β受体阻滞剂仅仅通过阻断β1受体延长心衰患者存活率吗？——解释COMET试验研究结果的一种观点
三种β受体阻滞剂(比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔)均能延长慢性心衰患者的生存时间，但在临床选择用药时哪种更为可取尚不清楚。最近COMET临床试验比较了卡维地洛和美托洛尔对心衰患者生存时间的影响，并得出结论：卡维地洛比美托洛尔能更有效地降低心衰患者的死亡风险死亡风险降低17%(P＝0.0017)。本文从循证医学的观点对COMET试验结果做出解释。
心衰时交感神经系统对机体产生不良影响
在循环衰竭时，β1受体介导的心脏事件减少，而α1、β2受体介导的事件增多，特别是在应用选择性β1受体阻滞剂时。心衰时β1、α1受体激动剂去甲肾上腺素和心脏神经元及肾上腺髓质释放的肾上腺素(主要为β2受体激动剂)增加；心脏的β2、α1受体比例增大，外周α1受体功能加强，当β1受体阻滞时，β2、α1受体的反应性增高。选择性过度表达β2或α1受体能使小鼠发生心肌肥厚或充血性心肌病。此外，β2受体不仅促进去甲肾上腺素释放并进入突触(由此大量激动剂可与肾上腺素能受体相互作用)，还可能引起低钾血症而直接或间接造成心律失常。由α1、β1和β2受体介导的心脏毒性可能依赖一些心衰辅助因子(内皮素和氧化应激)发挥作用，其辅助因子的拮抗剂可延缓实验心衰模型的进展。
, 百拇医药
β受体阻滞剂对心衰患者生存的影响
美托洛尔和比索洛尔均选择性抑制β1受体，而卡维地洛则多方面干扰和影响交感神经系统激活介导的心脏毒性作用，它阻滞α1、β1和β2肾上腺素能受体水平上调，长期应用时其与β1受体结合力和阻滞多巴酚丁胺的作用强于美托洛尔；通过阻滞突触前β2受体抑制去甲肾上腺素释放入突触间隙，减少能够与β1受体及其他肾上腺素能受体相互作用的神经递质的数量；通过α1受体阻滞削弱去甲肾上腺素收缩血管和钠潴留的作用；通过抗氧化应激和对内皮素的抑制作用，减弱交感神经系统激活多种辅助因子的不良作用。总之，卡维地洛通过抗肾上腺素能效应，减轻冠状动脉闭塞后的心肌坏死、重塑和胶原沉积的作用大于其他β受体阻滞剂。
COMET试验的设计和结果
在COMET试验中将3029例慢性心衰和射血分数≤35%的患者随机分入普通剂型美托洛尔组或卡维地洛组，并辅以其他相应治疗，平均治疗近5年；两组的起始剂量分别为5mg和3.125mg，每日两次；耐受后，两组逐渐增加剂量分别至12.5、25、50mg和6.25、12.5、25mg，每日两次；在平均随访58个月中，两组死亡患者分别为600例和512例，卡维地洛治疗使总死亡率进一步下降17% P＝0.0017，使心血管病死亡危险下降20% P＝0.0004，几乎所有的预定次级终点风险均比美托洛尔组低(表1)。表1.COMET试验结果
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试验终点
卡维地洛(达利全®)疗效(与美托洛尔相比)
各种原因死亡
风险降低17%(P＝0.0017)
各种原因死亡或入院
风险降低6%(P＝0.112)
心血管原因死亡
风险降低20%(P＝0.0004)
心血管原因死亡或入院
风险降低7%(P＝0.097)
非致命性心梗或心衰加重引起的心血管死亡或入院
, 百拇医药
风险降低11%(P＝0.019)
非致命性心梗或心衰加重引起的心血管死亡，心脏 移植或入院
风险降低12%(P＝0.013)
心梗、心衰、不稳定性心绞痛、房颤或室性心律失常导致的心血管死亡、心脏移植或入院
风险降低10%(P＝0.023)
所有原因死亡或心衰加重
风险降低9%(P＝0.046)
致命或非致命性心梗
风险降低29%(P＝0.03)
新发生糖尿病
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风险降低22%(P＝0.04)
患者均能满意耐受卡维地洛和美托洛尔治疗。前期分析显示，与美托洛尔组相比，卡维地洛组患者的致命和非致命性心肌梗死率及糖尿病初发率较低，头晕的发生率可能略高，但低钾血症似乎较低。这些差异可能与其β2、α1受体抑制作用有关。β2受体激活增加了缺血性事件再发生率和发生致死性低钾血症的风险。α1受体阻滞作用解释了卡维地洛的扩血管效应和降低糖尿病初发率的作用(阻滞α1受体可减小和抵消阻滞β1受体带来的糖耐量受损)。
