胃复安所致的神经系统副作用一附60例分析
地址：中国人民解放军总医院神经内科
提要 报道了胃复安所致的神经系统副作用。本组60例分五个临床类型：急性肌紧张异常(40例)、迟发性运动障碍(7例)、帕金森氏征(2例)、静坐不能与运动不安(6例)及困倦与乏力(5例)。重点描述临床特征、处理和应注意的问题。讨论了胃复安引起神经症状的机理,认为神经系统副作用与胃复安阻断纹状体内多巴胺D2受体有关。
主题词 美托氯普咹 D2受体 张力障碍 运动障碍 Parkinson征 多动腿症
胃复安(metoclopramide,MCP)作为止吐新药,法国(1964)首先用于临床,目前仍广泛用于治疗恶心、呕吐及其他胃肠病或化疗时的恶心呕吐。在临床实践中已发现该药可引起神经系统副作用,以运动异常较为多见,但容易被忽视或误为其他疾病。为进一步提高对该药所致的神经系统副作用的识别和重视,兹报道近几年遇到的60例,并复习有关文献。
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临床类型
一、急性肌紧张异常：共40例,男女各20例,年龄2个月～76岁(平均24.9±13.7岁)。每日服胃复安24～30mg者30例,45～60mg者4例;每次20～25mg,每日1～2次者2例；另1例仅服10mg 1次；其余3例为儿童。连续服药在1～3日内突然出现症状者34例；另6例中,2例在首次服药后半小时即发病,1例于4日后、2例连续服药1月后及1例4个月后发病。
临床表现：实然出现症状(其中36例来急诊),主要累及颈肌、咬肌、面颊肌、舌肌和眼外肌组,以及上肢和躯干某些肌群,仅7例累及下肢 或(和)腹肌。受累肌群呈不自主的阵发性强直收缩,持续数分钟至十几分钟,缓解数分钟又强直收缩。双眼直视、上翻或朝一方向凝视，呈动眼危向表现(l7例),下颌倾向偏斜(l5例),头颈过伸或转向一侧、前倾保持某一姿势(26例),咧嘴或噘嘴(18例),吐舌或翻动舌(12例)；其他尚有角弓反张、出汗、精神恐惧、不安、舌青紫、流涎、心慌和呼吸困难。经间歇后姿态可有改变。在强直性收缩时,可扪及主动肌和拮抗肌均异常收缩性紧张,使患者处于某一特殊姿势,均意识清楚,影响答话(13例)。在间歇期神经系统捡查正常。本组患者既往均无抽搐史,未用吩噻嗪类等药物。其中2例有慢性肾功能不全。
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40例中有4例停药观察12小时后症状消失;余者经停药并给抗胆碱药(安坦、东莨菪碱或阿托品)、安定类或苯海拉明等对症治疗(4例输液),33例症状在半～1小时内症状消失,男3例于1周后症状消失,均未再发。
二、迟发性运动障碍,共7例,男3例,女4例,平均年龄60.57±10.47岁。6例连续服胃复安每日24～30mg,1例间断性服药。从服药到出现症状经历1个月～2年(平均7.29±7.47月),自出现症状至明确诊断又服药2～19个月(平均7个月)。4例停药后2周～3个月症状消失,1例停药后2年内症状消失,男2例给氟哌啶醇2mg/d,症状有改善。其中4例脑CT扫描(-)。均无家族史,未服吩噻嗪类或丁酰苯类药物。
典型病例.熊×,男,64岁,干部。因不自主咀嚼、呶嘴、吐舌9个月来诊。患者于21个月前因胃炎服胃复安10mg,每日2～3次,偶有间断。近9个月逐渐出现牙关发紧、呶嘴、吐舌、舔唇、作鬼脸，全身酸沉乏力、下肢不适、辗转不安等。症状有波动,情绪激动时加重，影响睡眠。近3个月症状较前加重。检查,除口周及面颊肌有不自主动作外,舌不自主扭动、舔唇,余无阳性体征。停药近1周后症状好转,呈阵发性,每次持续数小时。
