有望避开血脑屏障
近年的研究表明，许多脑保护剂，如抗兴奋毒性药物、自由基清除剂和神经营养因子等，对中枢神经系统损伤有明显的保护作用。然而，由于血脑屏障的阻断，大多数脑保护剂的血脑屏障通透性极为有限。寻找有效的给药途径，避开血脑屏障的阻断，将药物直接运送到中枢神经系统一直是神经科学家面临的挑战。经鼻腔透过血脑屏障给药方法是一种全新途径。这一给药方法正逐渐被证实，有可能成为临床上治疗中枢神经系统疾病的有效途径之一。
血脑屏障与鼻腔
目前人们认为，血脑屏障主要由脑部微血管系统的毛细血管内皮、内皮间紧密连接、基底膜、周细胞及胶质细胞突起所组成。外源性物质由血液进入脑组织主要是通过扩散或载体转运，只有少量脂溶性的小分子量药物可以经扩散透过血脑屏障。存在于脑毛细血管内皮细胞膜上的蛋白质载体，主要转运葡萄糖、氨基酸和各种离子物质。高达95%的药物静脉给予时，将被血脑屏障阻挡住。
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鼻腔由鼻中隔分为两部分，内面覆以黏膜，主要分为前庭部、呼吸部及嗅部。呼吸部是整个鼻黏膜的主体。当药物经此区域吸收后，主要进入人体的循环系统，极少部分随后可通过血脑屏障进入中枢。
与中枢神经系统给药相关的主要是嗅部黏膜。它位于上鼻甲和相应的鼻中隔，主要由嗅细胞、支持细胞、基细胞及少量绒毛细胞组成。嗅细胞是全身惟一与外界直接相通的双极神经元。嗅细胞分散于支持细胞间，分为树突、胞体和轴突三部分。树突顶部末端为嗅毛。胞体基部伸出细长轴突，穿过基膜，组成神经束后穿过颅骨筛板的筛孔，与嗅球内嗅小球的僧帽细胞及其他神经元树突构成突触。支持细胞位于基膜上，主要起支持和保护嗅细胞的作用。基细胞位于嗅部黏膜深部，可分化为支持细胞和嗅细胞。与其他部位的上皮相似，嗅部黏膜各个相邻的细胞间也存在闭锁小带、黏着小带及黏着斑等细胞间连接。其中，位于细胞间隙最顶端的闭锁小带，又称紧密连接，起主要的阻挡作用。据估计，半径大于3.6埃的分子在通过闭锁小带时受限，大于15埃的则完全不能通过。
, 百拇医药 但进一步的研究也发现，若细胞外环境发生改变，上皮细胞膜的通透性随之也受到影响，比如当外界给予钙离子螯合剂后，由于改变了机体内钙离子的浓度，会导致紧密连接开放。但必须指出的是，钙离子螯合剂将会对整个细胞间连接都产生影响。
尽管在上个世纪初期，人们就发现鼻腔的嗅区与中枢神经系统病毒感染有关。但作为一条有效的中枢给药途径，直至近年来才开始引起神经科学界的关注。
经鼻给药如何避开血脑屏障
虽然大量的动物实验已证实，某些标记物、金属微粒、低分子药物，甚至大分子蛋白经鼻腔给予后，均可避开血脑屏障直接进入中枢神经系统，但具体机制仍然不是很清楚。目前认为，可能存在两种途径：一是，直接进入嗅细胞，沿着嗅神经通路，经过神经元轴突间转运到达嗅球，然后广泛分布于大脑实质；二是，通过支持细胞间的紧密连接或支持细胞与嗅细胞间开放的间隙以某种细胞外途径进入中枢。
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1978年，国外学者通过恒河猴模型实验发现，金属微粒经鼻给予恒河猴后，其不仅存在于恒河猴嗅细胞树突的顶部，也存在于支持细胞、固有层血管的内皮细胞中，但嗅黏膜细胞的间隙内未发现任何金属微粒。1995年，又有国外学者用经鼻给予辣根过氧化物酶及麦胚凝集素—辣根过氧化物酶进行实验。他们发现：经鼻给予1%麦胚凝集素-辣根过氧化物酶溶液后，嗅球中的药物浓度可达140mol/L；而静脉给予同样浓度的麦胚凝集素-辣根过氧化物酶或经鼻给予辣根过氧化物酶后，在嗅球中的浓度与内源性生理水平无明显差异。因此，实验者认为：由于嗅神经元上存在麦胚凝集素-辣根过氧化物酶受体，因此其经过受体调节进入神经元，再经过细胞内转运在嗅小球处的突触释放；而辣根过氧化物酶在细胞膜上缺乏结合点，虽然可通过开放的细胞间隙进行转运，但由于开放的间隙数量极为有限，故相对的嗅球中的浓度要低。