对COMET试验结果的解释
目前取得共识的是：COMET试验反映了该试验所应用的卡维地洛和美托洛尔的剂量和剂型的临床差异。
卡维地洛(达利全®)和美托洛尔阻滞β1受体的程度是否具有可比性？两种药物在心率上的差异，并不支持生存率差异与阻滞β1受体效能相关的假定。两组患者静息时心率相差(1～2)次/分钟(只见于试验早期两种药物存活率差异很小时)，占两药实际降低心率幅度的10%左右，且1年后(卡维地洛增加存活率的优势已很明显)两组心率并无差异。由于受β2受体和迷走神经张力的影响，静息心率也并非是一个单纯衡量β1受体阻滞作用的指标。为此，卡维地洛阻滞β2受体的作用(而非仅仅是β1阻滞作用较强)解释了两种药物组静息心率的差异。
, 百拇医药
对美托洛尔和卡维地洛(达利全®)的药代动力学研究：运动时心率上升幅度的降低，可以反映β1阻滞的强度并评估β1受体占有率。尽管两药对静息心率的影响不同，但β1阻滞作用相当，故降低运动后心动过速的程度相似(图1)。
图1显示的两药剂量和运动后心率降幅关系的最大效应分别为：降低心率22%和26%。图3显示，美托洛尔50mg、卡维地洛25mg，每日两次，阻滞β1受体的峰值效应与投药间期效应相似。
对心衰患者运动心率的研究：与健康志愿者相比，心衰患者运动时释放的去甲肾上腺素(主要作用于β1受体)及心脏对去甲肾上腺素的反应下降，而心脏的肾上腺素(主要作用于β2受体)释放量增加。这一改变与心衰时心脏β2受体比例的增加一致。此时，阻滞β2受体对心衰患者运动后心率的抑制是有意义的。非选择性β受体阻滞剂可能产生更强的降低运动后心率的作用。
Metra等倾向于将美托洛尔和卡维地洛降低运动后心率的差异，归因于试验中最大运动时运动负荷(量)的差异。其运动负荷下的实验结论是：每日两次服用50 mg美托洛尔减低运动负荷的程度要大于每日两次应用25 mg卡维地洛。
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图1至图4显示，COMET试验中美托洛尔和卡维地洛的目标剂量具有相等的β1受体阻滞作用。因此，试验中观察到的生存率差异，并不是两种药物阻滞β1受体的强度差异所造成的，而是源于卡维地洛非选择性β1受体阻滞效能。
图1.美托洛尔和卡维地洛阻滞β1受体的每日量-效关系
在运动心率下降20%时，对应剂量为卡维地洛50mg/d美托洛尔普通剂(IR)100mg/d美托洛尔控释剂(CR)150mg/d。
图2.4种不同治疗24小时内阻滞β1受体的程度(以运动心率的改变为代表)
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CR：控释剂型，IR普通剂型。普通剂型美托洛尔50 mg bid和卡维地洛25 mg bid的β1受体阻滞程度相似(运动心率改变幅度和随时间变化)。控释美托洛尔100 mg/dβ1受体阻滞作用减弱，200 mg/d β1受体阻滞作用增强。
图3.慢性心衰患者接受美托洛尔和卡维地洛的每日剂量(比值2：1)与β1受体阻滞程度的关系
几乎全部慢性心衰患者运动心率下降值(约为18%，直线截距y)均小于正常人群，无组间显著差异。
图4.治疗前后患者静息和最大运动量的心率变化。
, 百拇医药
Bkanchet试验比较了美托洛尔50 mg、卡维地洛25 mg，bid在相同运动负荷情况下的心率变化。Metra试验：美托洛尔(50～100) mg(平均115 mg/d)、卡维地洛(25～50) mg，平均44 mg/d，bid，长期治疗中，美托洛尔组的运动负荷大。治疗前后值间连线的斜率代表心率减低的强度。休息时卡维地洛组心率减少稍明显，反映β2受体阻滞作用；运动负荷相同时美托洛尔组运动心率减少较卡维地洛组明显，反映β1受体阻滞作用。
总结和结论
COMET试验表明，卡维地洛降低慢性心衰患者死亡率的疗效优于普通剂型美托洛尔，两药提高生存率的差异源于卡维地洛除了β1受体阻滞以外的其他抗交感、抗氧化、抗增生作用。医生应尽可能地调整β受体阻滞剂剂量，以达到被试验证实能够延长患者生存的剂量，并应在如下两个选项中做出选择：①为获得更大生存益处换用卡维地洛继续治疗；②应用大剂量控释美托洛尔(200 mg/d)治疗，但无证据证明能带来更多益处，同时还应充分认识到可能带来更多初发糖尿病的风险。, 百拇医药(Milton Packer MD 三种β受体阻滞剂(比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔)均能延长慢性心衰患者的生存时间，)
