ELSa研究报告拉西地平治疗高血压和动脉粥样硬化研究进展
在2003年欧洲高血压指南中被提及的ELSA研究——欧洲拉西地平(乐息平)动脉粥样硬化研究，是在心血管领域进行的一项成功的大型研究。该研究是一项多中心、随机、双盲试验，比较第三代钙离子拮抗剂乐息平与β阻滞剂阿替洛尔对轻中度高血压患者的抗颈动脉粥样硬化作用。研究的前期结果曾在第23届欧洲心脏病学会年会上公布，引起了众多与会者的极大兴趣，人们开始逐渐关注乐息平在有效降低血压的同时，对动脉粥样硬化的发展所起的干预作用以及由此带来的临床收益。
高血压与动脉粥样硬化关系密切
大多数与高血压相关的心血管事件是动脉粥样硬化的并发症。已有确凿的证据证实，血脂紊乱和氧化型低密度脂蛋白(LDL)介导的氧化应激对动脉粥样硬化的形成起关键作用。而最近的研究显示，与血压正常的个体相比，高血压患者的氧化型LDL显著升高。高血压通过推进内皮功能紊乱和动脉斑块形成加速粥样硬化的发展。
, 百拇医药 钙离子拮抗剂不但可通过降低血压来减缓动脉硬化的进展，而且还能选择性抑制动脉硬化过程中的一些重要步骤，从而进一步降低高血压患者心血管疾病的发生危险。但不同的钙离子拮抗剂药理学特性各不相同，动物模型亦证实其抗氧化和抗动脉粥样硬化的能力不尽相同。其中，具亲脂特性的乐息平已被大量证据证实具有显著的抗动脉粥样硬化作用。
动物实验证实乐息平具有显著的抗动脉粥样硬化作用
在动物模型中，乐息平能增加主动脉中前内皮素原1基因的表达和内皮型一氧化氮合成酶mRNA水平，抑制平滑肌细胞的移行，降低氧化型LDL水平。实验还显示，乐息平可显著减少载脂蛋白-E剔除小鼠的主动脉斑块形成，抑制内皮细胞活性氧的产生和粘附分子的表达，恢复内皮依赖的血管舒张作用。总之，在动物模型中，乐息平显示出的抗动脉粥样硬化作用至少部分归功于其对内皮功能的保护，并且似乎不依赖其降压效应。
ELSA研究表明乐息平能减缓颈动脉粥样硬化的进展
, 百拇医药
ELSA研究是迄今为止最大的一项以颈动脉内膜中层厚度(IMT)为主要终点的前瞻性、随机、双盲、国际性临床研究，比较乐息平和阿替洛尔治疗4年对轻至中度高血压患者颈动脉损害进展的疗效。
以往，在动脉粥样硬化病变研究中存在的主要问题是选择一种恰当的非侵入性方法，以准确测定动脉硬化的进展情况。在ELSA研究中，采用B型超声确定颈动脉壁早期动脉硬化的损害。B型超声已被证实是一项成熟的准确性和可重复性高的非侵入性方法，能早期发现血管壁粥样硬化病变，已成功用于多项大型社区研究。另外，由于颈动脉分叉处是主要的粥样硬化位点(图1)，因此为获得更准确的数据，ELSA研究同时观测了颈总动脉和颈动脉分叉处的动脉粥样硬化情况。
图1 内膜-中层厚度(IMT)的测量
, 百拇医药
ELSA试验的研究方案见图2。经过1个月的安慰剂洗脱期后，患者被随机分入乐息平组(4 mg /d)或阿替洛尔组(50 mg/d)。若血压未达标，则逐渐增加剂量，乐息平最大剂量可达6 mg，阿替洛尔最大剂量可达100 mg。若血压控制仍不理想，则加入双氢克尿噻。以颈总动脉和颈动脉分叉处平均IMT最大值(CBMmax)为主要疗效指标，以斑块(IMT>1.3mm)的进展和消退、主要致死和非致死性心血管事件发生率和总死亡率以及诊所血压和24小时动态血压的变化为次要疗效指标，评价两药降压和延缓颈动脉粥样硬化进展的疗效。
图2 ELSA研究的试验设计
