长效β2受体激动剂对儿童哮喘急性加重发生率的影响 荟萃分析表明：患儿采用该药治疗后急性加重发生率和住院率均升高
有关成人和儿童哮喘治疗的国际性循证指南建议：在使用皮质类固醇治疗的病人中，如果吸入性皮质类固醇(ICS)未能完全控制病情，则应该增加常规使用长效β2受体激动剂(LABA)治疗。在儿童病人的治疗指南中列入LABA的依据可能来自青少年和成人哮喘的研究，这些研究表明，在控制哮喘症状方面，加用沙美特罗或福莫特罗比倍增ICS剂量更有效。有关使用LABA来治疗儿童病人的建议基于对成年人资料的推断。
儿童哮喘与成人哮喘在许多方面存在差异。儿童的药代动力学经常不同，疾病进展程度可能不太重，不可逆性改变也较少。因此，儿童病人治疗中的这种“继承”范式需要接受进一步检验。
最近一篇重要的高质量综述，回顾了有关儿童LABA治疗随机对照临床试验(RCT)的文献。结果表明，几乎没有证据证明LABA作为儿童常规辅助治疗有支气管扩张作用。另外，这篇综述的资料显示，在儿童病人中，在常规使用LABA时，哮喘急性加重的发生率升高。
, 百拇医药
针对这些问题，丹麦哥本哈根大学医院儿科的Hans Bisgaard博士，对当前发表的文献进行了研究分析，对方法学可靠的儿童临床试验进行了评估，以确定哮喘急性加重发生率是否受到使用或加用LABA的影响。这项研究的目的是确定： ICS治疗基础上联用LABA常规治疗的儿童，与ICS治疗基础上联用安慰剂或短效β2受体激动剂(SABA)治疗的儿童相比，前者发生哮喘急性加重的相对危险。
研究方法
临床试验的选择
作者通过计算机检索从Medkine、EMBASE和Current
Contents找出1985年至2003年期间在同行专家评议期刊上以英文全文发表的有关哮喘儿童(包括青少年)LABA维持治疗疗效研究的文献。从检出文献中选择符合以下标准的RCT文献进行本文分析：为采用ICS治疗儿童中对LABA与SABA或安慰剂进行直接比较的研究，有哮喘儿童急性加重或与哮喘相关住院的资料。只纳入LABA单药治疗儿童的研究未被列入本分析，原因是尚未建议在儿童病人中进行这些药物的单药治疗。
, 百拇医药
哮喘急性加重
各研究的哮喘急性加重的定义各不相同。哮喘急性加重的定义是：需要改变处方药的哮喘恶化；如果没有明确定义，则报告急性加重。3项研究同时报告了急性加重和由哮喘所致住院。在本文的分析中，住院与急性加重分开分析。
统计分析
对LABA治疗期间的哮喘急性加重总发生率与比较药物治疗期间的发生率进行比较。计算了每项研究中LABA与比较药物相比的哮喘急性加重相对危险和相应的95%可信区间。对报告与哮喘相关住院的3项研究，作者采用相似分析方法计算了由哮喘所致住院的总发生率和相对危险。
由于病人人群、使用的比较药物、研究的设计和持续时间、哮喘急性加重的定义各不相同，因此报告了每个研究中计算得出的相对危险，而没有将每个研究的计算值汇总在荟萃分析中。图1中每项研究的权重估计值代表的是：在采用相对危险的固定效应进行荟萃分析时，每项研究的相对危险估计值应该获得的相对权重。
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结果
研究
文献检索共检出71篇文献。共8项临床试验符合纳入标准。所有8项研究都在1995年至2002年间进行。8项临床试验都是随机双盲研究，都按照临床操作规范进行，并经当地伦理委员会批准。5项为安慰剂对照研究，7项为平行组设计研究，1项为交叉设计研究。
病人
8项研究共纳入2401例轻度至重度哮喘病人，年龄范围是4～17岁。
哮喘急性加重
8项研究均报告： LABA治疗与安慰剂、SABA或SABA+ICS治疗相比，前者对哮喘急性发作都无具统计学意义的保护作用。接受LABA治疗者的哮喘急性加重相对危险范围，在不同研究设计、不同病人人群和不同比较药物中从最高1.86至最低0.97(表1、图1)。
, 百拇医药
图1
发生过一次哮喘急性加重病人的相对危险
表1 使用长效β2受体激动剂的病人与使用吸入性皮质类固醇、
