新观点：葡萄糖毒性的损害作用
胰岛的β细胞功能异常及胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的基本环节。当β细胞不能适应环境变化、维持正常血糖水平时，血糖升高。持续高血糖可直接损伤β细胞，加重体内胰岛素抵抗，我们称之为葡萄糖毒性。控制血糖，葡萄糖毒性作用可有一定程度减轻乃至消失。
因此，持续高血糖可直接损伤β细胞功能及胰岛素敏感性，致血糖进一步升高形成恶性循环。持续高血糖对β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌、非葡萄糖刺激的胰岛素分泌、β细胞分泌产物的比例均有不利影响，并可诱发或加重胰岛素抵抗。积极控制血糖对β细胞功能及胰岛素敏感性将产生有利影响，但产生影响的时间、程度、对β细胞功能及胰岛素抵抗各环节作用强弱等，尚无定论。
我们在研究中，前瞻性地观察2型糖尿病患者血糖控制前后β细胞功能及胰岛素敏感性的变化，进一步了解了葡萄糖毒性可能存在的影响。
对葡萄糖反应的敏感性是β细胞维持正常血糖的前提，但长期高血糖可抑制β细胞分泌胰岛素。而当β细胞发生组织学改变后，即使恢复正常血糖也不能完全逆转葡萄糖毒性对β细胞所造成之葡萄糖刺激的胰岛素分泌损伤。但是，在有些2型糖尿病患者中可观察到，葡萄糖刺激的胰岛素分泌消失，而非葡萄糖刺激的胰岛素分泌则存在，即出现所谓选择性“葡萄糖盲”。此时，如果控制血糖，解除葡萄糖毒性，葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能可恢复。其机制涉及从葡萄糖进入细胞到胰岛素分泌出细胞的各个环节。
, http://www.100md.com
近年来，一些研究认为：葡糖胺在上述损害中，也发挥重要作用。在不同个体、不同条件下，机体的受累环节不同，葡萄糖刺激的胰岛素分泌损伤表现也不同。因此，葡萄糖毒性改善与具体降糖策略无关。临床上葡萄糖刺激的胰岛素分泌很少或消失的高血糖患者，在接受药物治疗，包括不影响胰岛素水平者，血糖被强化控制后，葡萄糖刺激的胰岛素分泌恢复。但葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能恢复的时间及程度，不同糖耐量的体内外研究结论不同。一般认为，病程短、基础β细胞功能缺陷轻的相似血糖水平2型糖尿病患者，均表现为所需恢复时间短、恢复程度较好。我们研究的患者经血糖控制后，反映葡萄糖刺激的胰岛素分泌第一时相的30分钟内C肽曲线下面积及总量的120分钟C肽曲线下面积均有改善，与其他研究报告的结果一致。
血糖控制对非葡萄糖刺激的胰岛素分泌影响尚有争议：存在增强、不变或降低三种观点。
国外有的研究显示，糖耐量减低者非葡萄糖刺激的胰岛素分泌较对照组减低。其解释是：血糖强化作用是指在一定血糖范围内，血糖升高会加强非葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用，即随血糖升高非葡萄糖刺激的胰岛素分泌相应增高，但这一作用会随β细胞功能衰退而逐渐减弱或消失，2型糖尿病患者在早期，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌就有轻度受损，这可能是由于血糖强化作用所致，故患者即使是在血糖被控制后，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌也可能不会明显增加。
, 百拇医药
我们所观察研究的2型糖尿病患者，经血糖控制后非葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，这与上述国外报道不一致。其可能原因为以下两个方面：
