糖耐量异常与微血管并发症
糖耐量异常(IGT)是介于血糖正常和糖尿病之间的中间状态，诊断标准是：口服糖耐量试验(OGTT)时，服糖后2小时，血糖在(140～199)mg/dk之间。在美国，糖尿病发病率约为10%，但IGT发生率则为20%。越来越多的资料显示，IGT可导致一些微血管并发症如视网膜病、微量白蛋白尿和多发性神经病变，还包括与糖脂毒性和胰岛素抵抗(IR)有关的血管内皮和器官功能损害，而过去认为，上述并发症只有糖尿病患者才会发生。
大量流行病学资料证实，不管是否发展为糖尿病，IGT患者新发的缺血性心血管病、致死性和总的心梗发病率以及卒中发病率均较正常人群高2～5倍。有关IGT引起的大血管并发症已得到广泛认可和讨论。下面就IGT所致的微血管并发症以及IGT所致的代谢和血管异常的病理生理机制作一简述。
IGT的微血管并发症
神经病变 神经传导研究显示，在新诊断的糖尿病患者中，约10%～18%的患者已有不同程度的神经病变，提示在疾病早期阶段已有末梢神经损伤。对一些所谓的“特发性神经病变”患者的前瞻性研究发现，30%～50%的患者有IGT，显著高于同年龄普通人群。一项横向研究资料显示，结合病史、查体及震动阈值的测定发现，279例糖尿病患者中，26%患者有神经病变；89例IGT患者中，11.2%有神经病变；而在同年龄相匹配的577名正常对照者中，仅3.9%有神经病变。
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IGT患者的神经病变表现与糖尿病早期神经病变相似，包括疼痛、麻木等感觉神经障碍及植物神经功能紊乱表现。一份对669例早期糖尿病患者神经病变的调查发现，60%以上的患者有感觉神经症状，约40%的患者有性无能，其他植物神经病变占33%，但运动神经病变仅占12%。大量临床资料提示，早期神经病变主要涉及那些小的无髓鞘神经纤维病变，从而引起疼痛、温度觉和植物神经紊乱症状。在对IGT和早期糖尿病患者皮肤活检的无髓鞘神经纤维的观察发现，两者有相同的神经纤维损伤和病理形态学变化。
植物神经功能紊乱尤其是勃起功能障碍和心迷走神经功能障碍，是糖尿病早期神经损伤的常见症状。IGT患者也有运动后心率异常，深呼吸后R-R延迟以及呼吸比率降低等心迷走神经功能异常表现，且较同年龄相匹配的正常对照者明显增多。
肾脏和视网膜病变 越来越多的资料显示，IGT患者也有肾脏和视网膜损伤。同神经病变一样，在糖尿病早期，也有许多新诊断的糖尿病患者有糖尿病肾病和视网膜病变，提示这些并发症可出现在糖调节异常的早期。
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大量研究资料显示，IGT患者有微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是预示以后出现明显蛋白尿的一个早期指标，且与冠心病病死率有关。一份对5000多名毛里亚人和欧洲人群的研究发现，21%的糖尿病患者，16%的IGT患者有微量白蛋白尿，而仅4%的正常血糖人群出现微量白蛋白尿。我国解放军301医院也发现，IGT患者微量白蛋白尿排出率显著高于非糖尿病对照者。
一些临床研究资料也显示，IGT患者的视力敏锐度减退，对比敏感性降低。有研究发现，Pima印第安IGT患者的视网膜病变发生率较同年龄对照人群高近4倍。在南太平洋西萨摩亚群岛，10%的IGT患者有视网膜病变，新诊断的糖尿病患者为17%，而已知的糖尿病患者中45%有视网膜病变。
IGT性血管并发症的发病机制
在IGT所致血管并发症的发生机制中，直接的代谢损伤、血管反应性改变以及内皮细胞功能受损等起了重要作用。然而，这些病理机制对不同的并发症作用各不相同。例如，血管舒张反应性丧失所致的组织缺血，主要在小血管并发症的发生中起更重要作用；而炎性动脉粥样硬化形成和血栓溶解的减少，则与血栓形成和大血管并发症如心肌梗死和卒中更有关；IR、游离脂肪酸和来自脂肪组织的炎性细胞因子，在慢性内皮细胞粥样硬化和血栓形成方面较高血糖作用更明显。这也许可以解释为什么血糖正常的IR患者可以伴有一些大血管并发症，特别是心肌梗死。但在非明显高血糖情况下，IR伴微血管并发症的原因不明，提示高血糖在减少小血管舒张性方面可能起了重要作用。最后，直接的组织代谢性损伤在微血管并发症特别是神经病变上起了更重要作用。
