中草药治疗乙型肝炎病毒无症状携带者的系统评价
http://www.100md.com
中医循证医学
刘建平1 秦献魁2 Heather Mclntosh3
(1.四川大学华西医院中国循证医学/Cochrane中心 成都 610041
2.北京军区联勤部卫生部(北京)
3.英国国家卫生服务系统评价与传播中心 约克大学)
关键词： 中草药 乙型肝炎病毒 携带状态 系统评价 随机对照试验 Cochrane
A Systematic Review on Chinese Medicinal Herbs for A Symptomatic Carriers of Hepatitis B Virus
, http://www.100md.com
LIU Jian-ping1,QIN Xian-kui2,McIntosh Heather3
(l. The Chinese EBM/Corchrane Centre,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041, China；
2.The Department of Health,Beifing Military Region, Beijing, China；
3. NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York, UK)
Key words: Traditional Chinese Medicine；medicinal plants；hepatitis B virus；carrier state；randomised clinical trials；systematic review
, http://www.100md.com
文摘 Abstract
1 序言
乙型肝炎病毒(HBV)感染常常导致无症状的病毒携带状态,尤其是婴幼儿时期感染者。全世界已有 20多亿人口受HBV感染,约3亿5千万人成为慢性HBV感染者[1,2]。慢性病毒携带者容易发生肝硬化与肝癌,全世界每年有100余万患者死于肝病[1],其中1/3在中国[3]。
大多数慢性HBV感染呈无症状携带状态,对非免疫人群构成HBV的感染源。肝病的发生与HBV持续复制有关,而病毒活动性复制的抑制或消除与疾病缓解有关[4]。根除携带状态是控制乙型肝炎感染的重要步骤。慢性乙型肝炎可用干扰素或拉米呋啶治疗,约30%～50%的病人可获得病毒学、肝功能及肝组织学上的缓解[5]。然而研究表明转氨酶正常的患者对干扰素和拉米呋啶治疗几乎无效[6]。因此,对无症状携带者目前没有有效治疗。
, http://www.100md.com
中医药治疗慢性肝病已有2千多年的历史[7]。很多临床试验报告用中草药治疗的疗效。然而这些试验的质量与疗效并没有得到系统地评价。而且慢性HBV感染的自然过程复杂多变,难于预测,确切的疗效需要长期的随访观察[8]。中医药有独特的病因概念、诊断与治疗理论体系并用于临床实践。中医学典型的治疗是将多种药物组方成为复方进行辨证论治。这种治疗体系与西医治疗完全不同。因此,本系统评价将中草药作为一种独特治疗方法与安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗如维生素、肌苷或标准干扰素治疗进行比较以评价其疗效。详细的系统评价见Cochrane系统评价数据库(Cochrane图书馆2001年2期)[9]。
2 方法
本系统评价根据作者以往发表的研究方案进行[10]。纳入标准如下:1)随机临床试验(RCT)或半随机临床试验无论是否采用盲法；2)试验纳入一平行的对照组接受安慰剂、不治疗、非特异性治疗或干扰素治疗；3)使用中草药作为无症状HBV携带者的治疗；4)疗效评价应随访至少3个月。中草药联用干扰素与单用干扰素比较的随机试验也被纳入。无症状携带者的诊断标准包括血清表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)持续阳性6个月以上,血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶正常,没有任何肝病的症状或体征。结局测量包括随访3个月或以上的病出率、肝硬化成肝癌发发率、血清HBV标志(HBsAg,HBeAg,HBV DNA,e抗原转换)、肝脏生化指怀、肝组织病理学、生命质量及副作用。
, http://www.100md.com