短效β2受体激动剂或安慰剂的病人比较的发生哮喘急性加重的相对危险*
参考文献
哮喘急性加重的病人
LABA
例数/总例数(%)
比较药物
例数/总例数(%)
相对危险(95%CI)
, 百拇医药
Bensch等8
F12
67/171
(39%)
P
71/176
(41%)
0.97(0.75,1.26)
F24
68/171
(40%)
0.99(0.76,1.28)
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VonBerg等11
S
137/220(62%)
P
109/206(53%)
1.18(1.00,1.40)
Lenney等9
S25
75/279(27%)
Sa
82/278(29%)
0.91(0.70,1.19)
, 百拇医药
S50
89/290(31%)
1.04(0.81,
1.34)
Zarkovic等9
S
43/81(53%)
P
37/80(46%)
1.15(0.84，1.51)
Langton
Hewer等12
, 百拇医药
S
6/11(54%)
P
4/12(33%)
1.64(0.62，4.30)
Akpinarli等7
F
0/16(0%)
P
0/16(0%)
未确定
Tal等13
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Bu/F
8/148(5.4%)
Bu
4/138(2.9%)
1.86(0.57，6.05)
Verberne等10
S+B200
10/60(16.6%)
B400
7/60(11.7%)
, 百拇医药
1.43(
0.58，3.50)
(S+B对B400)
B200+P
10/57(17.5%)
0.95(0.43，2.11)
(S+B200对B200+P)
*CI指可信区间，LABA指长效β2受体激动剂，Sa指沙丁胺醇，S指沙美特罗，S25指25 μg沙美特罗，S50指50，μg沙美特罗，F指福莫特罗，F12指12 μg福莫特罗，F24指24 μg福莫特罗，Bu指布地奈德，B指倍氯米松，B200指200 μg倍氯米松，B400指400 μg倍氯米松，P指安慰剂
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6项研究在大多数病人都常规采用ICS进行维持治疗的病人组中对LABA与安慰剂进行了比较。这6项研究的主要结果如下：
Akpinarki等的研究发现，在6周治疗期间，两组病人都没有出现哮喘急性加重。
Bensch等在一项为期12个月的较大规模研究中，评估了2种剂量的福莫特罗与安慰剂的比较。结果发现，各组之间的急性加重发生率相似。但在两福莫特罗治疗组中与哮喘相关的住院例数显著增加。
Von Berg等研究了426例哮喘儿童，在12个月治疗期间，沙美特罗与安慰剂治疗的急性加重发生率分别为62%和53%。在这项研究中，于12个月治疗期间，沙美特罗治疗病人的哮喘急性加重危险显著升高，相对危险为1.18P＝0.05。
Lenney等对沙美特罗25 μg、沙美特罗50 μg和沙丁胺醇200 μg进行了比较，2项研究的时间为3个月，扩展研究的时间为9个月。一项研究采用定量气雾吸入剂，另一项研究采用干粉吸入剂。急性加重的发生情况是：在为期3个月的探索性研究中，沙美特罗50 μg组有89例患儿和沙丁胺醇200 μg组有82例患儿发生急性加重。列入扩展期的研究资料后(共治疗12个月)，沙美特罗50 μg每天2次组中有35%的患儿(89例)和沙丁胺醇200 μg每天2次组中有27%的患儿(82例)发生急性加重。在最初治疗3个月以后，急性加重的相对危险超过1.2。
, 百拇医药
Zarkovic等在一项由2个各为6个月的治疗期组成的交叉研究中，评估了91例哮喘患儿采用沙美特罗治疗与采用安慰剂治疗的疗效。至少发生一次急性加重的病人比例，在沙美特罗组中为53%，在安慰剂组中为46%。
Langton