为保证研究结果的可靠性和可重复性，研究人员采取了严格的试验方法，包括：⑴在基线水平和随机分组后的每年，由23个指定中心有资格的超声检查医师使用相同型号的超声仪器进行颈动脉两次重复扫描；⑵所有扫描在双盲情况下，由8位读片医师在研究结束后的6个月内作出报告；⑶每例患者的扫描结果由同一读片医师在不了解扫描时间顺序的情况下进行诊断；⑷在基线水平、每次增加剂量和以后的每隔6个月，使用水银血压计测定三次坐位诊所血压；⑸在基线水平及以后的每年进行动态血压监测，由动态血压协调中心编辑磁盘，所有数据送至统计分析中心。
, 百拇医药
研究共纳入2334例患者，随机分入乐息平(1177例)组或阿替洛尔(1157例)组，其中乐息平组755例和阿替洛尔组764例患者完成了试验。约40%～50%的患者接受小剂量阿替洛尔或乐息平治疗，12%～15%患者接受大剂量治疗，32%～37%患者接受联合治疗。经过4年的治疗，乐息平组患者的主要疗效指标CBMmax的增加值比阿替洛尔组患者少0.02～0.03 mm(图3)，具有显著的统计学差异(P<0.0001)。乐息平组的CBMmax年进展速率要比阿替洛尔组低15%(ITT)和40%(完成试验人群)。CBMmax的改变并非由颈动脉直径变化引起，两者的相关系数极小，仅为-0.100，表明只有1%的CBMmax变化可以用颈动脉直径来解释。
图3
乐息平组与阿替洛尔组IMT的变化比较(乐息平组IMT变化
, 百拇医药
值减去阿替洛尔组的变化值)。圆点表示平均变化值，条形图表示95%可信区间。
乐息平组患者的斑块形成比阿替洛尔组少40%(基线 对 试验结束)，斑块的年进展率也比阿替洛尔组低40%。乐息平组斑块进展的患者比例比阿替洛尔组低10%～18%，斑块消退的患者比例比阿替洛尔组高28%～31%。虽然乐息平对颈总动脉和颈动脉分叉处均有显著疗效，但对颈动脉分叉处的效果优于颈总动脉，进一步证实了乐息平的抗动脉粥样硬化的作用。
整体而言，两组患者所有类型的心血管事件发生率和死亡率较低，Cox模型和Kapkan-Meier分析均发现没有显著治疗差异。但卒中、主要心血管事件、心血管死亡和所有死亡的相对危险显示，乐息平更具优势。
乐息平在ELSA研究中显示卓越的降压效果
一些研究发现，患者的24小时动态血压值较诊所血压更能预测其靶器官的损害程度。对ELSA研究的基线数据分析显示，颈动脉IMT的进展与24小时平均血压的关系更为密切，进一步证实了靶器官损害与24小时动态血压更相关，而非诊所血压。血压变异在靶器官的损害中也起重要作用，多元回归分析证实，血压变异是颈动脉损害的独立影响因素。
, 百拇医药
在ELSA研究中，两治疗方案均可显著而持续地降低患者的诊所SBP和DBP，下降程度相似(乐息平组-22/-16 mmHg，阿替洛尔组-22/-16 mmHg)。而且，乐息平组和阿替洛尔组亦可显著降低24小时动态SBP和DBP(乐息平组-7/-5 mmHg，阿替洛尔组 -10/-9 mmHg)。虽然两药的服用方法都是每日一次，但在24小时内均能平稳降压。
对诊所血压和24小时动态血压变化的相关性分析发现，两者有一定的相关性，但相关系数很小，因此诊所血压的变化不能很好地反应24小时的血压变化。此结果再次提示，诊所血压不是血压检测的有力工具，惟有24小时动态血压与疗效密切相关。相反，患者收缩压和舒张压的改变高度相关，尤其是24小时动态血压，说明当以24小时动态血压作为监测工具时，药物对收缩压和舒张压的疗效应是密切相关的。