一个方面为，研究对象不同。因为我们研究的对象中位病程在3.5年，而且有症状。因为2型糖尿病患者从血糖升高到出现症状约需历时7年，故患者发生高血糖的实际时间较长。根据β细胞功能的自然变化，2型糖尿病患者早期是以葡萄糖刺激的胰岛素分泌衰退为主，此时非葡萄糖刺激的胰岛素分泌虽然受损伤，但相对较轻。随着患者病程的进展，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌衰退加剧，血糖强化能力降低，葡萄糖毒性较前明显增加。此时，如果给予患者血糖控制，则葡萄糖毒性改善后，患者非葡萄糖刺激的胰岛素分泌可明显增加。
另一个方面为，血糖改善持续时间不同。我们的研究结果提示，葡萄糖毒性减轻维持2～3个月后，β细胞功能有持续改善，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌恢复也较显著。其相关机制可能为：果糖胺及淀粉样沉积物生成增加，损伤了葡萄糖刺激的胰岛素分泌和非葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而这些物质浓度低时，仅葡萄糖刺激的胰岛素分泌受抑，浓度高时，两者可同时受累；葡萄糖毒性损害，使β细胞在组织学上发生空泡变性、凋亡以及使胰岛组织发生纤维化等，导致先发生葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，后发生非葡萄糖刺激的胰岛素分泌减退。β细胞组织学损伤轻时，葡萄糖毒性解除后恢复程度较大；而β细胞组织学损伤重时，葡萄糖毒性解除后恢复较差。所以，葡萄糖毒性对葡萄糖刺激的胰岛素分泌、非葡萄糖刺激的胰岛素分泌影响程度与作用时间、作用环节、毒物浓度等有关。而不同机能状态的β细胞在葡萄糖毒性解除前后功能变化表现也不同，可以仅有葡萄糖刺激的胰岛素分泌改变，也可以有葡萄糖刺激的胰岛素分泌与非葡萄糖刺激的胰岛素分泌同时改变，还可以仅有非葡萄糖刺激的胰岛素分泌改变，当然第三种情况较少见。
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胰岛素原的数量及与C肽的比例，在β细胞功能损伤较轻时就已增高，且随β细胞功能衰竭逐渐加重。葡萄糖毒性为其原因之一，可能同β细胞负担加重及胰岛素原裂解酶功能障碍等有关。在2型糖尿病早期，胰岛素原分泌相对比例增加，随后绝对数量增加。如果β细胞尚未发生组织形态改变，单纯是因负担加重，所引起的异常，血糖控制后纠正程度较大。但是，如果血糖控制不佳，则情况就较为复杂了。我们的研究结果为，当患者的血糖控制后，其胰岛素原的绝对数量及与C肽的比例减少。这与国外的研究结果一致。
葡萄糖毒性是诱发胰岛素抵抗的获得性因素。胰岛素抵抗与血糖控制好坏呈负相关，可能与氨基己糖代谢通路异常、葡糖胺增多有关。我们的研究结果为，血糖控制后患者整体胰岛素敏感性增强，与国外研究—致。这可以解释，临床上某些β细胞功能近乎衰竭、需用胰岛素维持生命的2型糖尿病患者，在血糖控制后，胰岛素用量显著减少的现象。
综上所述，可以认为：葡萄糖毒性对β细胞多种功能，包括葡萄糖刺激的胰岛素分泌、非葡萄糖刺激的胰岛素分泌、胰岛素原及胰岛素敏感性均有不利作用，控制血糖则可减轻这些不利作用。葡萄糖毒性改善并非需血糖控制完全正常，临床上有时也很难做到，而只要最大限度地相对降低血糖，就可产生有利作用。但因胰岛素抵抗及β细胞功能异常是2型糖尿病发病机制中的原发性异常，通过血糖控制，改善葡萄糖毒性后，β细胞功能及胰岛素敏感性也未必能完全恢复。
β细胞功能、胰岛素抵抗与葡萄糖毒性之间关系错综复杂。我们在研究中，尽管认为β细胞功能及胰岛素抵抗的改善主要为葡萄糖毒性减轻的结果，但尚未能完全排除药物影响。我们的研究仅是初步定性地探讨了葡萄糖毒性与β细胞功能及胰岛素抵抗的关系，为同行进一步研究提供了—种思路及方法。(广州中山大学附属第二医院内分泌科张建功 程 桦), 百拇医药
