特性，加上较为彻底的家禽宰杀(宰杀了市场上所有家禽，共约150万～160万只)，才阻止了这场疫情的继续扩大。
美国Hatta等对2株毒力不同的H5N1分离株(A/香港/483/97和A/香港/486/97)的动物研究显示，PB2蛋白的E627K单氨基酸置换增强了病毒株对小鼠的毒力，此外，HA酶切位点的增加也是导致致死性感染的重要原因之一。
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1999·香港·H9N2禽流感
1999年3月初，香港2名女童(分别为4岁和1岁)因发热和上呼吸道症状而住院，经抗菌(未予抗病毒药物治疗)、对症治疗数天后痊愈出院。这2例患儿被确诊为H9N2禽流感病毒感染，证据如下：①WHO的2个实验室证实，在患儿急性期咽拭子样本中直接分离出H9N2病毒，这也是第一次从人类中分离出H9N2病毒；②其血清H9特异性IgM抗体阳性。
导致这2例感染的病毒来源和传播途径不明。1例患儿在发病前11天虽有明确的活禽暴露史，但并未与之直接接触，无猪及其他动物接触史，没有出境旅游史，互相之间也没有接触。
美国CDC Uyeki和香港卫生署Chong等对急性传染期内与这2例患儿有密切接触的9名家庭成员和45名医护人员的血清进行了H9N2抗体检测，结果显示，所有被检测者的血清H9N2抗体皆为阴性，因此认为不存在人与人之间的传播。
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20世纪90年代以来，H9N2禽流感病毒在亚洲各国的家禽(鸡、鸭、鹅、鹌鹑和鸽子)中流行，香港1998年在猪中也分离出该病毒。香港Guan等根据种系和抗原的不同，将在亚洲流行的H9N2病毒分为3个亚群，其中A/鹌鹑/香港/G1/97(G1株)和A/鸡/香港/G9/97(G9株)分离自香港的家禽。香港Lin等发现，上述2例香港患儿所感染的H9N2病毒(A/香港/1073/99和A/香港/1074/99)与A/鹌鹑/香港/G1/97极为相似，表明病毒直接从病禽传染到患儿的可能性很大(虽然传染源尚不明确)，也表明与其他病毒(如同期流行的人流感病毒)之间没有发生重组。
此外，Lin等还发现了患儿H9N2病毒株的另一个值得注意的特征，即编码该病毒内部组分的6个基因与1997年在香港家禽和患者中分离出的高致病性H5N1病毒高度同源，这种共性是否是H9N2和H5N1感染人类的一个重要因素？如果是的话，哪些基因是必要的呢？这些问题目前还不得而知。多项研究已经证实，甲型流感病毒的内部蛋白(如NP和PB2)对决定其宿主范围具有重要作用。
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中国疾病预防和控制中心、中国国家流感中心郭元吉研究员指出，要警惕来自H9N2亚型禽流感病毒株的威胁，因为这一病毒可能对人类更具危险性，其依据是，该病毒具有与人流感病毒相似的受体特异性，宿主范围更为广泛，在人群中也已具有一定的感染范围(郭元吉等1998年期间在广东省检出了9例由H9N2引起的人类病例；此外，在华北和华南人群及香港的家禽养殖工人中H9N2抗体的检出，提示还存在其他未被识别的人类H9N2感染)，在禽中又多表现为不显性感染，不易被人觉察。
2003·香港·H5N1禽流感
2003年2月，H5N1禽流感病毒又一次从禽类传给1个家庭中的2名成员(父亲和儿子，从福建旅行返回香港后)，父亲死亡，儿子(9岁)治愈。这2例患者是如何及在哪里被传染则未被确定。该家庭中其他成员也出现了呼吸系统症状，女儿(8岁)也在中国大陆旅行期间死亡，但其死亡及其他家庭成员呼吸道症状的病因不明。
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2003·荷兰·H7N7禽流感
2003年2月底，荷兰家禽暴发了H7N7禽流感，此次禽流感导致荷兰89名病禽接触者及其家庭成员患病，其中78例患者表现为结膜炎，2例表现为流感样症状，5例表现为结膜炎和流感样症状，4例不符合上述定义。7例流感样症状患者中6例病情较轻，但1例57岁的兽医发生了严重肺炎，最终死于急性呼吸衰竭综合征及并发症。在89例患者中，3例没有接触过病禽，但都为结膜炎患者的家庭成员，提示存在人与人之间传播。
Fouchier等从病禽中分离出了高致病性H7N7亚型禽流感病毒株(A/鸡/荷兰/1/03)，其HA和NA基因与从丹麦野鸭中分离出的低致病性H7N3(A/野鸭/荷兰/12/00)和H10N7(A/野鸭/荷兰/2/00)病毒株高度同源，提示此次暴发很可能以病毒从野鸭传染至家禽开始，并发生了适应宿主的变异。H7N7病毒的HA含有一个由多个基本氨基酸(PEIPKRRRRGLF)组成的蛋白酶切位点，这使其归属于高致病性禽流感病毒。该位点与近期暴发的其他H7禽流感病毒截然不同，而在H7野鸭分离株中为缺如(PEIPKGRGLF)。
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Fouchier等还对人H7N7病毒株与家禽H7N7病毒株进行了比较，发现大多数人群感染株的基因组未发生显著性变异，但是从致死病例分离出的A/荷兰/219/03病毒株的基因组出现了14个氨基酸置换的变异，其中PB2开放读码框5个，NA 4个，HA 3个，PA和NS1各1个。
与此次H7N7暴发不同的是，在意大利H7N1和H7N3流行期间未报告有禽-人传染。原因在于这些病毒株的HA基因虽极为相似，但其作用可能会有千差万别；此外，NA或内部基因也可能决定了其在人类中进行复制和致病的能力。多项研究表明，H7N7已数次在哺乳类动物(包括马、海豹和人类)中致病，因此该病毒可能具有独特的动物致病能力，对人类是一个可引起潜在大流行的威胁。
H7N7感染致死患者的肺部病理表现与H5N1感染患者和猕猴的肺部改变相似。该病例既无特殊病史，也未检出合并其他病原感染。对其临床表现如此凶险的可能解释为其感染株基因组的累积突变导致了其致病性增强。最有力的证据为PB2的E627K 突变，Hatta等的研究证实，该突变可增强H5N1在小鼠中的毒力(如上所述)。HA和NA突变可能也同样重要，因为这些基因是禽病毒宿主范围的决定因素，例如HA的141核苷酸位点所增加的N-连接糖基化位点就是一个重要突变，原因在于HA受体结合位点或顶端的变化决定了H7N7的致病性。, 百拇医药(章严 灵霄)