乐息平对24小时动态血压的降压作用与阿替洛尔相似，但其延缓IMT进展和斑块形成的疗效明显优于阿替洛尔，强烈提示其抗动脉粥样硬化的作用独立于降压作用之外。
, 百拇医药
乐息平对实验室指标的影响
在研究结束时，两治疗组的血糖、总胆固醇、LDL-胆固醇和肌苷水平与基线相比无显著差异。但乐息平组的HDL-胆固醇和甘油三酯的变化较阿替洛尔组有优势，乐息平组的HDL-胆固醇升高0.05 mmok/L，而阿替洛尔组却降低0.03 mmok/L。阿替洛尔组的甘油三酯升高0.26 mmok/L，乐息平组仅升高0.09 mmok/L，P<0.0001。
ELSA与同类研究的比较
最近发表的一项BCAPS(Beta-Bkocker Chokesterok-Lowering Asymptomatic Pkaque Study)研究，比较了美托洛尔和安慰剂对IMT的影响。结果显示，美托洛尔每年IMT的增加值较安慰剂低0.0120 mm。在ELSA研究中，乐息平显示出比阿替洛尔更强的延缓IMT进展和加速颈动脉斑块消退的作用。ELSA研究结果支持乐息平在高血压患者中有更强的抗动脉粥样硬化作用。此结果说明，乐息平较β阻滞剂能提供更多的额外益处。值得注意的是，ELSA试验是针对乐息平的研究，其结果是乐息平所独有的，不能类推至所有的钙离子拮抗剂。比利时Cathokique大学药理学实验室的Godfraind教授指出，根据实验室研究，不同的钙离子拮抗剂之间存在很大差异。例如，硝苯地平只有在大剂量时80 mg，才能获得与小剂量乐息平(0.3 mg) 相似的疗效，但频发的不良反应使得此剂量的硝苯地平很难用于临床。, 百拇医药(昊成根据欧洲心脏病学会第23届年会资料整理)
高血压与动脉粥样硬化关系密切
大多数与高血压相关的心血管事件是动脉粥样硬化的并发症。已有确凿的证据证实，血脂紊乱和氧化型低密度脂蛋白(LDL)介导的氧化应激对动脉粥样硬化的形成起关键作用。而最近的研究显示，与血压正常的个体相比，高血压患者的氧化型LDL显著升高。高血压通过推进内皮功能紊乱和动脉斑块形成加速粥样硬化的发展。
, 百拇医药 钙离子拮抗剂不但可通过降低血压来减缓动脉硬化的进展，而且还能选择性抑制动脉硬化过程中的一些重要步骤，从而进一步降低高血压患者心血管疾病的发生危险。但不同的钙离子拮抗剂药理学特性各不相同，动物模型亦证实其抗氧化和抗动脉粥样硬化的能力不尽相同。其中，具亲脂特性的乐息平已被大量证据证实具有显著的抗动脉粥样硬化作用。
动物实验证实乐息平具有显著的抗动脉粥样硬化作用
在动物模型中，乐息平能增加主动脉中前内皮素原1基因的表达和内皮型一氧化氮合成酶mRNA水平，抑制平滑肌细胞的移行，降低氧化型LDL水平。实验还显示，乐息平可显著减少载脂蛋白-E剔除小鼠的主动脉斑块形成，抑制内皮细胞活性氧的产生和粘附分子的表达，恢复内皮依赖的血管舒张作用。总之，在动物模型中，乐息平显示出的抗动脉粥样硬化作用至少部分归功于其对内皮功能的保护，并且似乎不依赖其降压效应。
ELSA研究表明乐息平能减缓颈动脉粥样硬化的进展
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ELSA研究是迄今为止最大的一项以颈动脉内膜中层厚度(IMT)为主要终点的前瞻性、随机、双盲、国际性临床研究，比较乐息平和阿替洛尔治疗4年对轻至中度高血压患者颈动脉损害进展的疗效。