因此，持续高血糖可直接损伤β细胞功能及胰岛素敏感性，致血糖进一步升高形成恶性循环。持续高血糖对β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌、非葡萄糖刺激的胰岛素分泌、β细胞分泌产物的比例均有不利影响，并可诱发或加重胰岛素抵抗。积极控制血糖对β细胞功能及胰岛素敏感性将产生有利影响，但产生影响的时间、程度、对β细胞功能及胰岛素抵抗各环节作用强弱等，尚无定论。
我们在研究中，前瞻性地观察2型糖尿病患者血糖控制前后β细胞功能及胰岛素敏感性的变化，进一步了解了葡萄糖毒性可能存在的影响。
对葡萄糖反应的敏感性是β细胞维持正常血糖的前提，但长期高血糖可抑制β细胞分泌胰岛素。而当β细胞发生组织学改变后，即使恢复正常血糖也不能完全逆转葡萄糖毒性对β细胞所造成之葡萄糖刺激的胰岛素分泌损伤。但是，在有些2型糖尿病患者中可观察到，葡萄糖刺激的胰岛素分泌消失，而非葡萄糖刺激的胰岛素分泌则存在，即出现所谓选择性“葡萄糖盲”。此时，如果控制血糖，解除葡萄糖毒性，葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能可恢复。其机制涉及从葡萄糖进入细胞到胰岛素分泌出细胞的各个环节。
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近年来，一些研究认为：葡糖胺在上述损害中，也发挥重要作用。在不同个体、不同条件下，机体的受累环节不同，葡萄糖刺激的胰岛素分泌损伤表现也不同。因此，葡萄糖毒性改善与具体降糖策略无关。临床上葡萄糖刺激的胰岛素分泌很少或消失的高血糖患者，在接受药物治疗，包括不影响胰岛素水平者，血糖被强化控制后，葡萄糖刺激的胰岛素分泌恢复。但葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能恢复的时间及程度，不同糖耐量的体内外研究结论不同。一般认为，病程短、基础β细胞功能缺陷轻的相似血糖水平2型糖尿病患者，均表现为所需恢复时间短、恢复程度较好。我们研究的患者经血糖控制后，反映葡萄糖刺激的胰岛素分泌第一时相的30分钟内C肽曲线下面积及总量的120分钟C肽曲线下面积均有改善，与其他研究报告的结果一致。
血糖控制对非葡萄糖刺激的胰岛素分泌影响尚有争议：存在增强、不变或降低三种观点。
国外有的研究显示，糖耐量减低者非葡萄糖刺激的胰岛素分泌较对照组减低。其解释是：血糖强化作用是指在一定血糖范围内，血糖升高会加强非葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用，即随血糖升高非葡萄糖刺激的胰岛素分泌相应增高，但这一作用会随β细胞功能衰退而逐渐减弱或消失，2型糖尿病患者在早期，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌就有轻度受损，这可能是由于血糖强化作用所致，故患者即使是在血糖被控制后，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌也可能不会明显增加。
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我们所观察研究的2型糖尿病患者，经血糖控制后非葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，这与上述国外报道不一致。其可能原因为以下两个方面：