文献检索包括电子与手工检索。电子数据库有MEDLINE、EMBASE、BIOSIS以及Cochrane肝胆病组、另证医学领域的临床试验注册数据库,Cochrane图书馆对照试验注册库,CBM资料库。手工检索中文发表及未发表的文献。文献检索无语种限制。两名评价员独立选择试验并提取资料,如遇不一致通过讨论解决。
纳入研究的方法学质量采用Jadad质量记分法[11],RCTs分为1-5分(1-2分为低质量研究,3-5分为高质量研究)[12,13]。非盲法的交替分配半随机试验末报告退出病例及退出原因者计为0分。此外,随机分配方案隐藏采用Cochrane手册[14]及Schulz等[15]报告的计分方法。根据每一分配组各结局事件的病例数采用intention-to-treat方法处理资料。如报告中未提供有关资料,应当与研究作者进一步联系以便获取所需资料。统计软件用Cochrane协作网提供的RevMan 4.1[16]。计数资料用相对危险度(relative risk,RR),连续变量采用权重的均差(weighted mean difference),两者均以95%可信区间(confidence intervals, CI)表示。当试验结果存在异质性时(P<0.1)用随机效应模型(random effects model)表达,反之用固定效应模型(fixed effects model)表示。缺失或失访病例的计数资料应将其计为治疗失败进行敏感性分析即"最差情况演示"分析('worst-case scenario analyses)。潜在的发表偏倚[17]采用"倒漏斗"图示分析(funnel plot analysis),即试验样本大小与效应的回归图示分析[18]。
, 百拇医药
3 结果
3.l 试验特征与质量
最初检索鉴定出95篇文献,其中56篇来自电子检索,39篇来自手工检索。通过阅读标题和摘要,有53篇文献因重复、属于非临床试验或研究目的与本系统评价不符被排除。共计42篇以中、英文发表的文章收集用于评估。 11篇RCTs报告了将932名无症状HBV携带者随机分配到接受中草药治疗与安慰剂对照[19～23],无治疗[24],和干扰素治疗[25～29]。未发现中草药加干扰素与单用干扰素比较治疗携带者的试验。然而这11篇试验中,8篇试验于治疗结来后的随访时间不足3个月。总计3篇RCTs满足全部纳入标准[19,22,27](n＝307)其特征见表1。1篇试验纳入泰国人,另2篇试验纳入中国病人,平均每一试验的样本量为102病人；男性与女性之比为2:1。疗程中间值为3个月(1～3个月)。试验报告的主要结局为抗病毒反应包括血清HBsAg、HBeAg,抗-HBe。没有试验报告病死率、生命质量或肝硬化、肝癌发生率。
, 百拇医药
表1 3个中草药治疗无症状HBV携带者随机临床试验的设计
纳入的3个试验均为低质量试验(Jadad评分为2分的试验有2个[19,22],1分的试验1个[27]。均未报告随机分配序列产生及随机分配方案隐藏。1个试验宣称为育法,但未报告盲的实施方法[19]。无1篇试验报告样本含量计算或报告使用intention-to-treat分析。因鉴定的试验数量限制不能进行有意义的亚组或敏感性分析。3个纳入试验验评价的药物为单味草药叶下珠、黄芪和中药复方健脾温肾方。
3.2 抗病毒效应
一项随机试验对80例携带者的研究表明[27],与干扰素治疗比较,健脾温肾方对血清HBsAg阴转(RR2.40,95%CI1.01～5.72)和血清HBeAg转换(RR2.54,95% CI1.13～5.70)有效果。而血清HBeAg阴转无显著差异。另一项试验与生理盐水比较,黄芪注射液对血清HBsAg、HBeAg阴转和e抗体转换无显著效果[22]。单味药苦味叶下珠与安慰剂比较对血清HBeAg的水平和HBsAg阴转无显著差异[19]。上述三项试验均未报道血清HBV DNA阴转的结局。
, 百拇医药
对随访时间少于3个月的8项随机临床试验的结果进行了比较(表2)。汇总的初略效应表明试验间具有显著的异质性,采用随机效应模型的RR血清HBsAg阴转和HBeAg阴转无显著效果。
3.3 副作用
3个纳入的试验中1篇报告了副作用的监测,用苦味叶下珠治疗的1个月中未发现有明显的生物化学和血液学异常[19]。8篇随访低于3个月的随机试验中5篇报告了副性结局、[20,23-26]。其中1篇报道了用叶下珠治疗的52例病人18例出现恶心、胃部不适、口干、疲倦、流感样症状、头晕和头痛,但使用安慰剂的53例病人也有类似比例的病人出现上述症状[20]。这篇试验还报告了1例服用叶下珠出现躯体皮肤红斑。另一试验用苦味叶下珠的病人中4例主诉嗝逆及小便时有植物的异味[23]。未报告严重的副性事件。
4 讨论