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关于直接的高血糖损伤、IR效应、高胰岛素血症和血脂异常在并发症上的病理生理作用有较大分歧，下面分别加以讨论。
胰岛素抵抗
IR以及代偿性高胰岛素血症与代谢综合征(MS)密切相关。MS常常伴有腹型肥胖、高血压以及与血管病变有关的脂代谢紊乱。流行病学研究显示，甚至在高血糖出现之前，IR患者常常表现有血管并发症，同样，有糖尿病家族史但血糖和血压正常者，常常伴有NO依赖性大血管舒张反应性迟钝。
新近有研究显示了为什么IR使内皮一氧化氮合酶eNOS活性降低。在最近一项对非糖尿病志愿人群的横向研究中，Stuhkinger 等发现，IR程度与血浆非对称性二甲基精氨酸的表达增加显著相关，后者是NOS抑制物，也是心肌梗死的一个危险因子。胰岛素增敏剂罗格列酮可以降低非对称性二甲基精氨酸水平，提示胰岛素可能直接调节NOS的活性。胰岛素与内皮细胞表面的胰岛素受体结合，通过eNOS诱导NO合成，并通过激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt增加大鼠心肌NOS磷酸化，从而增加心肌活力。这一作用可能因为高血糖和氨基己糖的增加使eNOS上的Akt特异磷酸化位点糖基化而阻断。然而，IR下的eNOS的磷酸化状态尚无相关报道，也许还有其他胰岛素调节eNOS活性的途径存在。令人惊讶的是，抑制eNOS活性或eNOS基因敲除的小鼠可表现为IR。这些发现提示在血管组织中，胰岛素与NO有复杂的调节关系。
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内皮细胞增殖也是与IR相关联的异常有丝分裂结果。在IR的肥胖大鼠，虽然通过磷脂酰肌醇-3激酶Akt途径选择性抑制了胰岛素信号通路，但细胞分裂素活化蛋白激酶途径依然存在，随着高胰岛素血症的发展，细胞分裂素活化蛋白激酶活性增加，促进了血管内皮增殖。最后，NO独立的血管损伤机制目前已被阐明，研究提示高血糖可通过蛋白激酶C(PKC)-二酰基甘油通路增强这一信号传导作用。在人和动物实验研究中，PKC对血流状态的改变，对大小血管的损伤基底膜的增厚和新生血管的形成起了直接作用。
高血糖的其他代谢影响
以上重点讨论了血管调节异常和血管损伤，显然高血糖及脂代谢紊乱所致的直接毒性作用和代谢损伤在IGT并发症的发生特别在神经病变中起了重要作用。由于神经轴索较长，需要能量较多，末梢神经特别容易遭受高血糖的直接代谢伤害。反应性氧化产物(ROS)和糖基化终末产物(AGEs)对神经细胞有直接的毒害作用，因为在高血糖和多元醇通路情况下，AGEs产生增多，而AGEs促进蛋白质之间的异常共价交联，影响蛋白质的结构和功能。AGEs通过减少轴突转运和轴索变性而导致特异性神经损伤，AGEs所致的蛋白质之间的交联在肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚和小血管粥样硬化和闭塞中也起了作用。线粒体电子传递缺陷所致的过氧化物增多是多元醇、PKC、AGE和氨基己糖通路介导的代谢损伤的关键因子。即使在血糖恢复正常的情况下，已导致的线粒体机能障碍也将使这种损伤继续发展下去。
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IGT的治疗现状及研究展望
对IGT患者的处理好坏决定了其转归和糖尿病患病率的高低。“糖尿病预防试验”(DPP)结果以及来自芬兰和中国大庆的大量前瞻性研究表明，强化饮食和运动治疗可以预防或延缓IGT向糖尿病转化的进程。DPP结果显示，饮食和运动治疗甚至比药物更能减少糖尿病的发生。与对照组相比，饮食运动组糖尿病危险性减少了58%，而二甲双胍治疗组糖尿病危险性减少了31%。而且饮食运动组更能使IGT恢复到正常血糖。