一个方面为，研究对象不同。因为我们研究的对象中位病程在3.5年，而且有症状。因为2型糖尿病患者从血糖升高到出现症状约需历时7年，故患者发生高血糖的实际时间较长。根据β细胞功能的自然变化，2型糖尿病患者早期是以葡萄糖刺激的胰岛素分泌衰退为主，此时非葡萄糖刺激的胰岛素分泌虽然受损伤，但相对较轻。随着患者病程的进展，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌衰退加剧，血糖强化能力降低，葡萄糖毒性较前明显增加。此时，如果给予患者血糖控制，则葡萄糖毒性改善后，患者非葡萄糖刺激的胰岛素分泌可明显增加。
另一个方面为，血糖改善持续时间不同。我们的研究结果提示，葡萄糖毒性减轻维持2～3个月后，β细胞功能有持续改善，非葡萄糖刺激的胰岛素分泌恢复也较显著。其相关机制可能为：果糖胺及淀粉样沉积物生成增加，损伤了葡萄糖刺激的胰岛素分泌和非葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而这些物质浓度低时，仅葡萄糖刺激的胰岛素分泌受抑，浓度高时，两者可同时受累；葡萄糖毒性损害，使β细胞在组织学上发生空泡变性、凋亡以及使胰岛组织发生纤维化等，导致先发生葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，后发生非葡萄糖刺激的胰岛素分泌减退。β细胞组织学损伤轻时，葡萄糖毒性解除后恢复程度较大；而β细胞组织学损伤重时，葡萄糖毒性解除后恢复较差。所以，葡萄糖毒性对葡萄糖刺激的胰岛素分泌、非葡萄糖刺激的胰岛素分泌影响程度与作用时间、作用环节、毒物浓度等有关。而不同机能状态的β细胞在葡萄糖毒性解除前后功能变化表现也不同，可以仅有葡萄糖刺激的胰岛素分泌改变，也可以有葡萄糖刺激的胰岛素分泌与非葡萄糖刺激的胰岛素分泌同时改变，还可以仅有非葡萄糖刺激的胰岛素分泌改变，当然第三种情况较少见。
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胰岛素原的数量及与C肽的比例，在β细胞功能损伤较轻时就已增高，且随β细胞功能衰竭逐渐加重。葡萄糖毒性为其原因之一，可能同β细胞负担加重及胰岛素原裂解酶功能障碍等有关。在2型糖尿病早期，胰岛素原分泌相对比例增加，随后绝对数量增加。如果β细胞尚未发生组织形态改变，单纯是因负担加重，所引起的异常，血糖控制后纠正程度较大。但是，如果血糖控制不佳，则情况就较为复杂了。我们的研究结果为，当患者的血糖控制后，其胰岛素原的绝对数量及与C肽的比例减少。这与国外的研究结果一致。
葡萄糖毒性是诱发胰岛素抵抗的获得性因素。胰岛素抵抗与血糖控制好坏呈负相关，可能与氨基己糖代谢通路异常、葡糖胺增多有关。我们的研究结果为，血糖控制后患者整体胰岛素敏感性增强，与国外研究—致。这可以解释，临床上某些β细胞功能近乎衰竭、需用胰岛素维持生命的2型糖尿病患者，在血糖控制后，胰岛素用量显著减少的现象。
综上所述，可以认为：葡萄糖毒性对β细胞多种功能，包括葡萄糖刺激的胰岛素分泌、非葡萄糖刺激的胰岛素分泌、胰岛素原及胰岛素敏感性均有不利作用，控制血糖则可减轻这些不利作用。葡萄糖毒性改善并非需血糖控制完全正常，临床上有时也很难做到，而只要最大限度地相对降低血糖，就可产生有利作用。但因胰岛素抵抗及β细胞功能异常是2型糖尿病发病机制中的原发性异常，通过血糖控制，改善葡萄糖毒性后，β细胞功能及胰岛素敏感性也未必能完全恢复。
β细胞功能、胰岛素抵抗与葡萄糖毒性之间关系错综复杂。我们在研究中，尽管认为β细胞功能及胰岛素抵抗的改善主要为葡萄糖毒性减轻的结果，但尚未能完全排除药物影响。我们的研究仅是初步定性地探讨了葡萄糖毒性与β细胞功能及胰岛素抵抗的关系，为同行进一步研究提供了—种思路及方法。(广州中山大学附属第二医院内分泌科张建功 程 桦), 百拇医药
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