, http://www.100md.com 本系统评价提示复方中药健脾温肾方对HBV无症状携带者血清HBsAg阴转和HBeAg转化可能有效。然而,由于试验数量有限并且为低质量的试验,现有的证据不足以推荐健脾温肾方和其他中药用于慢性HBV无症状携带者的临床治疗。
4.1 证据强度
本系统评价纳入的3篇试验均为低质量的研究,对随机方案的产生和隐藏无详细的描述,无法判断这些试验是否正确地进行。1篇安慰剂对照试验未提供试验药和安慰剂的性状如外观、颜色、气味和味道以及盲法是如何实施的信息[19]。另外2篇试验报告的组间病例数差异极大,超出了随机化分配的合理范围。而文中对此未作任何解释[22,27]。与设计严谨的试验比较,方法学质量差的试验在报告的试验和对照干预之间差异往往较大,而且报告的治疗效果较高 [11,12,14]。研究方案中拟订的敏感性分析因鉴定的试验数量有限以及均为低质量的试验,使我们无法进行,因而不能验证质量因素对研究结果的影响程度。为此,不能排除这些试验在病例的选择、随后的治疗和结局判断中的潜在偏倚。本系统评价未鉴定出多中心、大样本的随机临床试验。
, 百拇医药
4.2 中草药的类型
纳入的试验报告了不同的药物和对照。2种单味药即苦味叶下珠和黄芪与安慰剂进行了比较。复方中药健脾温肾方同干扰素进行了比较。这些药物以不问的剂型给药,如胶囊、注射剂和煎剂,给药途径也不相同,有口服、穴位注射和肌肉注射。理想的情况应该是,评价中草药的疗效应该考虑药物的构成、剂量、疗程和对照干预。由于数量有限未能进行这方面的分析。
4.3 疗效
根据3个有适当随访的试验,仅有1个复方药健脾温肾方与干扰素比较对儿童为主的无症状携带者可能具有抗HBV的作用。然而,8项随访时间少于3个月的试验没有显示有效的抗病毒作用。对长期随访的临床相关的结局尚缺少随机试验的证据。
本评价试验的药物中(包括那些随访少于3个月的试验),4个试验研究了苦味叶下珠。与安慰剂比较未发现有显著的抗病毒效果。而在慢性乙型肝炎与非特异性治疗或不治疗比较,叶下珠显示具有明显的抗病毒作用(清除血清HBeAg和血清HBeAg的转换)[30]。对这种差异的解释为慢性乙型肝炎和无症状携带者对叶下珠的反应性不同。其他可能的解释包括:研究对象种族起源的差异、叶下珠来源、加工制作的差异以及治疗时间不同和机遇的作用。
, http://www.100md.com
无症状HBV携带者治疗的目的是阻止其向肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌发展。长期的随访研究提示HBeAg的血清转换,无论其是通过干扰素治疗诱导的或是自然发生的,对患者的生存、防止或延缓发生肝硬化或肝癌均是有利的[31,32]。然而,无症状携带者由于疗效不住并不适用于干扰素或拉米呋啶治疗。中草药对无症状携带者的潜在疗效值得进一步的试验。
4.4 副性事件
本系统评价由于鉴定的临床试验有限、治疗时间和随访不够以及对副作用的报告不充分,现有资料不能得出中草药治疗无症状携带者安全性的结论。最近国外报道了与使用中草药有关联的肝脏毒性甚至癌症的报道[33-35]。其中,广泛用于治疗慢性肝病的方剂小柴胡汤长期应用被发现与间质性肺炎的发生有关,尤其是在与干扰素联合用药的情况下[36]。在临床试验中疗效与安全性应受到同样的重视。一些偶发事件或严重的负性事件应该通过流行病学调查研究加以鉴定。
中草药治疗病毒性肝炎临床试验的方法学质量有待提高[37]。下列几方面应当强调:1)详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏；2)应用盲法与安慰剂对照；3)清楚描述试验中病例撤除与退出的情况；4)报告长期随访的重要临床结局(终点事件)。治疗无症状携带者的中草药可能的疗效有待严格设计的随机双盲安慰剂对照试验加以证实。结局测量指标应当包括长期随访的结局指标如肝组织纤维化、肝硬化或肝癌及病死率,也应当包括抗病毒和保肝的疗效、生命质量和经济学评价。调查药物的性事件应当采用标准化监测或有效的自我报告系统。
, 百拇医药
本系统评价为发表在Cochrane图书馆英文版系统评价(2001年2期)的缩写版本。系统评价的研究方案(protocol发表在Cochrane图书馆2000年3期。
致谢:衷心感谢德国Klaus Linde博士,澳大利亚Christian Silagy教授对研究方案提出建设性意见；丹麦Christian Gluud博士提出建议并修改本系统评价,Cochrane肝胆疾病组LIse Lotte Kjaergard和Dimitrinka Nikolova给予帮助,在此一并致谢!