对于已明确有IGT的患者，我们除进一步了解有无高血压、脂质代谢紊乱以及可能的心血管疾病外，应根据DPP的目标值，与营养科医师一道指导患者的饮食和运动，使其减重5%～7%，增加有氧运动到每周150分钟。此外，有必要进一步研究IGT的自然进程，明确高血糖、IR和高胰岛素血症的直接代谢影响，研究生活方式和药物干预治疗对IGT患者大血管和微血管并发症的累积效应，以指导我们对IGT患者的处理。, http://www.100md.com(中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 肖新华 糖耐量异常(IGT)是介于血糖正常和糖尿病之间的中间)
大量流行病学资料证实，不管是否发展为糖尿病，IGT患者新发的缺血性心血管病、致死性和总的心梗发病率以及卒中发病率均较正常人群高2～5倍。有关IGT引起的大血管并发症已得到广泛认可和讨论。下面就IGT所致的微血管并发症以及IGT所致的代谢和血管异常的病理生理机制作一简述。
IGT的微血管并发症
神经病变 神经传导研究显示，在新诊断的糖尿病患者中，约10%～18%的患者已有不同程度的神经病变，提示在疾病早期阶段已有末梢神经损伤。对一些所谓的“特发性神经病变”患者的前瞻性研究发现，30%～50%的患者有IGT，显著高于同年龄普通人群。一项横向研究资料显示，结合病史、查体及震动阈值的测定发现，279例糖尿病患者中，26%患者有神经病变；89例IGT患者中，11.2%有神经病变；而在同年龄相匹配的577名正常对照者中，仅3.9%有神经病变。
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IGT患者的神经病变表现与糖尿病早期神经病变相似，包括疼痛、麻木等感觉神经障碍及植物神经功能紊乱表现。一份对669例早期糖尿病患者神经病变的调查发现，60%以上的患者有感觉神经症状，约40%的患者有性无能，其他植物神经病变占33%，但运动神经病变仅占12%。大量临床资料提示，早期神经病变主要涉及那些小的无髓鞘神经纤维病变，从而引起疼痛、温度觉和植物神经紊乱症状。在对IGT和早期糖尿病患者皮肤活检的无髓鞘神经纤维的观察发现，两者有相同的神经纤维损伤和病理形态学变化。
植物神经功能紊乱尤其是勃起功能障碍和心迷走神经功能障碍，是糖尿病早期神经损伤的常见症状。IGT患者也有运动后心率异常，深呼吸后R-R延迟以及呼吸比率降低等心迷走神经功能异常表现，且较同年龄相匹配的正常对照者明显增多。
肾脏和视网膜病变 越来越多的资料显示，IGT患者也有肾脏和视网膜损伤。同神经病变一样，在糖尿病早期，也有许多新诊断的糖尿病患者有糖尿病肾病和视网膜病变，提示这些并发症可出现在糖调节异常的早期。
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大量研究资料显示，IGT患者有微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是预示以后出现明显蛋白尿的一个早期指标，且与冠心病病死率有关。一份对5000多名毛里亚人和欧洲人群的研究发现，21%的糖尿病患者，16%的IGT患者有微量白蛋白尿，而仅4%的正常血糖人群出现微量白蛋白尿。我国解放军301医院也发现，IGT患者微量白蛋白尿排出率显著高于非糖尿病对照者。
一些临床研究资料也显示，IGT患者的视力敏锐度减退，对比敏感性降低。有研究发现，Pima印第安IGT患者的视网膜病变发生率较同年龄对照人群高近4倍。在南太平洋西萨摩亚群岛，10%的IGT患者有视网膜病变，新诊断的糖尿病患者为17%，而已知的糖尿病患者中45%有视网膜病变。
IGT性血管并发症的发病机制
在IGT所致血管并发症的发生机制中，直接的代谢损伤、血管反应性改变以及内皮细胞功能受损等起了重要作用。然而，这些病理机制对不同的并发症作用各不相同。例如，血管舒张反应性丧失所致的组织缺血，主要在小血管并发症的发生中起更重要作用；而炎性动脉粥样硬化形成和血栓溶解的减少，则与血栓形成和大血管并发症如心肌梗死和卒中更有关；IR、游离脂肪酸和来自脂肪组织的炎性细胞因子，在慢性内皮细胞粥样硬化和血栓形成方面较高血糖作用更明显。这也许可以解释为什么血糖正常的IR患者可以伴有一些大血管并发症，特别是心肌梗死。但在非明显高血糖情况下，IR伴微血管并发症的原因不明，提示高血糖在减少小血管舒张性方面可能起了重要作用。最后，直接的组织代谢性损伤在微血管并发症特别是神经病变上起了更重要作用。
