多西紫杉醇(泰索帝)联合顺铂与长春地辛联合顺铂治疗NSCLC的Ⅲ期随机临床研究
最近在2004年1月J Clin Oncol 上，日本东京大学国立癌症中心Kubota公布了一项新的研究结果，与长春地辛联合顺铂的常规化疗方案相比，多西紫杉醇(泰索帝)联合顺铂一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，可显著延长总生存率，使2年生存率延长1倍；同时血液学毒性发生率较低。
据估计，目前全世界共有肺癌患者310万，位居20世纪发达国家癌症死亡原因首位。其中NSCLC患者为260万，占80%，而且患者在确诊时往往已处于疾病晚期。Ⅰ期或Ⅱ期患者通常采用手术切除原发肿瘤，之后密切随访。一小部分Ⅱ期患者单独接受化疗或联合放疗。绝大多数IIIB期和IV期患者接受化疗或放化疗联合。
NSCLC的发生与长期吸烟有关，男性的发病危险比女性高出几倍。NSCLC的早期症状包括新出现的或持续性咳嗽、气短、喘鸣、痰量增加(有时痰中带血)、反复性肺炎。晚期症状包括疲乏、食欲下降、复视、骨痛、胸痛和腹痛。75%的NSCLC患者诊断时已经处于晚期(IIIB 期或IV期)。
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荟萃分析表明，以顺铂为基础的联合化疗能延长患者生存期，但对Ⅳ期患者的疗效仍不令人满意。诊断后仅采用最佳支持治疗(BSC)，Ⅳ期NSCLC患者1年生存率仅为10%～15%；采用以顺铂为基础的化疗，患者1年生存率为20%～25%。
多西紫杉醇(泰索帝)是由欧洲紫杉树针叶中提取的无活性前体化合而成的新一代化疗药物，它可以抑制细胞分裂，导致肿瘤细胞死亡。泰索帝不仅能改善化疗初治的NSCLC患者的生存期，而且对铂类复治的患者同样有效。Ⅱ期临床研究表明，接受泰索帝联合顺铂化疗的患者，中位生存期为8.4～13.9个月，表明泰索帝联合顺铂可作为一线用药。
2003年8月在J Ckin Oncok上发表的TAX 326研究表明，泰索帝联合顺铂治疗NSCLC，在总生存期(11.3个月对10.1个月)、生活质量和缓解率(31.6%对24.5%)方面优于长春瑞滨联合顺铂的常规化疗方案。在TAX 326研究的支持下，泰索帝在美国和欧洲已获得批准用于一线治疗晚期NSCLC。
, 百拇医药
日本东京大学国立癌症中心Kubota等对泰索帝联合顺铂的化疗方案与长春地辛联合顺铂方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性进行了研究。
研究设计
该项多中心III期随机临床研究在日本58个中心进行，病人入选标准为：年龄20～75岁，东部肿瘤协作组(ECOG)功能状态(PS)评分为0～2；预期寿命≥3个月；以前未接受过治疗，肿瘤分期为Ⅳ期，经组织学和细胞学检查证实为NSCLC，肿瘤病灶可测量。
患者被随机分为两组，一组接受泰索帝60 mg/m2，1小时内静脉输注，随后给予顺铂80 mg/m2，2小时内输注，第1天，每3～4周重复1次；长春地辛/顺铂组给予长春地辛3 mg/m2，第1、8、15天，顺铂80 mg/m2，2小时内输注，第1天，每4周重复1次；化疗周期数均≥2个(研究设计见图1)。
, 百拇医药
主要终点为两组患者总生存率，次要终点为安全性、缓解率(肿瘤减小)和患者生活质量的自我评估。
共纳入311例化疗初治的晚期(IV期)NSCLC患者，最终302例患者可评价疗效和安全性，每组各151例。患者基本特征见表1。表1 患者基本特征
泰索帝/顺铂组(151例)
长春地辛/顺铂组(151例)
中位年龄
63岁(30～74岁)
64岁(39～74岁)
性别
男97例，女54例
, 百拇医药
男103例，女48例
组织学分类
腺癌
120例
103例
鳞状细胞癌
17例
33例
大细胞癌
9例
11例
腺鳞癌
0
, 百拇医药
2例
ECOG PS评分
0
46例
41例
1
99例
105例
2
5例
4例
3
1例
, 百拇医药 1例
研究结果
生存期
泰索帝组中位生存期为11.3个月(95%CI为10.2～13.1个月)，显著高于长春地辛组(9.6个月，95%CI为8.4～11.4个月；P＝0.014，)，两组患者1年生存率分别为47.7%对41.4%，2年生存率分别为24.4%对12.3%，泰索帝组患者2年生存率较长春地辛组增加了1倍。(见图2)
图2 泰索帝组与长春地辛组生存率比较
缓解率
长春地辛/顺铂组32例部分缓解，总缓解率为21.2%；泰索帝/顺铂组3例患者完全缓解，53例部分缓解，总缓解率为37.1%，显著高于长春地辛/顺铂组(P<0.01)。两组患者中位缓解持续时间分别为10.0周对8.4周(P＝0.02)。
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不良反应
