浅谈系统评价的文献偏倚问题
http://www.100md.com
中医循证医学
屈会起 林 珊 邱明才
(天津医科大学总医院内科 天津 300052)
[摘要] 文献偏倚是指由于无法全面地获得相关的临床研究资料，从而影响系统评价结果的真实性。常见的文献偏倚主要包括:(1)文献发表偏倚，指某些研究始终不能被发表或被延迟发表；(2)文献查寻偏倚，指系统评价过程中，没有全面地获得已发表的相关文献；(3)文献筛选偏倚，是由于文献筛选不当，错误地剔除了某些有用的文献。文献偏倚评估的常用方法是以各研究的样本量为纵坐标，作用大小为横坐标，绘制漏斗形图。
[关键词] 循证医学 系统评价 文献偏倚
Brief introduction on studies bias of systematic reviews
, 百拇医药
QU Hui-qi， LIN Shan， QIU Ming-cai
Internal Department，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300052，China
ABSTRACT：Literature bias，which can reduce the validity of a systematic review，comes mainly from the fact that all the related studies can not be collected without exception.The following three types of literature bias are most common.(1)Publication bias.The reason is that some studies can not get published，or the publication has been delayed.(2)Literature retrieval bias.This bias is the result that not all published studies are retrieved during the course of systematic review.(3)Literature inclusion bias.While an improper literature selection strategy is adopted，same useful studies are kicked out by error，leading to such bias.A funnel plot(Y-axis is sample size，X-axis effect)is usually useful to assess literature bias in a systematic review.
, 百拇医药
Key words：Evidence-based medicine；systematic review；literature bias
1 前言
系统评价结果是循证医学最佳证据的重要来源，但是多种因素可影响系统评价结果的可靠性，其中文献偏倚问题是影响系统评价结果的一个最重要因素。文献偏倚是指由于无法全面地获得相关的临床研究资料，从而影响系统评价结果的真实性。常见的文献偏倚主要包括:文献发表偏倚、文献查寻偏倚和文献筛选偏倚[1]。
2 文献发表偏倚
发表偏倚是最常见的文献偏倚，主要指某些研究始终不能被发表。发表偏倚常与以下因素有关:(1)研究结果。如果某一研究不能发表的原因与其研究结果有关，那么系统评价的结果会发生严重偏倚。假设某一预想的治疗方案对某种疾病实际无效，得出有效结论的研究报告往往被发表，而同等研究质量的阴性结论报告常常被拒绝发表。此时如果对已发表的文献进行系统评价，其结果往往错误地证明该疗法有效。(2)经费来源。临床研究报告能否发表与其项目经费来源有直接关系。医药公司资助的研究项目比政府或其它学术团体资助的项目，其发表的百分率要低。其原因很明显，如果某医药公司资助的研究项目得出了阴性结论，而该结论与该医药公司的利益有冲突，资助者就不会鼓励公开发表这一研究结果。也正是由于这一原因，出版者在接到由医药公司资助的研究论文时，对其研究价值的评价不免要大打折扣，文章发表的可能性也因之降低。(3)课题组成员。多中心研究得以发表的可能性要大于单中心研究，但是多中心研究的研究质量不一定就高于单中心研究。另外，在研究质量相同的条件下，有著名专家或权威学者参与、来自发达国家或地区的研究得以发表的可能性大。(4)研究者的投稿倾向。这一点也与发表偏倚有直接关系。由于重复性研究和阴性结论文章不容易被杂志接受(国外某些杂志，如著名的糖尿病学杂志Diabetologia，就在其"投稿须知"中表明了这一观点)，研究者进行某项研究时如果未得出阳性结论，研究者多不愿继续该研究，并放弃发表其研究报告。另外，还有一种特殊类型的发表偏倚-发表时间偏倚。上述多个因素除了可造成某些研究被拒绝发表外，还可造成一些研究被延迟发表。最常见的发表时间偏倚是大样本阳性结论文章发表快，小样本阴性研究发表慢。如何控制发表偏倚是几十年来医学界一直在致力解决的问题，当前最有希望控制发表偏倚的措施是，对所有的临床研究进行登记、注册，并建立相应的数据库。系统评价者可通过检索该数据库，全面地获得所有研究资料。图书馆作出了有益的尝试。