参考文献
(原载于《中国循证医学》 2001.1(3):147-152), 百拇医药
(1.四川大学华西医院中国循证医学/Cochrane中心 成都 610041
2.北京军区联勤部卫生部(北京)
3.英国国家卫生服务系统评价与传播中心 约克大学)
关键词： 中草药 乙型肝炎病毒 携带状态 系统评价 随机对照试验 Cochrane
A Systematic Review on Chinese Medicinal Herbs for A Symptomatic Carriers of Hepatitis B Virus
, http://www.100md.com
LIU Jian-ping1,QIN Xian-kui2,McIntosh Heather3
(l. The Chinese EBM/Corchrane Centre,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041, China；
2.The Department of Health,Beifing Military Region, Beijing, China；
3. NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York, UK)
Key words: Traditional Chinese Medicine；medicinal plants；hepatitis B virus；carrier state；randomised clinical trials；systematic review
, http://www.100md.com
文摘 Abstract
1 序言
乙型肝炎病毒(HBV)感染常常导致无症状的病毒携带状态,尤其是婴幼儿时期感染者。全世界已有 20多亿人口受HBV感染,约3亿5千万人成为慢性HBV感染者[1,2]。慢性病毒携带者容易发生肝硬化与肝癌,全世界每年有100余万患者死于肝病[1],其中1/3在中国[3]。
大多数慢性HBV感染呈无症状携带状态,对非免疫人群构成HBV的感染源。肝病的发生与HBV持续复制有关,而病毒活动性复制的抑制或消除与疾病缓解有关[4]。根除携带状态是控制乙型肝炎感染的重要步骤。慢性乙型肝炎可用干扰素或拉米呋啶治疗,约30%～50%的病人可获得病毒学、肝功能及肝组织学上的缓解[5]。然而研究表明转氨酶正常的患者对干扰素和拉米呋啶治疗几乎无效[6]。因此,对无症状携带者目前没有有效治疗。
, http://www.100md.com
中医药治疗慢性肝病已有2千多年的历史[7]。很多临床试验报告用中草药治疗的疗效。然而这些试验的质量与疗效并没有得到系统地评价。而且慢性HBV感染的自然过程复杂多变,难于预测,确切的疗效需要长期的随访观察[8]。中医药有独特的病因概念、诊断与治疗理论体系并用于临床实践。中医学典型的治疗是将多种药物组方成为复方进行辨证论治。这种治疗体系与西医治疗完全不同。因此,本系统评价将中草药作为一种独特治疗方法与安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗如维生素、肌苷或标准干扰素治疗进行比较以评价其疗效。详细的系统评价见Cochrane系统评价数据库(Cochrane图书馆2001年2期)[9]。
2 方法
本系统评价根据作者以往发表的研究方案进行[10]。纳入标准如下:1)随机临床试验(RCT)或半随机临床试验无论是否采用盲法；2)试验纳入一平行的对照组接受安慰剂、不治疗、非特异性治疗或干扰素治疗；3)使用中草药作为无症状HBV携带者的治疗；4)疗效评价应随访至少3个月。中草药联用干扰素与单用干扰素比较的随机试验也被纳入。无症状携带者的诊断标准包括血清表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)持续阳性6个月以上,血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶正常,没有任何肝病的症状或体征。结局测量包括随访3个月或以上的病出率、肝硬化成肝癌发发率、血清HBV标志(HBsAg,HBeAg,HBV DNA,e抗原转换)、肝脏生化指怀、肝组织病理学、生命质量及副作用。
, http://www.100md.com
文献检索包括电子与手工检索。电子数据库有MEDLINE、EMBASE、BIOSIS以及Cochrane肝胆病组、另证医学领域的临床试验注册数据库,Cochrane图书馆对照试验注册库,CBM资料库。手工检索中文发表及未发表的文献。文献检索无语种限制。两名评价员独立选择试验并提取资料,如遇不一致通过讨论解决。