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三、帕金森氏综合征,本组仅2例男性,年龄分别为44、63岁。每日服胃复安30mg,连续服3～4个月后,出现表情少、呆板、动作迟缓伴上肢颤抖,焦虑不安,易激动。1例坐卧不安,尤以下肢不适为著,晚间多次起床踱步;男1例悲观厌世,不愿见熟人,呈无欲状态。检查：除表情少,动作迟缓外,颈肌、四肢肌张力高,伴随活动少,1例上肢静止性震颤。脑CT(-)。停药2～4周后症状消失。
四、静坐不能与不安腿综合征:共6例,男4例,女2例,平均年龄57.7±7.3岁。每日服胃复安24～30mg。1例于第4次服药后发生症状,累及上肢,一侧为主；另5例(其中1例系间断性服药)出现症状前连续服药平均5.6个月,症状发生后又继续服药3.6±3.1个月。主要累及下肢,较对称。深部肌肉酸胀、刺麻;极度不适,坐卧不安,要不断变换姿势,焦虑不安。夜间症状加重,常下床活动或要人捶打下肢以减轻痛苦。神经系统检查未见异常,有关血清检查均(-),其中3例脑CT扫描(-)。经停胃复安给肌醇(2.0,每晚1次)、血管扩张药、安定等对症治疗后,1例次日症状消失,3例在数周～数月后好转;另2例2年后复查时症状消失。
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五、困倦和乏力：共5例，男3例,女2例,平均年龄29±11.8岁。服胃复安10mg后半～1小时,即四肢软弱无力,其中2例困倦难忍,入睡3～7小时后好转。1例再次试服后仍出现困倦无力、睡意难遏。另1例肝功异常的肝硬化患者,在肌注胃复安10mg后出现昏迷达8小时,1月后又肌注10mg,再次昏迷12小时后清醒。两次查血氨均在100μg/dl以下,未找到其他引起昏迷的原因。
讨论
一、胃复安所致的神经系统副作用有不同的临床类型,而发生率尚不明了。国内从1981～1985年有十余篇报道;计逾百例。多数作者称之为锥体外系反应。根据作者描述的情况分析,其中96例属于急性肌紧张异常,与吩噻嗪类所致的表现颇相似。胃复安引起急性肌紧张异常的发生率,不少作者源引为1%,但Robinson 据一组788例治疗中未发现1例的事实,认为这显然高于实际发生率[l]。Mark-man等[2]报告中指出,大剂量静注约有2～30%患者出现可逆的锥体外系症状。Angel[3]指出,用胃复安治疗的患者约1/500发生锥体外系症状,儿童和青年较常见。Abelson等(1986)把主要累及面颈部肌群的急性表现称为颈-面综合征(neck-face syndrome),指出了受累肌组的部位特征。Daneshmend等(1978)报道3例胃复安引起肌紫张异常误为意病；而Coch1in(1974)报逍2例误为破伤风。上述情况足以说明肌肉痉挛的严重程度。
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关于胃复安引起迟发性运动障碍,国外已有一些报道[4],而国内尚无专题报告。Lwy等[5]于1978年首次报道1例48岁男性,每日服胃复安20～40mg约6年,而后4年达80mg,亦未发生副作用。但在停药后10天,却出现严重的持续性口、颊、舌肌的不自主动作,再给胃复安30mg/日，不自主运动消失。
迟发性运动障碍多发生于长期服药中或停药之后。本组2例发生于停药后；5例在服药中,停药后仅2例症状未完全消失。这与Kataria和Grimes报道的10例[4],停药后7例症状消失,另3例15个月后仍有面舌的运动障碍是相似的。Patel等(1986)报告1例老年妇女,连续服胃复安7个月出现帕金森氏征,停药4～8周内症状逐渐消失,但却出现永久性的迟发性运动障碍。Bateman等[6]认为对帕金森氏病患者每日服30mg胃复安,短期内作为止吐剂可以耐受,但大剂量则可使症状加重。