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3 文献查寻偏倚
文献查询偏倚是指系统评价过程中，没有全面地获得已发表的相关文献。文献查询偏倚又分为以下几个类型:(1)语言偏倚。因为语言障碍和信息资源所限造成的系统评价结果偏倚问题非常普遍。国外研究表明，发表在英文杂志上的系统评价文章均不同程度地倾向于只利用英文文献进行系统评价[1]。由于英文日趋国际化，正在成为学术交流的主要语言，非英语国家的许多学者也愿意将其研究中的阳性发现发表在国际性的英文期刊上，而将阴性结论的文章发表在本国期刊上。因此，只利用英文文献进行系统评价，其结果极有可能发生偏倚。国内研究者了解语言偏倚的存在也是十分重要的，例如进行中医药研究的系统评价，研究者不应把分析对象仅限于中文文献，日、韩、欧、美及其它许多国家和地区的相关文献也应纳入分析对象。事实上，西方国家把中医学作为一种重要的选择医学，正在给予越来越多的关注。(2)文献数据库偏倚。当前没有一种数据库能全面收录所有已发表的医学文献。进行系统评价时最常应用的是美国生物医学文献数据库MEDLINE和荷兰医学文摘电子版EMBase。EMBase的内容与MED-LINE有部分重复，但是其中欧洲各国出版的文献收录得多于MEDLINE，EMBase对于最新文献的收录较MEDLINE更为及时。联合检索上述两个数据库可一定程度地减少数据库偏倚。但是，在所有被上述两个数据库索引的期刊中仅有2%来自欠发达国家和地区，这些文献被索引的速度也较慢，这就意味着许多欠发达国家和地区的文献不能被系统评价所利用。尽可能地联合检索多种医学文献数据库是减少数据库偏倚所必需的。(3)重复发表偏倚。单个研究的重复发表可从两个途径造成偏倚。得出重要发现的研究往往会以多篇论文形式发表，该研究更容易经文献检索被发现，因此被纳入系统评价的可能性增加。另外，单个研究的重复发表有时不容易识别，因此会被认为是不同的研究而纳入系统评价，从而导致过度估计其作用大小。识别重复发表时常见的困难是有些重复发表的文献作者竟然无一相同；某些多中心研究的作者单位、甚至国家也不相同。因此，识别重复发表需要从文章作者、研究单位和试验设计中研究对象的描述等几个方面进行综合分析。(4)数据提供偏倚。在系统评价中，常遇到研究数据描述不清的文献。多种原因可造成作者在文章中对数据描述不清。有些作者是出于重复发表或其它目的而隐去了部分数据，只在文章中提供与结论直接相关的数据，这时的处理办法是检索到其所有的文章再行分析。有的文献研究数据甚至明显有误，系统评价时有人将这些文献予以剔除。更严谨的办法是，在遇到常规无法解决的数据提供问题时，系统评价者应与作者直接取得联系、获得完整数据[2]。
, 百拇医药
4 文献筛选偏倚
文献筛选偏倚是由于文献筛选不当，错误地剔除了某些有用的文献。如果能够控制文献发表偏倚和查询偏倚，应用循证医学的文献检索策略(笔者另文已有论述)可以比较全面地检索到相关文献。但检索结果中也存在一些与系统评价的临床问题无关的文献，需要予以人工识别和剔除。此时，有可能错误地剔除某些阴性结论文献。例如在评价某种药物的疗效时，有些研究发现该种药物的治疗效果不显著，但是副作用明显，该研究就有可能以该种药物的副作用为主题发表其研究报告。由于似乎并不涉及药物疗效问题，系统评价者可能会误认为该文献与待解决的临床问题无关而剔除该文献。另外，系统评价者还需对入选的研究进行质量评价，试验设计不合理、研究质量低下的文献不能作为系统评价的对象，也应被剔除。如果质量评估不当，某些文献也会被误删除。为了解决上述问题，需要系统评价者具备相应的临床知识，制定合理的文献筛选标准和质量评估标准。这两个标准应具有良好的可重复性，不同研究者依照该标准应能够作出相似的判断。
, 百拇医药
5 文献偏倚的评估方法
文献偏倚评估的常用方法是，以各研究的样本量为纵坐标，作用大小为横坐标，绘制漏斗形图。观察漏斗形图的对称性可直观地反映是否存在显著的文献偏倚。以合并的作用大小为中线，如果漏斗形图左右对称，并且随着样本量增加，作用大小向中线靠拢，图形像倒置的漏斗，则说明不存在显著的文献编倚。图1是笔者对中国人原发性高血压与ACE基因插入/缺失多态性的关联性进行Meta-分析时，为评估文献偏倚而绘制的漏斗形图(待发表)。