纳入研究的方法学质量采用Jadad质量记分法[11],RCTs分为1-5分(1-2分为低质量研究,3-5分为高质量研究)[12,13]。非盲法的交替分配半随机试验末报告退出病例及退出原因者计为0分。此外,随机分配方案隐藏采用Cochrane手册[14]及Schulz等[15]报告的计分方法。根据每一分配组各结局事件的病例数采用intention-to-treat方法处理资料。如报告中未提供有关资料,应当与研究作者进一步联系以便获取所需资料。统计软件用Cochrane协作网提供的RevMan 4.1[16]。计数资料用相对危险度(relative risk,RR),连续变量采用权重的均差(weighted mean difference),两者均以95%可信区间(confidence intervals, CI)表示。当试验结果存在异质性时(P<0.1)用随机效应模型(random effects model)表达,反之用固定效应模型(fixed effects model)表示。缺失或失访病例的计数资料应将其计为治疗失败进行敏感性分析即"最差情况演示"分析('worst-case scenario analyses)。潜在的发表偏倚[17]采用"倒漏斗"图示分析(funnel plot analysis),即试验样本大小与效应的回归图示分析[18]。
, 百拇医药
3 结果
3.l 试验特征与质量
最初检索鉴定出95篇文献,其中56篇来自电子检索,39篇来自手工检索。通过阅读标题和摘要,有53篇文献因重复、属于非临床试验或研究目的与本系统评价不符被排除。共计42篇以中、英文发表的文章收集用于评估。 11篇RCTs报告了将932名无症状HBV携带者随机分配到接受中草药治疗与安慰剂对照[19～23],无治疗[24],和干扰素治疗[25～29]。未发现中草药加干扰素与单用干扰素比较治疗携带者的试验。然而这11篇试验中,8篇试验于治疗结来后的随访时间不足3个月。总计3篇RCTs满足全部纳入标准[19,22,27](n＝307)其特征见表1。1篇试验纳入泰国人,另2篇试验纳入中国病人,平均每一试验的样本量为102病人；男性与女性之比为2:1。疗程中间值为3个月(1～3个月)。试验报告的主要结局为抗病毒反应包括血清HBsAg、HBeAg,抗-HBe。没有试验报告病死率、生命质量或肝硬化、肝癌发生率。
, 百拇医药
表1 3个中草药治疗无症状HBV携带者随机临床试验的设计
纳入的3个试验均为低质量试验(Jadad评分为2分的试验有2个[19,22],1分的试验1个[27]。均未报告随机分配序列产生及随机分配方案隐藏。1个试验宣称为育法,但未报告盲的实施方法[19]。无1篇试验报告样本含量计算或报告使用intention-to-treat分析。因鉴定的试验数量限制不能进行有意义的亚组或敏感性分析。3个纳入试验验评价的药物为单味草药叶下珠、黄芪和中药复方健脾温肾方。
3.2 抗病毒效应
一项随机试验对80例携带者的研究表明[27],与干扰素治疗比较,健脾温肾方对血清HBsAg阴转(RR2.40,95%CI1.01～5.72)和血清HBeAg转换(RR2.54,95% CI1.13～5.70)有效果。而血清HBeAg阴转无显著差异。另一项试验与生理盐水比较,黄芪注射液对血清HBsAg、HBeAg阴转和e抗体转换无显著效果[22]。单味药苦味叶下珠与安慰剂比较对血清HBeAg的水平和HBsAg阴转无显著差异[19]。上述三项试验均未报道血清HBV DNA阴转的结局。
, 百拇医药
对随访时间少于3个月的8项随机临床试验的结果进行了比较(表2)。汇总的初略效应表明试验间具有显著的异质性,采用随机效应模型的RR血清HBsAg阴转和HBeAg阴转无显著效果。
3.3 副作用
3个纳入的试验中1篇报告了副作用的监测,用苦味叶下珠治疗的1个月中未发现有明显的生物化学和血液学异常[19]。8篇随访低于3个月的随机试验中5篇报告了副性结局、[20,23-26]。其中1篇报道了用叶下珠治疗的52例病人18例出现恶心、胃部不适、口干、疲倦、流感样症状、头晕和头痛,但使用安慰剂的53例病人也有类似比例的病人出现上述症状[20]。这篇试验还报告了1例服用叶下珠出现躯体皮肤红斑。另一试验用苦味叶下珠的病人中4例主诉嗝逆及小便时有植物的异味[23]。未报告严重的副性事件。
4 讨论
