青霉素过敏反应研究进展
青霉素是一种杀菌力强、毒性小、应用广的抗生素，一般剂量使用一年以上或者一天静脉滴注1亿单位时皆无明显毒性反应；肾功能不全者按常用剂量使用也不致引起蓄积中毒。而口服的青霉素，更由于使用方便，而普遍应用于临床。目前临床常用的口服青霉素类抗生素主要有青霉素V钾和阿莫西林等。青霉素过敏是一个世界性的医药难题，始终是广大医护人员和患者关注的焦点，围绕着青霉素过敏反应中若干问题，几十年来人们开展了大量的研究工作，并且取得了重大成果，现将主要研究进展情况综述如下：
一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质
随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素乃是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。青霉素过敏原主要是青霉素与蛋白质、多肽等的结合物，其分子上含有二个以上青霉噻唑基团，就可以引发过敏休克反应。过敏原也可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物，但青霉素与自体蛋白结合物仅有很弱的抗原性，而且结合的速度是比较慢的。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。
, 百拇医药
近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应率为0.2%;杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应率为0.43%;杂质平均在76.7μg/g时，过敏反应率为0.74%。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时，吸收极少，而注射用青霉素是直接进入血液之中的，所以口服青霉素过敏的反应率远低于注射用青霉素，比较容易达到免皮试的标准。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。其原因有两点：一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素，从而耽误治疗，而且假阳性发生率与未作皮试的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。
二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度
国内采用凝胶层析紫外分光法，对青霉素生产工艺过程进行了考察。研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。结果表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。其中共沸结晶法兼有结晶好易洗涤的优点，利于去除高分子杂质。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。国内青霉素产品生产若能将发酵周期缩短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。
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青霉素杂质稳定性考察结果表明，青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内稳定性密切相关，因而要求青霉素生产厂，以及商业部门都必须注意这个问题。
中国药品生物制品鉴定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明，在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物，其聚合反应仅与生产过程中温度、pH、水份有关。首次明确提出在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量，对于口服青霉素高分子杂质，原料药应<0.1%，制剂应<0.2%，从而保证临床用药安全，减少和杜绝过敏反应。
三、β-内酰胺类抗生素过敏反应研究成果及应用
国内从20世纪70年代就开始了β-内酰胺类抗生素过敏的研究，中国药品生物制品鉴定所根据国家“六五”、“七五”科技攻关课题的要求，从80年代重点对第三代头孢菌素的质量和过敏反应的关系进行了研究；并根据卫生部的要求，开展了青霉素V钾和阿莫西林等口服青霉素的质量和过敏反应关系的研究。目的是研究青霉素等抗生素过敏机制，以及寻找一种最为经济的质量检测方法，将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内，从而保证安全用药。当时因为科研经费匮乏，中检所希望制药企业共同投资来完成研究，再将研究成果与各参与企业分享。参与科研投资的企业有华北制药(集团)以及香港和国外的制药公司，每家投资了4万美元，对十万余例患者进行了临床测试。
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中检所该项研究课题于90年代中期取得的研究成果主要体现为三个方面：(1)青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原，引发青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子聚合物杂质，由此证实β-内酰胺类抗生素过敏反应均与产品的质量有关；(2)通过与国内生产企业合作研究，找到了β-内酰胺类抗生素在生产、存储和使用过程中产生高分子聚合物的原因，并协助生产企业改进了生产工艺，降低了高分子聚合物的含量；(3)在国际上首次创建了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β-内酰胺类抗生素中的高分子聚合物，免去了高分子聚合物标准品，而采用自身对照。该项研究成果达到了国际领先水平，于2001年荣获国家科技进步二等奖。
为了提高β-内酰胺类抗生素的质量，减少临床过敏性休克反应的发生，推广和普及高聚物的检测方法，至今中检所已举办了由26个省市药品检验所和全国46个药厂参加的五期“β-内酰胺类抗生素高聚物的检测方法”培训班。在获悉中检所的科研成果后，一些国外制药公司纷纷争相购买这项技术成果，该高分子聚合物杂质测定技术曾输出到韩国、德国和奥地利等国。该研究项目先后为20个国内外科研和生产企业提供了技术服务，在国内外得到广泛的推广和应用，具有显著的经济效益和社会效益。(华北制药集团任吉民张立刘晔), 百拇医药