图中的作用大小是比值比(odds ratio，OR值)，图中实线为合并OR值，可见图形在合并OR值左右基本对称，而且随着不同研究的样本量增加，作用大小逐渐向中线靠拢。由此认为这一系统评价问题不存在显著的文献偏倚。需要注意的是，各研究结果的异质性也可影响漏斗形图的对称性。因此，在评价文献偏倚之前需首先排除各研究结果的异质性。
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直接观察漏斗形图的对称性对文献偏倚进行评估缺乏客观的标准，不同人对漏斗形图是否对称可以作出不同的判断。Egger等人发明的评估漏斗形图对称性的数学模型有效地解决了这一难题[3]。该模型以精确度(标准误的倒数)为自变量，标准正态离差(SND)为应变量进行回归分析，以回归直线在Y轴上的截距及其90%可信区间为漏斗形图对称性的评价指标。作用大小仍以比值比(odds ratio，OR值)为例，以标准误的倒数为自变量，OR值除以标准误(即SND)为应变量，进行直线回归分析，对漏斗形图的对称性进行假设检验。如果Y＝0在回归直线Y轴截距的90%可信区间内，则不拒绝漏斗形是对称的。应用这一方法对附图的对称性进行假设检验，回归直线的斜率(代表作用大小和方向)b＝0.617，Y轴截距(90%可信区间)为-1.479(-4.486，1.528)，t=-0.859，P=0.403。按照a＝0.1标准，未发现显著不对称，从而证实了漏斗形图的对称性。
参考文献
, 百拇医药
1 Egger M，Smith GD.Bias in location and selection of studies[J].BMJ1998，316(7124):61-66.
2 卢杨，邱明才，屈会起。临床工作者进行循证医学研究的方法学探讨[J]。中国危重症急救医学2001；13(3):134-136.
3 Egger M，Davey SG，Schneider M，et al.Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test[J].BMJ 1997；315(7109):629-634.
(原载于：中国循证医学 2001, 1(2)114-116), 百拇医药
(天津医科大学总医院内科 天津 300052)
[摘要] 文献偏倚是指由于无法全面地获得相关的临床研究资料，从而影响系统评价结果的真实性。常见的文献偏倚主要包括:(1)文献发表偏倚，指某些研究始终不能被发表或被延迟发表；(2)文献查寻偏倚，指系统评价过程中，没有全面地获得已发表的相关文献；(3)文献筛选偏倚，是由于文献筛选不当，错误地剔除了某些有用的文献。文献偏倚评估的常用方法是以各研究的样本量为纵坐标，作用大小为横坐标，绘制漏斗形图。
[关键词] 循证医学 系统评价 文献偏倚
Brief introduction on studies bias of systematic reviews
, 百拇医药
QU Hui-qi， LIN Shan， QIU Ming-cai
Internal Department，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300052，China
ABSTRACT：Literature bias，which can reduce the validity of a systematic review，comes mainly from the fact that all the related studies can not be collected without exception.The following three types of literature bias are most common.(1)Publication bias.The reason is that some studies can not get published，or the publication has been delayed.(2)Literature retrieval bias.This bias is the result that not all published studies are retrieved during the course of systematic review.(3)Literature inclusion bias.While an improper literature selection strategy is adopted，same useful studies are kicked out by error，leading to such bias.A funnel plot(Y-axis is sample size，X-axis effect)is usually useful to assess literature bias in a systematic review.