胃复安引起静坐不能和运动不安综合征的发生率,在Jungmann等(1982)报道中高达25%。Shearer等[7]报告2例服胃复安4个月后引起迟发性静坐不能伴机动性抑郁，停药1年后症状才消失。困倦和乏力是胃复安的常见副作用，约占4%[1]。本组5例出现颇似应用镇静剂样作用。关于胃复安引起精神抑郁和四肢运动障碍已有报告[7]。其他，如头晕、晕厥、室上性心动过速、泌乳现象等副作用，我们未曾遇到。
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二、胃复安引起神经系统副作用的机制：
1.体内过程:根据代谢研究表明,口服胃复安的生物利用率达32～100%；常规剂量的胃复安半衰期仅4小时,半衰期与应用剂量大小有关；停药24小时内可全部排出,但个体差异较大。肾功能不良时胃复安清除率下降50%,由于肝肠循环增加,末期半衰期延长。约半数呈原形或结合的胃复安由尿中清除。该药对中枢神经系统副作用与其血浆浓度有关[6]。
2. 胃复安阻断脑纹状体内多巴胺受体引起神经症状的机理,已被多数学者接受。Ahtee经研究指出, 胃复安引起僵住(catalepsy)系阻断了纹状体内多巴胺受体所致〔8〕。胃复安可改善由抗精神病药引起的迟发性运动障碍症状,说明其作用机制有所不同。认为胃复安选择性作用于多巴胺D2受体(吩噻嗪或丁酰苯类作用于D1受体)。Bateman[6]指出,胃复安除可阻断多巴胺受体外,还可能作用于胆碱能机制,很可能增加乙酰胆碱的释放。这与临床上抗胆碱药物治其急性副作用有效是一致的。胃复安有抑制中枢和周围的阿扑吗啡作用, 引起泌乳素释放、醛固酮水平一过性增高[8]。
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Beauclair等提出迟发性运动障碍是由于神经安定剂损害了含GABA(Υ-胺基丁酸)的纹状体神经原亚群所致[9]。此外,胃复安可使鼠纹状体内高香草酸浓度增加6倍,而不影响多巴胺或去甲肾上腺素浓度[8]。
3.与特异体质有关：根据服常规量胃复安仅极少数人出现神经症状,且表现为不同的临床类型,与剂量大小关系也不十分肯定这一事实,一些作者认为很可能与特异体质有关[5,6],尚有待进一步研究。本组在困倦、乏力的患者中有2例是母子关系,据此,这种特异体质可能具有遗传倾向。
三、对神经系统副作用的治疗和预防：胃复安所致的急性神经系副反应,如急性肌紧张异常、帕金森氏征、困倦乏力,包括过量时所引起的副反应,立即给抗胆碱药(如东莨若碱、安坦)或笨海拉明(肌注),症状很快消失。而慢性神经症状中,尤以迟发性运动障碍治疗较为困难,部分病人是不可逆的。本组7例中的2例,虽经停胃复安和对症治疗,症状仍未完全消失。.Growdon(1978)报告的20例,用卵磷脂治疗后9例好转。故应强调预防。
值得注意的几个问题：(1)轻症呕吐患者及老年人不可长期使用胃复安,以免诱发帕金森氏征、迟发性运动障碍和精神症状；(2)不要与吩噻嗪或丁酰苯类药合用,因为这样更容易出现神经症状；(3)肾功能不全者清除率下降,容易积蓄药物,故剂量应减半；(4)一但怀疑是胃复安所致的神经系统副反应,应即停药并对症治疗,症状可迅速好转和消失；(5)临床医生必须了解胃复安对神经系统的副作用。本组中慢性神经症状组,症状发生后患者仍继续服药数周、数月；急性神经症状组(主要是肌紧张异常)，常因误诊为其他疾病而做了一些不必要的、乃至较痛苦的检查。因而,及时识别颇为重要。, 百拇医药(孙 斌 曹起龙 欧秀荣 任素莲)