以往，在动脉粥样硬化病变研究中存在的主要问题是选择一种恰当的非侵入性方法，以准确测定动脉硬化的进展情况。在ELSA研究中，采用B型超声确定颈动脉壁早期动脉硬化的损害。B型超声已被证实是一项成熟的准确性和可重复性高的非侵入性方法，能早期发现血管壁粥样硬化病变，已成功用于多项大型社区研究。另外，由于颈动脉分叉处是主要的粥样硬化位点(图1)，因此为获得更准确的数据，ELSA研究同时观测了颈总动脉和颈动脉分叉处的动脉粥样硬化情况。
图1 内膜-中层厚度(IMT)的测量
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ELSA试验的研究方案见图2。经过1个月的安慰剂洗脱期后，患者被随机分入乐息平组(4 mg /d)或阿替洛尔组(50 mg/d)。若血压未达标，则逐渐增加剂量，乐息平最大剂量可达6 mg，阿替洛尔最大剂量可达100 mg。若血压控制仍不理想，则加入双氢克尿噻。以颈总动脉和颈动脉分叉处平均IMT最大值(CBMmax)为主要疗效指标，以斑块(IMT>1.3mm)的进展和消退、主要致死和非致死性心血管事件发生率和总死亡率以及诊所血压和24小时动态血压的变化为次要疗效指标，评价两药降压和延缓颈动脉粥样硬化进展的疗效。
图2 ELSA研究的试验设计
为保证研究结果的可靠性和可重复性，研究人员采取了严格的试验方法，包括：⑴在基线水平和随机分组后的每年，由23个指定中心有资格的超声检查医师使用相同型号的超声仪器进行颈动脉两次重复扫描；⑵所有扫描在双盲情况下，由8位读片医师在研究结束后的6个月内作出报告；⑶每例患者的扫描结果由同一读片医师在不了解扫描时间顺序的情况下进行诊断；⑷在基线水平、每次增加剂量和以后的每隔6个月，使用水银血压计测定三次坐位诊所血压；⑸在基线水平及以后的每年进行动态血压监测，由动态血压协调中心编辑磁盘，所有数据送至统计分析中心。
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研究共纳入2334例患者，随机分入乐息平(1177例)组或阿替洛尔(1157例)组，其中乐息平组755例和阿替洛尔组764例患者完成了试验。约40%～50%的患者接受小剂量阿替洛尔或乐息平治疗，12%～15%患者接受大剂量治疗，32%～37%患者接受联合治疗。经过4年的治疗，乐息平组患者的主要疗效指标CBMmax的增加值比阿替洛尔组患者少0.02～0.03 mm(图3)，具有显著的统计学差异(P<0.0001)。乐息平组的CBMmax年进展速率要比阿替洛尔组低15%(ITT)和40%(完成试验人群)。CBMmax的改变并非由颈动脉直径变化引起，两者的相关系数极小，仅为-0.100，表明只有1%的CBMmax变化可以用颈动脉直径来解释。
图3
乐息平组与阿替洛尔组IMT的变化比较(乐息平组IMT变化
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值减去阿替洛尔组的变化值)。圆点表示平均变化值，条形图表示95%可信区间。
乐息平组患者的斑块形成比阿替洛尔组少40%(基线 对 试验结束)，斑块的年进展率也比阿替洛尔组低40%。乐息平组斑块进展的患者比例比阿替洛尔组低10%～18%，斑块消退的患者比例比阿替洛尔组高28%～31%。虽然乐息平对颈总动脉和颈动脉分叉处均有显著疗效，但对颈动脉分叉处的效果优于颈总动脉，进一步证实了乐息平的抗动脉粥样硬化的作用。