, 百拇医药
Key words：Evidence-based medicine；systematic review；literature bias
1 前言
系统评价结果是循证医学最佳证据的重要来源，但是多种因素可影响系统评价结果的可靠性，其中文献偏倚问题是影响系统评价结果的一个最重要因素。文献偏倚是指由于无法全面地获得相关的临床研究资料，从而影响系统评价结果的真实性。常见的文献偏倚主要包括:文献发表偏倚、文献查寻偏倚和文献筛选偏倚[1]。
2 文献发表偏倚
发表偏倚是最常见的文献偏倚，主要指某些研究始终不能被发表。发表偏倚常与以下因素有关:(1)研究结果。如果某一研究不能发表的原因与其研究结果有关，那么系统评价的结果会发生严重偏倚。假设某一预想的治疗方案对某种疾病实际无效，得出有效结论的研究报告往往被发表，而同等研究质量的阴性结论报告常常被拒绝发表。此时如果对已发表的文献进行系统评价，其结果往往错误地证明该疗法有效。(2)经费来源。临床研究报告能否发表与其项目经费来源有直接关系。医药公司资助的研究项目比政府或其它学术团体资助的项目，其发表的百分率要低。其原因很明显，如果某医药公司资助的研究项目得出了阴性结论，而该结论与该医药公司的利益有冲突，资助者就不会鼓励公开发表这一研究结果。也正是由于这一原因，出版者在接到由医药公司资助的研究论文时，对其研究价值的评价不免要大打折扣，文章发表的可能性也因之降低。(3)课题组成员。多中心研究得以发表的可能性要大于单中心研究，但是多中心研究的研究质量不一定就高于单中心研究。另外，在研究质量相同的条件下，有著名专家或权威学者参与、来自发达国家或地区的研究得以发表的可能性大。(4)研究者的投稿倾向。这一点也与发表偏倚有直接关系。由于重复性研究和阴性结论文章不容易被杂志接受(国外某些杂志，如著名的糖尿病学杂志Diabetologia，就在其"投稿须知"中表明了这一观点)，研究者进行某项研究时如果未得出阳性结论，研究者多不愿继续该研究，并放弃发表其研究报告。另外，还有一种特殊类型的发表偏倚-发表时间偏倚。上述多个因素除了可造成某些研究被拒绝发表外，还可造成一些研究被延迟发表。最常见的发表时间偏倚是大样本阳性结论文章发表快，小样本阴性研究发表慢。如何控制发表偏倚是几十年来医学界一直在致力解决的问题，当前最有希望控制发表偏倚的措施是，对所有的临床研究进行登记、注册，并建立相应的数据库。系统评价者可通过检索该数据库，全面地获得所有研究资料。图书馆作出了有益的尝试。
, http://www.100md.com
3 文献查寻偏倚
文献查询偏倚是指系统评价过程中，没有全面地获得已发表的相关文献。文献查询偏倚又分为以下几个类型:(1)语言偏倚。因为语言障碍和信息资源所限造成的系统评价结果偏倚问题非常普遍。国外研究表明，发表在英文杂志上的系统评价文章均不同程度地倾向于只利用英文文献进行系统评价[1]。由于英文日趋国际化，正在成为学术交流的主要语言，非英语国家的许多学者也愿意将其研究中的阳性发现发表在国际性的英文期刊上，而将阴性结论的文章发表在本国期刊上。因此，只利用英文文献进行系统评价，其结果极有可能发生偏倚。国内研究者了解语言偏倚的存在也是十分重要的，例如进行中医药研究的系统评价，研究者不应把分析对象仅限于中文文献，日、韩、欧、美及其它许多国家和地区的相关文献也应纳入分析对象。事实上，西方国家把中医学作为一种重要的选择医学，正在给予越来越多的关注。(2)文献数据库偏倚。当前没有一种数据库能全面收录所有已发表的医学文献。进行系统评价时最常应用的是美国生物医学文献数据库MEDLINE和荷兰医学文摘电子版EMBase。EMBase的内容与MED-LINE有部分重复，但是其中欧洲各国出版的文献收录得多于MEDLINE，EMBase对于最新文献的收录较MEDLINE更为及时。联合检索上述两个数据库可一定程度地减少数据库偏倚。但是，在所有被上述两个数据库索引的期刊中仅有2%来自欠发达国家和地区，这些文献被索引的速度也较慢，这就意味着许多欠发达国家和地区的文献不能被系统评价所利用。尽可能地联合检索多种医学文献数据库是减少数据库偏倚所必需的。(3)重复发表偏倚。单个研究的重复发表可从两个途径造成偏倚。得出重要发现的研究往往会以多篇论文形式发表，该研究更容易经文献检索被发现，因此被纳入系统评价的可能性增加。另外，单个研究的重复发表有时不容易识别，因此会被认为是不同的研究而纳入系统评价，从而导致过度估计其作用大小。识别重复发表时常见的困难是有些重复发表的文献作者竟然无一相同；某些多中心研究的作者单位、甚至国家也不相同。因此，识别重复发表需要从文章作者、研究单位和试验设计中研究对象的描述等几个方面进行综合分析。(4)数据提供偏倚。在系统评价中，常遇到研究数据描述不清的文献。多种原因可造成作者在文章中对数据描述不清。有些作者是出于重复发表或其它目的而隐去了部分数据，只在文章中提供与结论直接相关的数据，这时的处理办法是检索到其所有的文章再行分析。有的文献研究数据甚至明显有误，系统评价时有人将这些文献予以剔除。更严谨的办法是，在遇到常规无法解决的数据提供问题时，系统评价者应与作者直接取得联系、获得完整数据[2]。