提要 报道了胃复安所致的神经系统副作用。本组60例分五个临床类型：急性肌紧张异常(40例)、迟发性运动障碍(7例)、帕金森氏征(2例)、静坐不能与运动不安(6例)及困倦与乏力(5例)。重点描述临床特征、处理和应注意的问题。讨论了胃复安引起神经症状的机理,认为神经系统副作用与胃复安阻断纹状体内多巴胺D2受体有关。
主题词 美托氯普咹 D2受体 张力障碍 运动障碍 Parkinson征 多动腿症
胃复安(metoclopramide,MCP)作为止吐新药,法国(1964)首先用于临床,目前仍广泛用于治疗恶心、呕吐及其他胃肠病或化疗时的恶心呕吐。在临床实践中已发现该药可引起神经系统副作用,以运动异常较为多见,但容易被忽视或误为其他疾病。为进一步提高对该药所致的神经系统副作用的识别和重视,兹报道近几年遇到的60例,并复习有关文献。
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临床类型
一、急性肌紧张异常：共40例,男女各20例,年龄2个月～76岁(平均24.9±13.7岁)。每日服胃复安24～30mg者30例,45～60mg者4例;每次20～25mg,每日1～2次者2例；另1例仅服10mg 1次；其余3例为儿童。连续服药在1～3日内突然出现症状者34例；另6例中,2例在首次服药后半小时即发病,1例于4日后、2例连续服药1月后及1例4个月后发病。
临床表现：实然出现症状(其中36例来急诊),主要累及颈肌、咬肌、面颊肌、舌肌和眼外肌组,以及上肢和躯干某些肌群,仅7例累及下肢 或(和)腹肌。受累肌群呈不自主的阵发性强直收缩,持续数分钟至十几分钟,缓解数分钟又强直收缩。双眼直视、上翻或朝一方向凝视，呈动眼危向表现(l7例),下颌倾向偏斜(l5例),头颈过伸或转向一侧、前倾保持某一姿势(26例),咧嘴或噘嘴(18例),吐舌或翻动舌(12例)；其他尚有角弓反张、出汗、精神恐惧、不安、舌青紫、流涎、心慌和呼吸困难。经间歇后姿态可有改变。在强直性收缩时,可扪及主动肌和拮抗肌均异常收缩性紧张,使患者处于某一特殊姿势,均意识清楚,影响答话(13例)。在间歇期神经系统捡查正常。本组患者既往均无抽搐史,未用吩噻嗪类等药物。其中2例有慢性肾功能不全。
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40例中有4例停药观察12小时后症状消失;余者经停药并给抗胆碱药(安坦、东莨菪碱或阿托品)、安定类或苯海拉明等对症治疗(4例输液),33例症状在半～1小时内症状消失,男3例于1周后症状消失,均未再发。
二、迟发性运动障碍,共7例,男3例,女4例,平均年龄60.57±10.47岁。6例连续服胃复安每日24～30mg,1例间断性服药。从服药到出现症状经历1个月～2年(平均7.29±7.47月),自出现症状至明确诊断又服药2～19个月(平均7个月)。4例停药后2周～3个月症状消失,1例停药后2年内症状消失,男2例给氟哌啶醇2mg/d,症状有改善。其中4例脑CT扫描(-)。均无家族史,未服吩噻嗪类或丁酰苯类药物。
典型病例.熊×,男,64岁,干部。因不自主咀嚼、呶嘴、吐舌9个月来诊。患者于21个月前因胃炎服胃复安10mg,每日2～3次,偶有间断。近9个月逐渐出现牙关发紧、呶嘴、吐舌、舔唇、作鬼脸，全身酸沉乏力、下肢不适、辗转不安等。症状有波动,情绪激动时加重，影响睡眠。近3个月症状较前加重。检查,除口周及面颊肌有不自主动作外,舌不自主扭动、舔唇,余无阳性体征。停药近1周后症状好转,呈阵发性,每次持续数小时。