, http://www.100md.com 本系统评价提示复方中药健脾温肾方对HBV无症状携带者血清HBsAg阴转和HBeAg转化可能有效。然而,由于试验数量有限并且为低质量的试验,现有的证据不足以推荐健脾温肾方和其他中药用于慢性HBV无症状携带者的临床治疗。
4.1 证据强度
本系统评价纳入的3篇试验均为低质量的研究,对随机方案的产生和隐藏无详细的描述,无法判断这些试验是否正确地进行。1篇安慰剂对照试验未提供试验药和安慰剂的性状如外观、颜色、气味和味道以及盲法是如何实施的信息[19]。另外2篇试验报告的组间病例数差异极大,超出了随机化分配的合理范围。而文中对此未作任何解释[22,27]。与设计严谨的试验比较,方法学质量差的试验在报告的试验和对照干预之间差异往往较大,而且报告的治疗效果较高 [11,12,14]。研究方案中拟订的敏感性分析因鉴定的试验数量有限以及均为低质量的试验,使我们无法进行,因而不能验证质量因素对研究结果的影响程度。为此,不能排除这些试验在病例的选择、随后的治疗和结局判断中的潜在偏倚。本系统评价未鉴定出多中心、大样本的随机临床试验。
, 百拇医药
4.2 中草药的类型
纳入的试验报告了不同的药物和对照。2种单味药即苦味叶下珠和黄芪与安慰剂进行了比较。复方中药健脾温肾方同干扰素进行了比较。这些药物以不问的剂型给药,如胶囊、注射剂和煎剂,给药途径也不相同,有口服、穴位注射和肌肉注射。理想的情况应该是,评价中草药的疗效应该考虑药物的构成、剂量、疗程和对照干预。由于数量有限未能进行这方面的分析。
4.3 疗效
根据3个有适当随访的试验,仅有1个复方药健脾温肾方与干扰素比较对儿童为主的无症状携带者可能具有抗HBV的作用。然而,8项随访时间少于3个月的试验没有显示有效的抗病毒作用。对长期随访的临床相关的结局尚缺少随机试验的证据。
本评价试验的药物中(包括那些随访少于3个月的试验),4个试验研究了苦味叶下珠。与安慰剂比较未发现有显著的抗病毒效果。而在慢性乙型肝炎与非特异性治疗或不治疗比较,叶下珠显示具有明显的抗病毒作用(清除血清HBeAg和血清HBeAg的转换)[30]。对这种差异的解释为慢性乙型肝炎和无症状携带者对叶下珠的反应性不同。其他可能的解释包括:研究对象种族起源的差异、叶下珠来源、加工制作的差异以及治疗时间不同和机遇的作用。
, http://www.100md.com
无症状HBV携带者治疗的目的是阻止其向肝纤维化、肝硬化和原发性肝癌发展。长期的随访研究提示HBeAg的血清转换,无论其是通过干扰素治疗诱导的或是自然发生的,对患者的生存、防止或延缓发生肝硬化或肝癌均是有利的[31,32]。然而,无症状携带者由于疗效不住并不适用于干扰素或拉米呋啶治疗。中草药对无症状携带者的潜在疗效值得进一步的试验。
4.4 副性事件
本系统评价由于鉴定的临床试验有限、治疗时间和随访不够以及对副作用的报告不充分,现有资料不能得出中草药治疗无症状携带者安全性的结论。最近国外报道了与使用中草药有关联的肝脏毒性甚至癌症的报道[33-35]。其中,广泛用于治疗慢性肝病的方剂小柴胡汤长期应用被发现与间质性肺炎的发生有关,尤其是在与干扰素联合用药的情况下[36]。在临床试验中疗效与安全性应受到同样的重视。一些偶发事件或严重的负性事件应该通过流行病学调查研究加以鉴定。
中草药治疗病毒性肝炎临床试验的方法学质量有待提高[37]。下列几方面应当强调:1)详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏；2)应用盲法与安慰剂对照；3)清楚描述试验中病例撤除与退出的情况；4)报告长期随访的重要临床结局(终点事件)。治疗无症状携带者的中草药可能的疗效有待严格设计的随机双盲安慰剂对照试验加以证实。结局测量指标应当包括长期随访的结局指标如肝组织纤维化、肝硬化或肝癌及病死率,也应当包括抗病毒和保肝的疗效、生命质量和经济学评价。调查药物的性事件应当采用标准化监测或有效的自我报告系统。
, 百拇医药
本系统评价为发表在Cochrane图书馆英文版系统评价(2001年2期)的缩写版本。系统评价的研究方案(protocol发表在Cochrane图书馆2000年3期。
致谢:衷心感谢德国Klaus Linde博士,澳大利亚Christian Silagy教授对研究方案提出建设性意见；丹麦Christian Gluud博士提出建议并修改本系统评价,Cochrane肝胆疾病组LIse Lotte Kjaergard和Dimitrinka Nikolova给予帮助,在此一并致谢!
参考文献
(原载于《中国循证医学》 2001.1(3):147-152), 百拇医药