Hewer等纳入24例哮喘控制不良的严重哮喘患儿，对使用大剂量沙美特罗治疗与使用活性药物安慰剂治疗共8周进行比较。结果显示，沙美特罗治疗组中的急性加重患儿数高于安慰剂治疗组(6例对4例)。
2项研究对常规ICS维持治疗方案基础上加用LABA进行了评估。
Tak等评估了布地奈德/福莫特罗合剂与相同剂量布地奈德治疗12周的比较结果。有急性加重的病人比例，在布地奈德/福莫特罗组中为5.4%，在单纯布地奈德组中为2.9%。
Verberne在177例患儿中比较了沙美特罗联合倍氯米松与双倍剂量倍氯米松的效果。在治疗1年期间，较高剂量倍氯米松组有最低的急性加重发生率，而倍氯米松加沙美特罗或安慰剂组有相似的急性加重发生率。
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住院
只有Bensch等、Langton
Hewer等和Tak等的研究报告了由哮喘所致的住院。所有这些研究都有大量病人在研究期间同时使用ICS。在3项研究中，由哮喘所致住院的病人比例在LABA组中为3%～9%，而采用比较药物进行治疗的所有病人组中都没有住院。在这3项研究的每项研究中，接受LABA治疗的病人因哮喘而住院的相对危险都升高，范围在3.3～21.6，在2项为期12个月的研究中最高。
讨论
本分析中回顾的研究表明，儿童哮喘病人接受沙美特罗或福莫特罗治疗与接受皮质类固醇、短效β受体激动剂或安慰剂治疗相比，并不能获得预防哮喘急性加重的保护作用。采用LABA常规治疗后，哮喘急性加重的相对危险通常增加。LABA治疗后，与哮喘相关的住院也显著增加，相对危险范围达3.3～21.6。
, 百拇医药
在所有的研究中，哮喘急性加重发生率并不是研究的主要终点。但是该发生率是哮喘控制的一个必不可少指标，并可被视为气道基础炎症的标志。由哮喘引起的住院可能代表了最严重的急性加重。因此，检验急性加重发生率和哮喘相关住院率是评估儿童病人哮喘治疗效果的关键点。
这次8项儿童研究的分析结果没有证实LABA有保护作用，即使在那些报告肺功能指标改善的研究中也如此。哮喘控制缺乏改善(正如急性加重和/或住院的评估所示)的原因可能解释为哮喘患儿中的基础炎症被掩盖。但是，这个理由并不能解释为何接受LABA+ICS的病人中也出现急性加重发生率升高。因此，可能的情况是，慢性暴露于β受体激动剂可能导致气道内发生直接的不良反应，无论是否同期采用抗炎治疗均如此。另外，无论是成人还是儿童，都可能产生对LABA支气管保护作用的耐受。已有研究证实，在采用沙美特罗治疗的儿童病人中，随着时间的延长，沙美特罗预防运动性哮喘的保护作用逐渐减弱。
在采用LABA进行单药治疗而不同期采用ICS治疗时或停用ICS治疗时，哮喘急性加重的发生率会发生显著升高。因此，在未采用控制性药物进行治疗的病人中，LABA必须慎用，不推荐儿童采用LABA进行单药治疗。
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成人研究与儿童研究之间存在差异，这种差异可能由病人人群、研究设计或疾病病理阶段不同所致。成人与儿童之间存在的治疗效果的其他差异可能由慢性疾病的不同阶段所致，在儿童哮喘中，较少有慢性改变。在ICS治疗时，儿童的疗效反应可能更快更好。而在成人中，疗效反应可能较差，LABA可以对残留的支气管收缩发挥作用。这种假设表明的是，常规LABA治疗的疗效差异是早期哮喘与晚期哮喘的不同所致。但这只是一种假设。
显然在儿童研究的文献中尚无证据表明LABA能预防哮喘急性加重。另外，一些使用LABA治疗的病人可能出现哮喘急性加重增多，即使在ICS治疗基础上加用LABA也如此。未来的研究必须阐明这个问题。有关LABA常规治疗时是否出现有临床意义的支气管舒张的证据是含糊不清的，结合当前这项分析的结果表明，应慎重考虑将LABA作为儿童哮喘的常规辅助治疗。部分哮喘儿童可能从常规LABA治疗中获益，但目前几乎没有证据表明可以全面推荐将LABA作为哮喘儿童管理中的标准辅助治疗。(Pediatr Pukmonok
2003 36 391-398.), 百拇医药(永康 摘译)