一、青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质
随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展，目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。研究认为青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子杂质。青霉素乃是由β-内酰胺和噻唑二个环组成的小分子药物，它本身没有抗原性，不能直接引发过敏反应。青霉素过敏原主要是青霉素与蛋白质、多肽等的结合物，其分子上含有二个以上青霉噻唑基团，就可以引发过敏休克反应。过敏原也可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物，但青霉素与自体蛋白结合物仅有很弱的抗原性，而且结合的速度是比较慢的。青霉素在培养发酵过程中同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就将残留在青霉素制品中，而成为重要的过敏原。
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近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应率为0.2%;杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应率为0.43%;杂质平均在76.7μg/g时，过敏反应率为0.74%。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时，吸收极少，而注射用青霉素是直接进入血液之中的，所以口服青霉素过敏的反应率远低于注射用青霉素，比较容易达到免皮试的标准。在制药业发达的西方国家，如英国、美国，注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不作皮试。其原因有两点：一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素，从而耽误治疗，而且假阳性发生率与未作皮试的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术要求高，生产时高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。
二、减少青霉素过敏反应的关键是提高产品纯度
国内采用凝胶层析紫外分光法，对青霉素生产工艺过程进行了考察。研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。结果表明，在发酵条件下，由于青霉素的产生和降解，并与高分子载体不断结合，致敏性高分子杂质含量也逐步上升。这类高分子杂质含量，随着提炼、结晶、洗涤工艺过程大幅度下降。青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏，不仅关系到纯度，而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。其中共沸结晶法兼有结晶好易洗涤的优点，利于去除高分子杂质。同时也发现，青霉素生产工艺相同，而又随生产厂技术水平不同青霉素质量亦有差别，因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中各个环节才能获得高质量青霉素。国内青霉素产品生产若能将发酵周期缩短，采用共沸结晶工艺，青霉素质量完全可以达到国际水平的。
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青霉素杂质稳定性考察结果表明，青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内稳定性密切相关，因而要求青霉素生产厂，以及商业部门都必须注意这个问题。
中国药品生物制品鉴定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生的可能性研究表明，在一定条件下口服青霉素可迅速聚合形成高聚物，其聚合反应仅与生产过程中温度、pH、水份有关。首次明确提出在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量，对于口服青霉素高分子杂质，原料药应<0.1%，制剂应<0.2%，从而保证临床用药安全，减少和杜绝过敏反应。
三、β-内酰胺类抗生素过敏反应研究成果及应用
国内从20世纪70年代就开始了β-内酰胺类抗生素过敏的研究，中国药品生物制品鉴定所根据国家“六五”、“七五”科技攻关课题的要求，从80年代重点对第三代头孢菌素的质量和过敏反应的关系进行了研究；并根据卫生部的要求，开展了青霉素V钾和阿莫西林等口服青霉素的质量和过敏反应关系的研究。目的是研究青霉素等抗生素过敏机制，以及寻找一种最为经济的质量检测方法，将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内，从而保证安全用药。当时因为科研经费匮乏，中检所希望制药企业共同投资来完成研究，再将研究成果与各参与企业分享。参与科研投资的企业有华北制药(集团)以及香港和国外的制药公司，每家投资了4万美元，对十万余例患者进行了临床测试。
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中检所该项研究课题于90年代中期取得的研究成果主要体现为三个方面：(1)青霉素本身并不是引发过敏反应的过敏原，引发青霉素过敏反应的过敏原是制剂中高分子聚合物杂质，由此证实β-内酰胺类抗生素过敏反应均与产品的质量有关；(2)通过与国内生产企业合作研究，找到了β-内酰胺类抗生素在生产、存储和使用过程中产生高分子聚合物的原因，并协助生产企业改进了生产工艺，降低了高分子聚合物的含量；(3)在国际上首次创建了凝胶色谱自身对照外标法定量测定β-内酰胺类抗生素中的高分子聚合物，免去了高分子聚合物标准品，而采用自身对照。该项研究成果达到了国际领先水平，于2001年荣获国家科技进步二等奖。
为了提高β-内酰胺类抗生素的质量，减少临床过敏性休克反应的发生，推广和普及高聚物的检测方法，至今中检所已举办了由26个省市药品检验所和全国46个药厂参加的五期“β-内酰胺类抗生素高聚物的检测方法”培训班。在获悉中检所的科研成果后，一些国外制药公司纷纷争相购买这项技术成果，该高分子聚合物杂质测定技术曾输出到韩国、德国和奥地利等国。该研究项目先后为20个国内外科研和生产企业提供了技术服务，在国内外得到广泛的推广和应用，具有显著的经济效益和社会效益。(华北制药集团任吉民张立刘晔), 百拇医药