长春地辛/顺铂组患者3～4度血液学毒性反应如贫血、白细胞减少发生率均高于泰索帝/顺铂组P<0.01，见表2，两组中性粒细胞减少发生率类似。两组3～4度非血液学毒性反应发生率类似，但泰索帝组3～4度恶心呕吐、食欲减退和腹泻发生率较高。表2泰索帝组与长春地辛组血液学毒性反应
泰索帝组(151例)
长春地辛组(151例)
毒性反应
病例数(%)
病例数(%)
贫血
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P<0.01
3/4度
16(10%)
34(23%)
血小板减少
3/4度
1(1%)
0
白细胞减少
P<0.01
3度
66(46%)
92(68%)
, 百拇医药
4度
3
10
中性粒细胞减少
3度
59(74%)
41(77%)
4度
53(35.1%)
76(50.3%)
生活质量
两组患者分别在治疗前、治疗第2周期和第3周期前以及最后1周期治疗后3个月完成生活质量问卷调查。对患者功能状况、躯体状况、认知状况、精神状况和总体状况进行评估。泰索帝/顺铂组功能性、躯体性和认知方面的评分优于长春地辛/顺铂组，其中患者功能状态评分显著优于长春地辛组(P＝0.02，见图3)。
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图3 泰索帝组功能状态评分显著优于长春地辛组
Vanderbikt大学Sandker 认为，日本肿瘤工作者进行的研究与TAX 326研究结果一致，为泰索帝联合顺铂一线治疗NSCLC提供了进一步证据。
泰索帝治疗NSCLC备忘录
1999年1月 美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌。
2000年1月31日 欧盟批准将泰索帝用于初治失败的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
2001年5月11日 Lancet杂志和美国临床肿瘤学会第37 届年会相继公布了泰索帝新研究结果，泰索帝联合吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌，安全性和患者耐受性优于含顺铂的化疗方案。
2002年10月22日 TAX 326研究表明，泰索帝联合方案能改善非小细胞肺癌患者的生活质量，提高2年生存率。
2002年12月3日 美国FDA批准泰索帝联合顺铂用于非小细胞肺癌初治患者的一线治疗。
2003年1月14日 欧盟批准泰索帝用于非小细胞肺癌一线治疗。, 百拇医药(安然 整理)
据估计，目前全世界共有肺癌患者310万，位居20世纪发达国家癌症死亡原因首位。其中NSCLC患者为260万，占80%，而且患者在确诊时往往已处于疾病晚期。Ⅰ期或Ⅱ期患者通常采用手术切除原发肿瘤，之后密切随访。一小部分Ⅱ期患者单独接受化疗或联合放疗。绝大多数IIIB期和IV期患者接受化疗或放化疗联合。
NSCLC的发生与长期吸烟有关，男性的发病危险比女性高出几倍。NSCLC的早期症状包括新出现的或持续性咳嗽、气短、喘鸣、痰量增加(有时痰中带血)、反复性肺炎。晚期症状包括疲乏、食欲下降、复视、骨痛、胸痛和腹痛。75%的NSCLC患者诊断时已经处于晚期(IIIB 期或IV期)。
, http://www.100md.com
荟萃分析表明，以顺铂为基础的联合化疗能延长患者生存期，但对Ⅳ期患者的疗效仍不令人满意。诊断后仅采用最佳支持治疗(BSC)，Ⅳ期NSCLC患者1年生存率仅为10%～15%；采用以顺铂为基础的化疗，患者1年生存率为20%～25%。
多西紫杉醇(泰索帝)是由欧洲紫杉树针叶中提取的无活性前体化合而成的新一代化疗药物，它可以抑制细胞分裂，导致肿瘤细胞死亡。泰索帝不仅能改善化疗初治的NSCLC患者的生存期，而且对铂类复治的患者同样有效。Ⅱ期临床研究表明，接受泰索帝联合顺铂化疗的患者，中位生存期为8.4～13.9个月，表明泰索帝联合顺铂可作为一线用药。
2003年8月在J Ckin Oncok上发表的TAX 326研究表明，泰索帝联合顺铂治疗NSCLC，在总生存期(11.3个月对10.1个月)、生活质量和缓解率(31.6%对24.5%)方面优于长春瑞滨联合顺铂的常规化疗方案。在TAX 326研究的支持下，泰索帝在美国和欧洲已获得批准用于一线治疗晚期NSCLC。
, 百拇医药
日本东京大学国立癌症中心Kubota等对泰索帝联合顺铂的化疗方案与长春地辛联合顺铂方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性进行了研究。
研究设计
该项多中心III期随机临床研究在日本58个中心进行，病人入选标准为：年龄20～75岁，东部肿瘤协作组(ECOG)功能状态(PS)评分为0～2；预期寿命≥3个月；以前未接受过治疗，肿瘤分期为Ⅳ期，经组织学和细胞学检查证实为NSCLC，肿瘤病灶可测量。