儿童哮喘与成人哮喘在许多方面存在差异。儿童的药代动力学经常不同，疾病进展程度可能不太重，不可逆性改变也较少。因此，儿童病人治疗中的这种“继承”范式需要接受进一步检验。
最近一篇重要的高质量综述，回顾了有关儿童LABA治疗随机对照临床试验(RCT)的文献。结果表明，几乎没有证据证明LABA作为儿童常规辅助治疗有支气管扩张作用。另外，这篇综述的资料显示，在儿童病人中，在常规使用LABA时，哮喘急性加重的发生率升高。
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针对这些问题，丹麦哥本哈根大学医院儿科的Hans Bisgaard博士，对当前发表的文献进行了研究分析，对方法学可靠的儿童临床试验进行了评估，以确定哮喘急性加重发生率是否受到使用或加用LABA的影响。这项研究的目的是确定： ICS治疗基础上联用LABA常规治疗的儿童，与ICS治疗基础上联用安慰剂或短效β2受体激动剂(SABA)治疗的儿童相比，前者发生哮喘急性加重的相对危险。
研究方法
临床试验的选择
作者通过计算机检索从Medkine、EMBASE和Current
Contents找出1985年至2003年期间在同行专家评议期刊上以英文全文发表的有关哮喘儿童(包括青少年)LABA维持治疗疗效研究的文献。从检出文献中选择符合以下标准的RCT文献进行本文分析：为采用ICS治疗儿童中对LABA与SABA或安慰剂进行直接比较的研究，有哮喘儿童急性加重或与哮喘相关住院的资料。只纳入LABA单药治疗儿童的研究未被列入本分析，原因是尚未建议在儿童病人中进行这些药物的单药治疗。
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哮喘急性加重
各研究的哮喘急性加重的定义各不相同。哮喘急性加重的定义是：需要改变处方药的哮喘恶化；如果没有明确定义，则报告急性加重。3项研究同时报告了急性加重和由哮喘所致住院。在本文的分析中，住院与急性加重分开分析。
统计分析
对LABA治疗期间的哮喘急性加重总发生率与比较药物治疗期间的发生率进行比较。计算了每项研究中LABA与比较药物相比的哮喘急性加重相对危险和相应的95%可信区间。对报告与哮喘相关住院的3项研究，作者采用相似分析方法计算了由哮喘所致住院的总发生率和相对危险。
由于病人人群、使用的比较药物、研究的设计和持续时间、哮喘急性加重的定义各不相同，因此报告了每个研究中计算得出的相对危险，而没有将每个研究的计算值汇总在荟萃分析中。图1中每项研究的权重估计值代表的是：在采用相对危险的固定效应进行荟萃分析时，每项研究的相对危险估计值应该获得的相对权重。
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结果
研究
文献检索共检出71篇文献。共8项临床试验符合纳入标准。所有8项研究都在1995年至2002年间进行。8项临床试验都是随机双盲研究，都按照临床操作规范进行，并经当地伦理委员会批准。5项为安慰剂对照研究，7项为平行组设计研究，1项为交叉设计研究。
病人
8项研究共纳入2401例轻度至重度哮喘病人，年龄范围是4～17岁。
哮喘急性加重
8项研究均报告： LABA治疗与安慰剂、SABA或SABA+ICS治疗相比，前者对哮喘急性发作都无具统计学意义的保护作用。接受LABA治疗者的哮喘急性加重相对危险范围，在不同研究设计、不同病人人群和不同比较药物中从最高1.86至最低0.97(表1、图1)。
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图1
发生过一次哮喘急性加重病人的相对危险
表1 使用长效β2受体激动剂的病人与使用吸入性皮质类固醇、
短效β2受体激动剂或安慰剂的病人比较的发生哮喘急性加重的相对危险*
参考文献
哮喘急性加重的病人
LABA
例数/总例数(%)
比较药物
例数/总例数(%)
相对危险(95%CI)
, 百拇医药
Bensch等8
F12
67/171