心衰时交感神经系统对机体产生不良影响
在循环衰竭时，β1受体介导的心脏事件减少，而α1、β2受体介导的事件增多，特别是在应用选择性β1受体阻滞剂时。心衰时β1、α1受体激动剂去甲肾上腺素和心脏神经元及肾上腺髓质释放的肾上腺素(主要为β2受体激动剂)增加；心脏的β2、α1受体比例增大，外周α1受体功能加强，当β1受体阻滞时，β2、α1受体的反应性增高。选择性过度表达β2或α1受体能使小鼠发生心肌肥厚或充血性心肌病。此外，β2受体不仅促进去甲肾上腺素释放并进入突触(由此大量激动剂可与肾上腺素能受体相互作用)，还可能引起低钾血症而直接或间接造成心律失常。由α1、β1和β2受体介导的心脏毒性可能依赖一些心衰辅助因子(内皮素和氧化应激)发挥作用，其辅助因子的拮抗剂可延缓实验心衰模型的进展。
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β受体阻滞剂对心衰患者生存的影响
美托洛尔和比索洛尔均选择性抑制β1受体，而卡维地洛则多方面干扰和影响交感神经系统激活介导的心脏毒性作用，它阻滞α1、β1和β2肾上腺素能受体水平上调，长期应用时其与β1受体结合力和阻滞多巴酚丁胺的作用强于美托洛尔；通过阻滞突触前β2受体抑制去甲肾上腺素释放入突触间隙，减少能够与β1受体及其他肾上腺素能受体相互作用的神经递质的数量；通过α1受体阻滞削弱去甲肾上腺素收缩血管和钠潴留的作用；通过抗氧化应激和对内皮素的抑制作用，减弱交感神经系统激活多种辅助因子的不良作用。总之，卡维地洛通过抗肾上腺素能效应，减轻冠状动脉闭塞后的心肌坏死、重塑和胶原沉积的作用大于其他β受体阻滞剂。
COMET试验的设计和结果
在COMET试验中将3029例慢性心衰和射血分数≤35%的患者随机分入普通剂型美托洛尔组或卡维地洛组，并辅以其他相应治疗，平均治疗近5年；两组的起始剂量分别为5mg和3.125mg，每日两次；耐受后，两组逐渐增加剂量分别至12.5、25、50mg和6.25、12.5、25mg，每日两次；在平均随访58个月中，两组死亡患者分别为600例和512例，卡维地洛治疗使总死亡率进一步下降17% P＝0.0017，使心血管病死亡危险下降20% P＝0.0004，几乎所有的预定次级终点风险均比美托洛尔组低(表1)。表1.COMET试验结果
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试验终点
卡维地洛(达利全®)疗效(与美托洛尔相比)
各种原因死亡
风险降低17%(P＝0.0017)
各种原因死亡或入院
风险降低6%(P＝0.112)
心血管原因死亡
风险降低20%(P＝0.0004)
心血管原因死亡或入院
风险降低7%(P＝0.097)
非致命性心梗或心衰加重引起的心血管死亡或入院
, 百拇医药
风险降低11%(P＝0.019)
非致命性心梗或心衰加重引起的心血管死亡，心脏 移植或入院
风险降低12%(P＝0.013)
心梗、心衰、不稳定性心绞痛、房颤或室性心律失常导致的心血管死亡、心脏移植或入院
风险降低10%(P＝0.023)
所有原因死亡或心衰加重
风险降低9%(P＝0.046)
致命或非致命性心梗
风险降低29%(P＝0.03)
新发生糖尿病
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风险降低22%(P＝0.04)
患者均能满意耐受卡维地洛和美托洛尔治疗。前期分析显示，与美托洛尔组相比，卡维地洛组患者的致命和非致命性心肌梗死率及糖尿病初发率较低，头晕的发生率可能略高，但低钾血症似乎较低。这些差异可能与其β2、α1受体抑制作用有关。β2受体激活增加了缺血性事件再发生率和发生致死性低钾血症的风险。α1受体阻滞作用解释了卡维地洛的扩血管效应和降低糖尿病初发率的作用(阻滞α1受体可减小和抵消阻滞β1受体带来的糖耐量受损)。
对COMET试验结果的解释
目前取得共识的是：COMET试验反映了该试验所应用的卡维地洛和美托洛尔的剂量和剂型的临床差异。