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关于直接的高血糖损伤、IR效应、高胰岛素血症和血脂异常在并发症上的病理生理作用有较大分歧，下面分别加以讨论。
胰岛素抵抗
IR以及代偿性高胰岛素血症与代谢综合征(MS)密切相关。MS常常伴有腹型肥胖、高血压以及与血管病变有关的脂代谢紊乱。流行病学研究显示，甚至在高血糖出现之前，IR患者常常表现有血管并发症，同样，有糖尿病家族史但血糖和血压正常者，常常伴有NO依赖性大血管舒张反应性迟钝。
新近有研究显示了为什么IR使内皮一氧化氮合酶eNOS活性降低。在最近一项对非糖尿病志愿人群的横向研究中，Stuhkinger 等发现，IR程度与血浆非对称性二甲基精氨酸的表达增加显著相关，后者是NOS抑制物，也是心肌梗死的一个危险因子。胰岛素增敏剂罗格列酮可以降低非对称性二甲基精氨酸水平，提示胰岛素可能直接调节NOS的活性。胰岛素与内皮细胞表面的胰岛素受体结合，通过eNOS诱导NO合成，并通过激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt增加大鼠心肌NOS磷酸化，从而增加心肌活力。这一作用可能因为高血糖和氨基己糖的增加使eNOS上的Akt特异磷酸化位点糖基化而阻断。然而，IR下的eNOS的磷酸化状态尚无相关报道，也许还有其他胰岛素调节eNOS活性的途径存在。令人惊讶的是，抑制eNOS活性或eNOS基因敲除的小鼠可表现为IR。这些发现提示在血管组织中，胰岛素与NO有复杂的调节关系。
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内皮细胞增殖也是与IR相关联的异常有丝分裂结果。在IR的肥胖大鼠，虽然通过磷脂酰肌醇-3激酶Akt途径选择性抑制了胰岛素信号通路，但细胞分裂素活化蛋白激酶途径依然存在，随着高胰岛素血症的发展，细胞分裂素活化蛋白激酶活性增加，促进了血管内皮增殖。最后，NO独立的血管损伤机制目前已被阐明，研究提示高血糖可通过蛋白激酶C(PKC)-二酰基甘油通路增强这一信号传导作用。在人和动物实验研究中，PKC对血流状态的改变，对大小血管的损伤基底膜的增厚和新生血管的形成起了直接作用。
高血糖的其他代谢影响
以上重点讨论了血管调节异常和血管损伤，显然高血糖及脂代谢紊乱所致的直接毒性作用和代谢损伤在IGT并发症的发生特别在神经病变中起了重要作用。由于神经轴索较长，需要能量较多，末梢神经特别容易遭受高血糖的直接代谢伤害。反应性氧化产物(ROS)和糖基化终末产物(AGEs)对神经细胞有直接的毒害作用，因为在高血糖和多元醇通路情况下，AGEs产生增多，而AGEs促进蛋白质之间的异常共价交联，影响蛋白质的结构和功能。AGEs通过减少轴突转运和轴索变性而导致特异性神经损伤，AGEs所致的蛋白质之间的交联在肾小球硬化、毛细血管基底膜增厚和小血管粥样硬化和闭塞中也起了作用。线粒体电子传递缺陷所致的过氧化物增多是多元醇、PKC、AGE和氨基己糖通路介导的代谢损伤的关键因子。即使在血糖恢复正常的情况下，已导致的线粒体机能障碍也将使这种损伤继续发展下去。
, 百拇医药
IGT的治疗现状及研究展望
对IGT患者的处理好坏决定了其转归和糖尿病患病率的高低。“糖尿病预防试验”(DPP)结果以及来自芬兰和中国大庆的大量前瞻性研究表明，强化饮食和运动治疗可以预防或延缓IGT向糖尿病转化的进程。DPP结果显示，饮食和运动治疗甚至比药物更能减少糖尿病的发生。与对照组相比，饮食运动组糖尿病危险性减少了58%，而二甲双胍治疗组糖尿病危险性减少了31%。而且饮食运动组更能使IGT恢复到正常血糖。
对于已明确有IGT的患者，我们除进一步了解有无高血压、脂质代谢紊乱以及可能的心血管疾病外，应根据DPP的目标值，与营养科医师一道指导患者的饮食和运动，使其减重5%～7%，增加有氧运动到每周150分钟。此外，有必要进一步研究IGT的自然进程，明确高血糖、IR和高胰岛素血症的直接代谢影响，研究生活方式和药物干预治疗对IGT患者大血管和微血管并发症的累积效应，以指导我们对IGT患者的处理。, http://www.100md.com(中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 肖新华 糖耐量异常(IGT)是介于血糖正常和糖尿病之间的中间)