, 百拇医药
4 文献筛选偏倚
文献筛选偏倚是由于文献筛选不当，错误地剔除了某些有用的文献。如果能够控制文献发表偏倚和查询偏倚，应用循证医学的文献检索策略(笔者另文已有论述)可以比较全面地检索到相关文献。但检索结果中也存在一些与系统评价的临床问题无关的文献，需要予以人工识别和剔除。此时，有可能错误地剔除某些阴性结论文献。例如在评价某种药物的疗效时，有些研究发现该种药物的治疗效果不显著，但是副作用明显，该研究就有可能以该种药物的副作用为主题发表其研究报告。由于似乎并不涉及药物疗效问题，系统评价者可能会误认为该文献与待解决的临床问题无关而剔除该文献。另外，系统评价者还需对入选的研究进行质量评价，试验设计不合理、研究质量低下的文献不能作为系统评价的对象，也应被剔除。如果质量评估不当，某些文献也会被误删除。为了解决上述问题，需要系统评价者具备相应的临床知识，制定合理的文献筛选标准和质量评估标准。这两个标准应具有良好的可重复性，不同研究者依照该标准应能够作出相似的判断。
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5 文献偏倚的评估方法
文献偏倚评估的常用方法是，以各研究的样本量为纵坐标，作用大小为横坐标，绘制漏斗形图。观察漏斗形图的对称性可直观地反映是否存在显著的文献偏倚。以合并的作用大小为中线，如果漏斗形图左右对称，并且随着样本量增加，作用大小向中线靠拢，图形像倒置的漏斗，则说明不存在显著的文献编倚。图1是笔者对中国人原发性高血压与ACE基因插入/缺失多态性的关联性进行Meta-分析时，为评估文献偏倚而绘制的漏斗形图(待发表)。
图中的作用大小是比值比(odds ratio，OR值)，图中实线为合并OR值，可见图形在合并OR值左右基本对称，而且随着不同研究的样本量增加，作用大小逐渐向中线靠拢。由此认为这一系统评价问题不存在显著的文献偏倚。需要注意的是，各研究结果的异质性也可影响漏斗形图的对称性。因此，在评价文献偏倚之前需首先排除各研究结果的异质性。
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直接观察漏斗形图的对称性对文献偏倚进行评估缺乏客观的标准，不同人对漏斗形图是否对称可以作出不同的判断。Egger等人发明的评估漏斗形图对称性的数学模型有效地解决了这一难题[3]。该模型以精确度(标准误的倒数)为自变量，标准正态离差(SND)为应变量进行回归分析，以回归直线在Y轴上的截距及其90%可信区间为漏斗形图对称性的评价指标。作用大小仍以比值比(odds ratio，OR值)为例，以标准误的倒数为自变量，OR值除以标准误(即SND)为应变量，进行直线回归分析，对漏斗形图的对称性进行假设检验。如果Y＝0在回归直线Y轴截距的90%可信区间内，则不拒绝漏斗形是对称的。应用这一方法对附图的对称性进行假设检验，回归直线的斜率(代表作用大小和方向)b＝0.617，Y轴截距(90%可信区间)为-1.479(-4.486，1.528)，t=-0.859，P=0.403。按照a＝0.1标准，未发现显著不对称，从而证实了漏斗形图的对称性。
参考文献
, 百拇医药
1 Egger M，Smith GD.Bias in location and selection of studies[J].BMJ1998，316(7124):61-66.
2 卢杨，邱明才，屈会起。临床工作者进行循证医学研究的方法学探讨[J]。中国危重症急救医学2001；13(3):134-136.
3 Egger M，Davey SG，Schneider M，et al.Bias in meta-analysis detected by a simple，graphical test[J].BMJ 1997；315(7109):629-634.
(原载于：中国循证医学 2001, 1(2)114-116), 百拇医药