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三、帕金森氏综合征,本组仅2例男性,年龄分别为44、63岁。每日服胃复安30mg,连续服3～4个月后,出现表情少、呆板、动作迟缓伴上肢颤抖,焦虑不安,易激动。1例坐卧不安,尤以下肢不适为著,晚间多次起床踱步;男1例悲观厌世,不愿见熟人,呈无欲状态。检查：除表情少,动作迟缓外,颈肌、四肢肌张力高,伴随活动少,1例上肢静止性震颤。脑CT(-)。停药2～4周后症状消失。
四、静坐不能与不安腿综合征:共6例,男4例,女2例,平均年龄57.7±7.3岁。每日服胃复安24～30mg。1例于第4次服药后发生症状,累及上肢,一侧为主；另5例(其中1例系间断性服药)出现症状前连续服药平均5.6个月,症状发生后又继续服药3.6±3.1个月。主要累及下肢,较对称。深部肌肉酸胀、刺麻;极度不适,坐卧不安,要不断变换姿势,焦虑不安。夜间症状加重,常下床活动或要人捶打下肢以减轻痛苦。神经系统检查未见异常,有关血清检查均(-),其中3例脑CT扫描(-)。经停胃复安给肌醇(2.0,每晚1次)、血管扩张药、安定等对症治疗后,1例次日症状消失,3例在数周～数月后好转;另2例2年后复查时症状消失。
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五、困倦和乏力：共5例，男3例,女2例,平均年龄29±11.8岁。服胃复安10mg后半～1小时,即四肢软弱无力,其中2例困倦难忍,入睡3～7小时后好转。1例再次试服后仍出现困倦无力、睡意难遏。另1例肝功异常的肝硬化患者,在肌注胃复安10mg后出现昏迷达8小时,1月后又肌注10mg,再次昏迷12小时后清醒。两次查血氨均在100μg/dl以下,未找到其他引起昏迷的原因。
讨论
一、胃复安所致的神经系统副作用有不同的临床类型,而发生率尚不明了。国内从1981～1985年有十余篇报道;计逾百例。多数作者称之为锥体外系反应。根据作者描述的情况分析,其中96例属于急性肌紧张异常,与吩噻嗪类所致的表现颇相似。胃复安引起急性肌紧张异常的发生率,不少作者源引为1%,但Robinson 据一组788例治疗中未发现1例的事实,认为这显然高于实际发生率[l]。Mark-man等[2]报告中指出,大剂量静注约有2～30%患者出现可逆的锥体外系症状。Angel[3]指出,用胃复安治疗的患者约1/500发生锥体外系症状,儿童和青年较常见。Abelson等(1986)把主要累及面颈部肌群的急性表现称为颈-面综合征(neck-face syndrome),指出了受累肌组的部位特征。Daneshmend等(1978)报道3例胃复安引起肌紫张异常误为意病；而Coch1in(1974)报逍2例误为破伤风。上述情况足以说明肌肉痉挛的严重程度。
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关于胃复安引起迟发性运动障碍,国外已有一些报道[4],而国内尚无专题报告。Lwy等[5]于1978年首次报道1例48岁男性,每日服胃复安20～40mg约6年,而后4年达80mg,亦未发生副作用。但在停药后10天,却出现严重的持续性口、颊、舌肌的不自主动作,再给胃复安30mg/日，不自主运动消失。
迟发性运动障碍多发生于长期服药中或停药之后。本组2例发生于停药后；5例在服药中,停药后仅2例症状未完全消失。这与Kataria和Grimes报道的10例[4],停药后7例症状消失,另3例15个月后仍有面舌的运动障碍是相似的。Patel等(1986)报告1例老年妇女,连续服胃复安7个月出现帕金森氏征,停药4～8周内症状逐渐消失,但却出现永久性的迟发性运动障碍。Bateman等[6]认为对帕金森氏病患者每日服30mg胃复安,短期内作为止吐剂可以耐受,但大剂量则可使症状加重。