虽然上述实验证实确实存在神经元转运通路，但也有实验发现这条通路速度很慢，药物经鼻腔给药后，一般要数小时才能到达嗅球，数天才能到达脑干等部位，这不能解释某些药物经鼻给予后在中枢神经系统及大脑中的快速出现。因此，许多学者认为除了细胞内转运外，极有可能还存在着其他的转运途径。最初，国外有学者发现动物经鼻腔给予普鲁蓝后，除了鼻部淋巴结、血管可见普鲁蓝外，嗅神经元的周围间隙及大脑蛛网膜下腔的脑脊液中均可见普鲁蓝；后来，又有国外学者在实验中，经鼻腔给予大分子放射性元素结合神经生长因子，也发现20～60分钟后其即迅速出现在大脑中，并且大脑中药物浓度与给药的剂量呈线性相关关系。因此，许多学者认为，这些物质进入神经元周围的间隙后，通过开放的细胞间隙或是紧密连接经细胞外途径，直接进入了神经中枢。这条途径极为迅速，物质经鼻腔给予后可迅速转运至中枢神经系统。
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因此，经鼻腔给药时，药物通过何种途径转运？依赖于多种因素，如药物的脂溶性、相对分子质量的大小等，但主要取决于嗅神经元细胞膜上是否存在相应的受体。总的来说，一种药物的转运一般都涉及了多条途径。若药物快速出现在大脑或中枢神经系统的其他部位时，我们考虑它主要是经过细胞外转运；若药物进入中枢神经系统速度很慢，一般认为主要是通过嗅神经通路细胞内转运。
哪些因素影响经鼻给药
事实上，药物经鼻给予后，除了部分通过吸收、转运进入中枢神经系统，另一部分将被鼻黏膜的纤毛运动清除，或被鼻黏膜吸收进入循环系统而作用于全身。不同的药物通过各种途径吸收或是清除所占的百分比不同。目前认为，这主要取决于药物的理化特性，如血脑屏障对药物的通透性、药物的脂溶性、电离度和相对分子质量等因素。
国外有学者给大鼠经鼻给予头孢氨苄，这是一种低血脑屏障通透性的药物，同时采用静脉及十二指肠给药作为对照。结果发现，经鼻给药后中枢神经系统中的浓度要比另两种途径高几百倍。而另有国外学者采用血脑屏障通透性较高的氢氯酸右甲吗喃进行大鼠实验，经鼻给药后血液及大脑中药物浓度分别是静脉给药后的78.8%及65.7%。所以，与静脉给药相比，经鼻给药主要对于血脑屏障通透性低的药物具有明显优越性。
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同样，经鼻给药后中枢神经系统内的药物浓度与药物的脂溶性、电离度有关。国外有学者的实验结果证实：经鼻给予后，中枢神经系统中的药物浓度与其脂溶性呈正相关，脂溶性升高，中枢神经系统的药物浓度相应增高；与电离度成负相关，离子化程度越小，药物经鼻腔吸收及中枢神经系统转运的程度越高。
有国外研究者经鼻给予大鼠大分子放射性元素结合神经生长因子，证实了大分子量的蛋白质也可进入中枢神经系统。而还有国外研究者曾提出，经鼻腔进入中枢神经系统的物质其相对分子质量上限可能为20000～40000。那么，经鼻给药究竟是否存在一个相对分子质量的上限呢？这令人疑惑。其实，通过比较可发现：在上述研究者的实验中，嗅球中的神经生长因子浓度最高为2nmol；而经鼻给予低分子量的头孢氨苄时，中枢神经系统的药物浓度达13μmol。两者差距极大。之所以如此，我们考虑与细胞间的间隙、紧密连接的直径有限有关。因此，大部分学者认为，虽然动物实验证实了神经营养因子这类大分子量的蛋白也可通过鼻腔进入中枢神经系统，但仍存在一个相对分子质量的上限。