患者被随机分为两组，一组接受泰索帝60 mg/m2，1小时内静脉输注，随后给予顺铂80 mg/m2，2小时内输注，第1天，每3～4周重复1次；长春地辛/顺铂组给予长春地辛3 mg/m2，第1、8、15天，顺铂80 mg/m2，2小时内输注，第1天，每4周重复1次；化疗周期数均≥2个(研究设计见图1)。
, 百拇医药
主要终点为两组患者总生存率，次要终点为安全性、缓解率(肿瘤减小)和患者生活质量的自我评估。
共纳入311例化疗初治的晚期(IV期)NSCLC患者，最终302例患者可评价疗效和安全性，每组各151例。患者基本特征见表1。表1 患者基本特征
泰索帝/顺铂组(151例)
长春地辛/顺铂组(151例)
中位年龄
63岁(30～74岁)
64岁(39～74岁)
性别
男97例，女54例
, 百拇医药
男103例，女48例
组织学分类
腺癌
120例
103例
鳞状细胞癌
17例
33例
大细胞癌
9例
11例
腺鳞癌
0
, 百拇医药
2例
ECOG PS评分
0
46例
41例
1
99例
105例
2
5例
4例
3
1例
, 百拇医药 1例
研究结果
生存期
泰索帝组中位生存期为11.3个月(95%CI为10.2～13.1个月)，显著高于长春地辛组(9.6个月，95%CI为8.4～11.4个月；P＝0.014，)，两组患者1年生存率分别为47.7%对41.4%，2年生存率分别为24.4%对12.3%，泰索帝组患者2年生存率较长春地辛组增加了1倍。(见图2)
图2 泰索帝组与长春地辛组生存率比较缓解率
长春地辛/顺铂组32例部分缓解，总缓解率为21.2%；泰索帝/顺铂组3例患者完全缓解，53例部分缓解，总缓解率为37.1%，显著高于长春地辛/顺铂组(P<0.01)。两组患者中位缓解持续时间分别为10.0周对8.4周(P＝0.02)。
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不良反应
长春地辛/顺铂组患者3～4度血液学毒性反应如贫血、白细胞减少发生率均高于泰索帝/顺铂组P<0.01，见表2，两组中性粒细胞减少发生率类似。两组3～4度非血液学毒性反应发生率类似，但泰索帝组3～4度恶心呕吐、食欲减退和腹泻发生率较高。表2泰索帝组与长春地辛组血液学毒性反应
泰索帝组(151例)
长春地辛组(151例)
毒性反应
病例数(%)
病例数(%)
贫血
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P<0.01
3/4度
16(10%)
34(23%)
血小板减少
3/4度
1(1%)
0
白细胞减少
P<0.01
3度
66(46%)
92(68%)
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4度
3
10
中性粒细胞减少
3度
59(74%)
41(77%)
4度
53(35.1%)
76(50.3%)
生活质量
两组患者分别在治疗前、治疗第2周期和第3周期前以及最后1周期治疗后3个月完成生活质量问卷调查。对患者功能状况、躯体状况、认知状况、精神状况和总体状况进行评估。泰索帝/顺铂组功能性、躯体性和认知方面的评分优于长春地辛/顺铂组，其中患者功能状态评分显著优于长春地辛组(P＝0.02，见图3)。
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图3 泰索帝组功能状态评分显著优于长春地辛组
Vanderbikt大学Sandker 认为，日本肿瘤工作者进行的研究与TAX 326研究结果一致，为泰索帝联合顺铂一线治疗NSCLC提供了进一步证据。
泰索帝治疗NSCLC备忘录
1999年1月 美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌。
2000年1月31日 欧盟批准将泰索帝用于初治失败的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
2001年5月11日 Lancet杂志和美国临床肿瘤学会第37 届年会相继公布了泰索帝新研究结果，泰索帝联合吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌，安全性和患者耐受性优于含顺铂的化疗方案。
2002年10月22日 TAX 326研究表明，泰索帝联合方案能改善非小细胞肺癌患者的生活质量，提高2年生存率。
2002年12月3日 美国FDA批准泰索帝联合顺铂用于非小细胞肺癌初治患者的一线治疗。
2003年1月14日 欧盟批准泰索帝用于非小细胞肺癌一线治疗。, 百拇医药(安然 整理)