(39%)
P
71/176
(41%)
0.97(0.75,1.26)
F24
68/171
(40%)
0.99(0.76,1.28)
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VonBerg等11
S
137/220(62%)
P
109/206(53%)
1.18(1.00,1.40)
Lenney等9
S25
75/279(27%)
Sa
82/278(29%)
0.91(0.70,1.19)
, 百拇医药
S50
89/290(31%)
1.04(0.81,
1.34)
Zarkovic等9
S
43/81(53%)
P
37/80(46%)
1.15(0.84，1.51)
Langton
Hewer等12
, 百拇医药
S
6/11(54%)
P
4/12(33%)
1.64(0.62，4.30)
Akpinarli等7
F
0/16(0%)
P
0/16(0%)
未确定
Tal等13
, http://www.100md.com
Bu/F
8/148(5.4%)
Bu
4/138(2.9%)
1.86(0.57，6.05)
Verberne等10
S+B200
10/60(16.6%)
B400
7/60(11.7%)
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1.43(
0.58，3.50)
(S+B对B400)
B200+P
10/57(17.5%)
0.95(0.43，2.11)
(S+B200对B200+P)
*CI指可信区间，LABA指长效β2受体激动剂，Sa指沙丁胺醇，S指沙美特罗，S25指25 μg沙美特罗，S50指50，μg沙美特罗，F指福莫特罗，F12指12 μg福莫特罗，F24指24 μg福莫特罗，Bu指布地奈德，B指倍氯米松，B200指200 μg倍氯米松，B400指400 μg倍氯米松，P指安慰剂
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6项研究在大多数病人都常规采用ICS进行维持治疗的病人组中对LABA与安慰剂进行了比较。这6项研究的主要结果如下：
Akpinarki等的研究发现，在6周治疗期间，两组病人都没有出现哮喘急性加重。
Bensch等在一项为期12个月的较大规模研究中，评估了2种剂量的福莫特罗与安慰剂的比较。结果发现，各组之间的急性加重发生率相似。但在两福莫特罗治疗组中与哮喘相关的住院例数显著增加。
Von Berg等研究了426例哮喘儿童，在12个月治疗期间，沙美特罗与安慰剂治疗的急性加重发生率分别为62%和53%。在这项研究中，于12个月治疗期间，沙美特罗治疗病人的哮喘急性加重危险显著升高，相对危险为1.18P＝0.05。
Lenney等对沙美特罗25 μg、沙美特罗50 μg和沙丁胺醇200 μg进行了比较，2项研究的时间为3个月，扩展研究的时间为9个月。一项研究采用定量气雾吸入剂，另一项研究采用干粉吸入剂。急性加重的发生情况是：在为期3个月的探索性研究中，沙美特罗50 μg组有89例患儿和沙丁胺醇200 μg组有82例患儿发生急性加重。列入扩展期的研究资料后(共治疗12个月)，沙美特罗50 μg每天2次组中有35%的患儿(89例)和沙丁胺醇200 μg每天2次组中有27%的患儿(82例)发生急性加重。在最初治疗3个月以后，急性加重的相对危险超过1.2。
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Zarkovic等在一项由2个各为6个月的治疗期组成的交叉研究中，评估了91例哮喘患儿采用沙美特罗治疗与采用安慰剂治疗的疗效。至少发生一次急性加重的病人比例，在沙美特罗组中为53%，在安慰剂组中为46%。
Langton
Hewer等纳入24例哮喘控制不良的严重哮喘患儿，对使用大剂量沙美特罗治疗与使用活性药物安慰剂治疗共8周进行比较。结果显示，沙美特罗治疗组中的急性加重患儿数高于安慰剂治疗组(6例对4例)。