胃复安引起静坐不能和运动不安综合征的发生率,在Jungmann等(1982)报道中高达25%。Shearer等[7]报告2例服胃复安4个月后引起迟发性静坐不能伴机动性抑郁，停药1年后症状才消失。困倦和乏力是胃复安的常见副作用，约占4%[1]。本组5例出现颇似应用镇静剂样作用。关于胃复安引起精神抑郁和四肢运动障碍已有报告[7]。其他，如头晕、晕厥、室上性心动过速、泌乳现象等副作用，我们未曾遇到。
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二、胃复安引起神经系统副作用的机制：
1.体内过程:根据代谢研究表明,口服胃复安的生物利用率达32～100%；常规剂量的胃复安半衰期仅4小时,半衰期与应用剂量大小有关；停药24小时内可全部排出,但个体差异较大。肾功能不良时胃复安清除率下降50%,由于肝肠循环增加,末期半衰期延长。约半数呈原形或结合的胃复安由尿中清除。该药对中枢神经系统副作用与其血浆浓度有关[6]。
2. 胃复安阻断脑纹状体内多巴胺受体引起神经症状的机理,已被多数学者接受。Ahtee经研究指出, 胃复安引起僵住(catalepsy)系阻断了纹状体内多巴胺受体所致〔8〕。胃复安可改善由抗精神病药引起的迟发性运动障碍症状,说明其作用机制有所不同。认为胃复安选择性作用于多巴胺D2受体(吩噻嗪或丁酰苯类作用于D1受体)。Bateman[6]指出,胃复安除可阻断多巴胺受体外,还可能作用于胆碱能机制,很可能增加乙酰胆碱的释放。这与临床上抗胆碱药物治其急性副作用有效是一致的。胃复安有抑制中枢和周围的阿扑吗啡作用, 引起泌乳素释放、醛固酮水平一过性增高[8]。
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Beauclair等提出迟发性运动障碍是由于神经安定剂损害了含GABA(Υ-胺基丁酸)的纹状体神经原亚群所致[9]。此外,胃复安可使鼠纹状体内高香草酸浓度增加6倍,而不影响多巴胺或去甲肾上腺素浓度[8]。
3.与特异体质有关：根据服常规量胃复安仅极少数人出现神经症状,且表现为不同的临床类型,与剂量大小关系也不十分肯定这一事实,一些作者认为很可能与特异体质有关[5,6],尚有待进一步研究。本组在困倦、乏力的患者中有2例是母子关系,据此,这种特异体质可能具有遗传倾向。
三、对神经系统副作用的治疗和预防：胃复安所致的急性神经系副反应,如急性肌紧张异常、帕金森氏征、困倦乏力,包括过量时所引起的副反应,立即给抗胆碱药(如东莨若碱、安坦)或笨海拉明(肌注),症状很快消失。而慢性神经症状中,尤以迟发性运动障碍治疗较为困难,部分病人是不可逆的。本组7例中的2例,虽经停胃复安和对症治疗,症状仍未完全消失。.Growdon(1978)报告的20例,用卵磷脂治疗后9例好转。故应强调预防。
值得注意的几个问题：(1)轻症呕吐患者及老年人不可长期使用胃复安,以免诱发帕金森氏征、迟发性运动障碍和精神症状；(2)不要与吩噻嗪或丁酰苯类药合用,因为这样更容易出现神经症状；(3)肾功能不全者清除率下降,容易积蓄药物,故剂量应减半；(4)一但怀疑是胃复安所致的神经系统副反应,应即停药并对症治疗,症状可迅速好转和消失；(5)临床医生必须了解胃复安对神经系统的副作用。本组中慢性神经症状组,症状发生后患者仍继续服药数周、数月；急性神经症状组(主要是肌紧张异常)，常因误诊为其他疾病而做了一些不必要的、乃至较痛苦的检查。因而,及时识别颇为重要。, 百拇医药(孙 斌 曹起龙 欧秀荣 任素莲)