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有国外研究者通过脂质微球及正电荷脂质复合物来提高药物与嗅黏膜的结合能力，并研究是否可以进一步增强药物至大脑的转运。他们分别给大鼠经鼻滴注单苷神经节苷脂的普通溶液、脂质微球及正电荷脂质复合物，同时采用静脉给药做对照。结果发现，各种形态的溶液经鼻腔给药后均可进入中枢神经系统，虽然正电荷脂质复合物在中枢神经系统中的浓度似乎偏高，但三者在统计学上无明显差异。经静脉给药时，单苷神经节苷脂的普通溶液在中枢神经系统中浓度极低，几乎不能透过血脑屏障；但脂质微球形态的单苷神经节苷脂与其他两种形态及经鼻给药时相比，中枢神经系统中的浓度都要高得多。
至此，我们可以初步得出结论：经鼻腔给药时，药物从鼻腔至中枢神经系统的转运程度主要取决于药物的理化性质。一般来说，药物的脂溶性越高、分子量越小、电离度越弱，经鼻给药后进入中枢神经系统的量则越多。对于血脑屏障通透性好的药物，经鼻给药与静脉给药相比不存在优越性。至于药物形态的影响，除了少数国外研究者曾有过报道外，目前尚知之甚少。
, 百拇医药 经鼻给药的研究现状
近年来，经鼻给药因其可以避开血脑屏障，使药物直接进入中枢，所以具有方便、无创、肝脏首过效应低等特点，在神经系统疾病治疗中的应用前景令人瞩目。目前，已有数个研究小组在阿尔茨海默病、帕金森病及缺血性脑梗死等动物模型方面取得显著成果。并且已有少数药物被证实，经鼻腔给予人后可到达中枢发挥疗效。
但同时，我们也必须注意到，经鼻给药距离临床应用仍很远。首先，目前实验模型大多是大鼠，而大鼠与人在生理解剖结构上存在很大差异。这些差异严重影响着药物的吸收、利用和转运；其次，经鼻给药后实际进入大脑实质的量仍很低，大部分药物的生物利用度仅为0.01%～0.1%；再次，不同个体间生理解剖、疾病状态存在着差异，而这将显著的影响到药物的吸收及转运，导致经鼻给药时个体差异很大，给临床的广泛应用带来不便。这些问题都急需我们去进一步解决。因此，努力提高药物的生物利用度，使得给药合理化、规范化、公式化，以便经鼻给药真正广泛地应用于临床，是我们今后在研究经鼻给药中的主要方向。( 南京军区南京总医院神经内科赵红梅刘新峰), 百拇医药
血脑屏障与鼻腔
目前人们认为，血脑屏障主要由脑部微血管系统的毛细血管内皮、内皮间紧密连接、基底膜、周细胞及胶质细胞突起所组成。外源性物质由血液进入脑组织主要是通过扩散或载体转运，只有少量脂溶性的小分子量药物可以经扩散透过血脑屏障。存在于脑毛细血管内皮细胞膜上的蛋白质载体，主要转运葡萄糖、氨基酸和各种离子物质。高达95%的药物静脉给予时，将被血脑屏障阻挡住。
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鼻腔由鼻中隔分为两部分，内面覆以黏膜，主要分为前庭部、呼吸部及嗅部。呼吸部是整个鼻黏膜的主体。当药物经此区域吸收后，主要进入人体的循环系统，极少部分随后可通过血脑屏障进入中枢。
与中枢神经系统给药相关的主要是嗅部黏膜。它位于上鼻甲和相应的鼻中隔，主要由嗅细胞、支持细胞、基细胞及少量绒毛细胞组成。嗅细胞是全身惟一与外界直接相通的双极神经元。嗅细胞分散于支持细胞间，分为树突、胞体和轴突三部分。树突顶部末端为嗅毛。胞体基部伸出细长轴突，穿过基膜，组成神经束后穿过颅骨筛板的筛孔，与嗅球内嗅小球的僧帽细胞及其他神经元树突构成突触。支持细胞位于基膜上，主要起支持和保护嗅细胞的作用。基细胞位于嗅部黏膜深部，可分化为支持细胞和嗅细胞。与其他部位的上皮相似，嗅部黏膜各个相邻的细胞间也存在闭锁小带、黏着小带及黏着斑等细胞间连接。其中，位于细胞间隙最顶端的闭锁小带，又称紧密连接，起主要的阻挡作用。据估计，半径大于3.6埃的分子在通过闭锁小带时受限，大于15埃的则完全不能通过。