2项研究对常规ICS维持治疗方案基础上加用LABA进行了评估。
Tak等评估了布地奈德/福莫特罗合剂与相同剂量布地奈德治疗12周的比较结果。有急性加重的病人比例，在布地奈德/福莫特罗组中为5.4%，在单纯布地奈德组中为2.9%。
Verberne在177例患儿中比较了沙美特罗联合倍氯米松与双倍剂量倍氯米松的效果。在治疗1年期间，较高剂量倍氯米松组有最低的急性加重发生率，而倍氯米松加沙美特罗或安慰剂组有相似的急性加重发生率。
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住院
只有Bensch等、Langton
Hewer等和Tak等的研究报告了由哮喘所致的住院。所有这些研究都有大量病人在研究期间同时使用ICS。在3项研究中，由哮喘所致住院的病人比例在LABA组中为3%～9%，而采用比较药物进行治疗的所有病人组中都没有住院。在这3项研究的每项研究中，接受LABA治疗的病人因哮喘而住院的相对危险都升高，范围在3.3～21.6，在2项为期12个月的研究中最高。
讨论
本分析中回顾的研究表明，儿童哮喘病人接受沙美特罗或福莫特罗治疗与接受皮质类固醇、短效β受体激动剂或安慰剂治疗相比，并不能获得预防哮喘急性加重的保护作用。采用LABA常规治疗后，哮喘急性加重的相对危险通常增加。LABA治疗后，与哮喘相关的住院也显著增加，相对危险范围达3.3～21.6。
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在所有的研究中，哮喘急性加重发生率并不是研究的主要终点。但是该发生率是哮喘控制的一个必不可少指标，并可被视为气道基础炎症的标志。由哮喘引起的住院可能代表了最严重的急性加重。因此，检验急性加重发生率和哮喘相关住院率是评估儿童病人哮喘治疗效果的关键点。
这次8项儿童研究的分析结果没有证实LABA有保护作用，即使在那些报告肺功能指标改善的研究中也如此。哮喘控制缺乏改善(正如急性加重和/或住院的评估所示)的原因可能解释为哮喘患儿中的基础炎症被掩盖。但是，这个理由并不能解释为何接受LABA+ICS的病人中也出现急性加重发生率升高。因此，可能的情况是，慢性暴露于β受体激动剂可能导致气道内发生直接的不良反应，无论是否同期采用抗炎治疗均如此。另外，无论是成人还是儿童，都可能产生对LABA支气管保护作用的耐受。已有研究证实，在采用沙美特罗治疗的儿童病人中，随着时间的延长，沙美特罗预防运动性哮喘的保护作用逐渐减弱。
在采用LABA进行单药治疗而不同期采用ICS治疗时或停用ICS治疗时，哮喘急性加重的发生率会发生显著升高。因此，在未采用控制性药物进行治疗的病人中，LABA必须慎用，不推荐儿童采用LABA进行单药治疗。
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成人研究与儿童研究之间存在差异，这种差异可能由病人人群、研究设计或疾病病理阶段不同所致。成人与儿童之间存在的治疗效果的其他差异可能由慢性疾病的不同阶段所致，在儿童哮喘中，较少有慢性改变。在ICS治疗时，儿童的疗效反应可能更快更好。而在成人中，疗效反应可能较差，LABA可以对残留的支气管收缩发挥作用。这种假设表明的是，常规LABA治疗的疗效差异是早期哮喘与晚期哮喘的不同所致。但这只是一种假设。
显然在儿童研究的文献中尚无证据表明LABA能预防哮喘急性加重。另外，一些使用LABA治疗的病人可能出现哮喘急性加重增多，即使在ICS治疗基础上加用LABA也如此。未来的研究必须阐明这个问题。有关LABA常规治疗时是否出现有临床意义的支气管舒张的证据是含糊不清的，结合当前这项分析的结果表明，应慎重考虑将LABA作为儿童哮喘的常规辅助治疗。部分哮喘儿童可能从常规LABA治疗中获益，但目前几乎没有证据表明可以全面推荐将LABA作为哮喘儿童管理中的标准辅助治疗。(Pediatr Pukmonok
2003 36 391-398.), 百拇医药(永康 摘译)