卡维地洛(达利全®)和美托洛尔阻滞β1受体的程度是否具有可比性？两种药物在心率上的差异，并不支持生存率差异与阻滞β1受体效能相关的假定。两组患者静息时心率相差(1～2)次/分钟(只见于试验早期两种药物存活率差异很小时)，占两药实际降低心率幅度的10%左右，且1年后(卡维地洛增加存活率的优势已很明显)两组心率并无差异。由于受β2受体和迷走神经张力的影响，静息心率也并非是一个单纯衡量β1受体阻滞作用的指标。为此，卡维地洛阻滞β2受体的作用(而非仅仅是β1阻滞作用较强)解释了两种药物组静息心率的差异。
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对美托洛尔和卡维地洛(达利全®)的药代动力学研究：运动时心率上升幅度的降低，可以反映β1阻滞的强度并评估β1受体占有率。尽管两药对静息心率的影响不同，但β1阻滞作用相当，故降低运动后心动过速的程度相似(图1)。
图1显示的两药剂量和运动后心率降幅关系的最大效应分别为：降低心率22%和26%。图3显示，美托洛尔50mg、卡维地洛25mg，每日两次，阻滞β1受体的峰值效应与投药间期效应相似。
对心衰患者运动心率的研究：与健康志愿者相比，心衰患者运动时释放的去甲肾上腺素(主要作用于β1受体)及心脏对去甲肾上腺素的反应下降，而心脏的肾上腺素(主要作用于β2受体)释放量增加。这一改变与心衰时心脏β2受体比例的增加一致。此时，阻滞β2受体对心衰患者运动后心率的抑制是有意义的。非选择性β受体阻滞剂可能产生更强的降低运动后心率的作用。
Metra等倾向于将美托洛尔和卡维地洛降低运动后心率的差异，归因于试验中最大运动时运动负荷(量)的差异。其运动负荷下的实验结论是：每日两次服用50 mg美托洛尔减低运动负荷的程度要大于每日两次应用25 mg卡维地洛。
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图1至图4显示，COMET试验中美托洛尔和卡维地洛的目标剂量具有相等的β1受体阻滞作用。因此，试验中观察到的生存率差异，并不是两种药物阻滞β1受体的强度差异所造成的，而是源于卡维地洛非选择性β1受体阻滞效能。
图1.美托洛尔和卡维地洛阻滞β1受体的每日量-效关系
在运动心率下降20%时，对应剂量为卡维地洛50mg/d美托洛尔普通剂(IR)100mg/d美托洛尔控释剂(CR)150mg/d。
图2.4种不同治疗24小时内阻滞β1受体的程度(以运动心率的改变为代表)
, 百拇医药
CR：控释剂型，IR普通剂型。普通剂型美托洛尔50 mg bid和卡维地洛25 mg bid的β1受体阻滞程度相似(运动心率改变幅度和随时间变化)。控释美托洛尔100 mg/dβ1受体阻滞作用减弱，200 mg/d β1受体阻滞作用增强。
图3.慢性心衰患者接受美托洛尔和卡维地洛的每日剂量(比值2：1)与β1受体阻滞程度的关系
几乎全部慢性心衰患者运动心率下降值(约为18%，直线截距y)均小于正常人群，无组间显著差异。
图4.治疗前后患者静息和最大运动量的心率变化。
, 百拇医药
Bkanchet试验比较了美托洛尔50 mg、卡维地洛25 mg，bid在相同运动负荷情况下的心率变化。Metra试验：美托洛尔(50～100) mg(平均115 mg/d)、卡维地洛(25～50) mg，平均44 mg/d，bid，长期治疗中，美托洛尔组的运动负荷大。治疗前后值间连线的斜率代表心率减低的强度。休息时卡维地洛组心率减少稍明显，反映β2受体阻滞作用；运动负荷相同时美托洛尔组运动心率减少较卡维地洛组明显，反映β1受体阻滞作用。
总结和结论
COMET试验表明，卡维地洛降低慢性心衰患者死亡率的疗效优于普通剂型美托洛尔，两药提高生存率的差异源于卡维地洛除了β1受体阻滞以外的其他抗交感、抗氧化、抗增生作用。医生应尽可能地调整β受体阻滞剂剂量，以达到被试验证实能够延长患者生存的剂量，并应在如下两个选项中做出选择：①为获得更大生存益处换用卡维地洛继续治疗；②应用大剂量控释美托洛尔(200 mg/d)治疗，但无证据证明能带来更多益处，同时还应充分认识到可能带来更多初发糖尿病的风险。, 百拇医药(Milton Packer MD 三种β受体阻滞剂(比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔)均能延长慢性心衰患者的生存时间，)