, 百拇医药 但进一步的研究也发现，若细胞外环境发生改变，上皮细胞膜的通透性随之也受到影响，比如当外界给予钙离子螯合剂后，由于改变了机体内钙离子的浓度，会导致紧密连接开放。但必须指出的是，钙离子螯合剂将会对整个细胞间连接都产生影响。
尽管在上个世纪初期，人们就发现鼻腔的嗅区与中枢神经系统病毒感染有关。但作为一条有效的中枢给药途径，直至近年来才开始引起神经科学界的关注。
经鼻给药如何避开血脑屏障
虽然大量的动物实验已证实，某些标记物、金属微粒、低分子药物，甚至大分子蛋白经鼻腔给予后，均可避开血脑屏障直接进入中枢神经系统，但具体机制仍然不是很清楚。目前认为，可能存在两种途径：一是，直接进入嗅细胞，沿着嗅神经通路，经过神经元轴突间转运到达嗅球，然后广泛分布于大脑实质；二是，通过支持细胞间的紧密连接或支持细胞与嗅细胞间开放的间隙以某种细胞外途径进入中枢。
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1978年，国外学者通过恒河猴模型实验发现，金属微粒经鼻给予恒河猴后，其不仅存在于恒河猴嗅细胞树突的顶部，也存在于支持细胞、固有层血管的内皮细胞中，但嗅黏膜细胞的间隙内未发现任何金属微粒。1995年，又有国外学者用经鼻给予辣根过氧化物酶及麦胚凝集素—辣根过氧化物酶进行实验。他们发现：经鼻给予1%麦胚凝集素-辣根过氧化物酶溶液后，嗅球中的药物浓度可达140mol/L；而静脉给予同样浓度的麦胚凝集素-辣根过氧化物酶或经鼻给予辣根过氧化物酶后，在嗅球中的浓度与内源性生理水平无明显差异。因此，实验者认为：由于嗅神经元上存在麦胚凝集素-辣根过氧化物酶受体，因此其经过受体调节进入神经元，再经过细胞内转运在嗅小球处的突触释放；而辣根过氧化物酶在细胞膜上缺乏结合点，虽然可通过开放的细胞间隙进行转运，但由于开放的间隙数量极为有限，故相对的嗅球中的浓度要低。
虽然上述实验证实确实存在神经元转运通路，但也有实验发现这条通路速度很慢，药物经鼻腔给药后，一般要数小时才能到达嗅球，数天才能到达脑干等部位，这不能解释某些药物经鼻给予后在中枢神经系统及大脑中的快速出现。因此，许多学者认为除了细胞内转运外，极有可能还存在着其他的转运途径。最初，国外有学者发现动物经鼻腔给予普鲁蓝后，除了鼻部淋巴结、血管可见普鲁蓝外，嗅神经元的周围间隙及大脑蛛网膜下腔的脑脊液中均可见普鲁蓝；后来，又有国外学者在实验中，经鼻腔给予大分子放射性元素结合神经生长因子，也发现20～60分钟后其即迅速出现在大脑中，并且大脑中药物浓度与给药的剂量呈线性相关关系。因此，许多学者认为，这些物质进入神经元周围的间隙后，通过开放的细胞间隙或是紧密连接经细胞外途径，直接进入了神经中枢。这条途径极为迅速，物质经鼻腔给予后可迅速转运至中枢神经系统。
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因此，经鼻腔给药时，药物通过何种途径转运？依赖于多种因素，如药物的脂溶性、相对分子质量的大小等，但主要取决于嗅神经元细胞膜上是否存在相应的受体。总的来说，一种药物的转运一般都涉及了多条途径。若药物快速出现在大脑或中枢神经系统的其他部位时，我们考虑它主要是经过细胞外转运；若药物进入中枢神经系统速度很慢，一般认为主要是通过嗅神经通路细胞内转运。
哪些因素影响经鼻给药
事实上，药物经鼻给予后，除了部分通过吸收、转运进入中枢神经系统，另一部分将被鼻黏膜的纤毛运动清除，或被鼻黏膜吸收进入循环系统而作用于全身。不同的药物通过各种途径吸收或是清除所占的百分比不同。目前认为，这主要取决于药物的理化特性，如血脑屏障对药物的通透性、药物的脂溶性、电离度和相对分子质量等因素。