整体而言，两组患者所有类型的心血管事件发生率和死亡率较低，Cox模型和Kapkan-Meier分析均发现没有显著治疗差异。但卒中、主要心血管事件、心血管死亡和所有死亡的相对危险显示，乐息平更具优势。
乐息平在ELSA研究中显示卓越的降压效果
一些研究发现，患者的24小时动态血压值较诊所血压更能预测其靶器官的损害程度。对ELSA研究的基线数据分析显示，颈动脉IMT的进展与24小时平均血压的关系更为密切，进一步证实了靶器官损害与24小时动态血压更相关，而非诊所血压。血压变异在靶器官的损害中也起重要作用，多元回归分析证实，血压变异是颈动脉损害的独立影响因素。
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在ELSA研究中，两治疗方案均可显著而持续地降低患者的诊所SBP和DBP，下降程度相似(乐息平组-22/-16 mmHg，阿替洛尔组-22/-16 mmHg)。而且，乐息平组和阿替洛尔组亦可显著降低24小时动态SBP和DBP(乐息平组-7/-5 mmHg，阿替洛尔组 -10/-9 mmHg)。虽然两药的服用方法都是每日一次，但在24小时内均能平稳降压。
对诊所血压和24小时动态血压变化的相关性分析发现，两者有一定的相关性，但相关系数很小，因此诊所血压的变化不能很好地反应24小时的血压变化。此结果再次提示，诊所血压不是血压检测的有力工具，惟有24小时动态血压与疗效密切相关。相反，患者收缩压和舒张压的改变高度相关，尤其是24小时动态血压，说明当以24小时动态血压作为监测工具时，药物对收缩压和舒张压的疗效应是密切相关的。
乐息平对24小时动态血压的降压作用与阿替洛尔相似，但其延缓IMT进展和斑块形成的疗效明显优于阿替洛尔，强烈提示其抗动脉粥样硬化的作用独立于降压作用之外。
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乐息平对实验室指标的影响
在研究结束时，两治疗组的血糖、总胆固醇、LDL-胆固醇和肌苷水平与基线相比无显著差异。但乐息平组的HDL-胆固醇和甘油三酯的变化较阿替洛尔组有优势，乐息平组的HDL-胆固醇升高0.05 mmok/L，而阿替洛尔组却降低0.03 mmok/L。阿替洛尔组的甘油三酯升高0.26 mmok/L，乐息平组仅升高0.09 mmok/L，P<0.0001。
ELSA与同类研究的比较
最近发表的一项BCAPS(Beta-Bkocker Chokesterok-Lowering Asymptomatic Pkaque Study)研究，比较了美托洛尔和安慰剂对IMT的影响。结果显示，美托洛尔每年IMT的增加值较安慰剂低0.0120 mm。在ELSA研究中，乐息平显示出比阿替洛尔更强的延缓IMT进展和加速颈动脉斑块消退的作用。ELSA研究结果支持乐息平在高血压患者中有更强的抗动脉粥样硬化作用。此结果说明，乐息平较β阻滞剂能提供更多的额外益处。值得注意的是，ELSA试验是针对乐息平的研究，其结果是乐息平所独有的，不能类推至所有的钙离子拮抗剂。比利时Cathokique大学药理学实验室的Godfraind教授指出，根据实验室研究，不同的钙离子拮抗剂之间存在很大差异。例如，硝苯地平只有在大剂量时80 mg，才能获得与小剂量乐息平(0.3 mg) 相似的疗效，但频发的不良反应使得此剂量的硝苯地平很难用于临床。, 百拇医药(昊成根据欧洲心脏病学会第23届年会资料整理)