国外有学者给大鼠经鼻给予头孢氨苄，这是一种低血脑屏障通透性的药物，同时采用静脉及十二指肠给药作为对照。结果发现，经鼻给药后中枢神经系统中的浓度要比另两种途径高几百倍。而另有国外学者采用血脑屏障通透性较高的氢氯酸右甲吗喃进行大鼠实验，经鼻给药后血液及大脑中药物浓度分别是静脉给药后的78.8%及65.7%。所以，与静脉给药相比，经鼻给药主要对于血脑屏障通透性低的药物具有明显优越性。
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同样，经鼻给药后中枢神经系统内的药物浓度与药物的脂溶性、电离度有关。国外有学者的实验结果证实：经鼻给予后，中枢神经系统中的药物浓度与其脂溶性呈正相关，脂溶性升高，中枢神经系统的药物浓度相应增高；与电离度成负相关，离子化程度越小，药物经鼻腔吸收及中枢神经系统转运的程度越高。
有国外研究者经鼻给予大鼠大分子放射性元素结合神经生长因子，证实了大分子量的蛋白质也可进入中枢神经系统。而还有国外研究者曾提出，经鼻腔进入中枢神经系统的物质其相对分子质量上限可能为20000～40000。那么，经鼻给药究竟是否存在一个相对分子质量的上限呢？这令人疑惑。其实，通过比较可发现：在上述研究者的实验中，嗅球中的神经生长因子浓度最高为2nmol；而经鼻给予低分子量的头孢氨苄时，中枢神经系统的药物浓度达13μmol。两者差距极大。之所以如此，我们考虑与细胞间的间隙、紧密连接的直径有限有关。因此，大部分学者认为，虽然动物实验证实了神经营养因子这类大分子量的蛋白也可通过鼻腔进入中枢神经系统，但仍存在一个相对分子质量的上限。
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有国外研究者通过脂质微球及正电荷脂质复合物来提高药物与嗅黏膜的结合能力，并研究是否可以进一步增强药物至大脑的转运。他们分别给大鼠经鼻滴注单苷神经节苷脂的普通溶液、脂质微球及正电荷脂质复合物，同时采用静脉给药做对照。结果发现，各种形态的溶液经鼻腔给药后均可进入中枢神经系统，虽然正电荷脂质复合物在中枢神经系统中的浓度似乎偏高，但三者在统计学上无明显差异。经静脉给药时，单苷神经节苷脂的普通溶液在中枢神经系统中浓度极低，几乎不能透过血脑屏障；但脂质微球形态的单苷神经节苷脂与其他两种形态及经鼻给药时相比，中枢神经系统中的浓度都要高得多。
至此，我们可以初步得出结论：经鼻腔给药时，药物从鼻腔至中枢神经系统的转运程度主要取决于药物的理化性质。一般来说，药物的脂溶性越高、分子量越小、电离度越弱，经鼻给药后进入中枢神经系统的量则越多。对于血脑屏障通透性好的药物，经鼻给药与静脉给药相比不存在优越性。至于药物形态的影响，除了少数国外研究者曾有过报道外，目前尚知之甚少。
, 百拇医药 经鼻给药的研究现状
近年来，经鼻给药因其可以避开血脑屏障，使药物直接进入中枢，所以具有方便、无创、肝脏首过效应低等特点，在神经系统疾病治疗中的应用前景令人瞩目。目前，已有数个研究小组在阿尔茨海默病、帕金森病及缺血性脑梗死等动物模型方面取得显著成果。并且已有少数药物被证实，经鼻腔给予人后可到达中枢发挥疗效。
但同时，我们也必须注意到，经鼻给药距离临床应用仍很远。首先，目前实验模型大多是大鼠，而大鼠与人在生理解剖结构上存在很大差异。这些差异严重影响着药物的吸收、利用和转运；其次，经鼻给药后实际进入大脑实质的量仍很低，大部分药物的生物利用度仅为0.01%～0.1%；再次，不同个体间生理解剖、疾病状态存在着差异，而这将显著的影响到药物的吸收及转运，导致经鼻给药时个体差异很大，给临床的广泛应用带来不便。这些问题都急需我们去进一步解决。因此，努力提高药物的生物利用度，使得给药合理化、规范化、公式化，以便经鼻给药真正广泛地应用于临床，是我们今后在研究经鼻给药中的主要方向。( 南京军区南京总医院神经内科赵红梅刘新峰), 百拇医药