临床病例讨论——皮肤出血点、黄疸、水肿、血尿
病历摘要
患儿男性，7岁9个月，因皮肤出血点、面色黄、浮肿伴血尿6天入院。
入院前6天，患儿皮肤出现散在针尖大小的出血点，伴双眼睑轻度水肿，尿呈深茶色，尿量不少。就诊于当地医院，诊断不明，予青霉素400万U/日抗感染及对症治疗。患儿水肿渐重，尿量渐少，入院前1天出现“肾功能异常”，故转来我院。
患儿于病前3天曾出现发热、咳嗽，当地医院予以抗感染治疗好转。无外伤史及食蚕豆史。既往体健，无家族遗传病史。
入院查体 血压140/90 mmHg 精神差，反应尚好。全身散在出血点及瘀斑，皮肤黄染。双眼睑、颜面水肿，巩膜黄染，睑结膜及唇苍白。咽充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗，心音有力、律齐，心率100次/分，心尖部闻及II～III级收缩期吹风样杂音。腹软，肝肋下4厘米，质中边锐，无触痛及叩击痛，脾未及，腹水征阴性；双肾区叩击痛阳性，双下肢非可凹性水肿，甲床苍白；神经系统查体未见异常。
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实验室检查 血常规：血红蛋白38 g/L，白细胞11.2×109/L，中性65%，淋巴35%，血小板50×109/L，网织红细胞12.5%，末梢血涂片中见到破碎红细胞，未见球型红细胞。
血生化：钾4.6 mmok/L，钠127 mmok/L，氯84 mmok/L，钙1.7 mmok/L，磷2.9 mmok/L，二氧化碳结合率18 mmok/L，尿素氮38 mmok/L，肌酐247 μmok/L，总胆红素33.2 μmok/L，间接胆红素26 μmok/L，白蛋白55 g/L，总蛋白29 g/L，胆固醇6.8 mmok/L，乳酸脱氢酶1670 IU/L，肌酸磷酸激酶340 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶26 U/L，谷丙转氨酶58 mmok/L。
补体C3 0.74 g/L正常值0.85～1.93 g/L。血气分析：代谢性酸中毒。Coombs试验、血小板抗体及自身抗体阴性。血沉42 mm/1hr。凝血酶原时间10.8 s，部分凝血酶活化时间40.2 s，纤维蛋白原4.2 g/L正常值分别为11～14 s，25～37 s，2～4 g/L。
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骨髓像：增生活跃，粒系形态未见异常；红系增生活跃，中幼红居多，胞浆少，嗜碱性强，成熟红细胞大小不等、中空变形；巨核细胞不减少，血小板散在；G6PD正常。
尿常规：外观茶色，尿蛋白(+++)，红细胞满视野。尿红细胞形态：严重变形红细胞78%。24小时尿蛋白定量97.5 mg/kg。
肾小管系列：尿视黄醇结合蛋白>1000 μg/L，β2微球蛋白>1024 μg/L正常值<300 μg/L。腹部B超：双肾及肝脏肿大，双肾弥漫性损害，回声大于肝脏。心电图：窦性心律不齐，Q-T间期延长。超声心动图和眼底正常。X线胸片：心影丰满，肺纹理粗多。
治疗经过 给予综合疗法：液体入量400 mk/m2+前日显性失水量；热卡30 cak/kg/d，低盐、低磷饮食，蛋白摄入0.8g/kg/d，补充必需氨基酸；降压、利尿、抗感染、纠正水电解质紊乱；急症中药灌肠；低分子右旋糖酐、酚妥拉明静点；抗凝疗法肝素、尿激酶及双嘧达莫；输红细胞悬液，1单位/次，2次。第2天开始给予甲泼尼龙20 mg/kg/d冲击治疗，连用3天；丙种球蛋白2.5 g/d，连用5天。第3天患儿无尿，血尿素氮79 mmok/L，肌酐895 μmok/L，立即开始血液透析治疗，共4次。第8天患儿尿量增多，网织红细胞恢复正常，未见破碎红细胞，血小板计数正常。第14天，血红蛋白开始逐渐升高。第31天，凝血指标正常。第36天肾功正常，尿常规：尿蛋白(+)，镜下未见红细胞，血红蛋白10.4 g/L。患儿出院。
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病例讨论
该病例有以下特点：男性学龄儿童，冬季发病；病史短，起病急，进展快；以皮肤出血点为首发症状，伴有黄疸、血尿、水肿、少尿；有呼吸道感染前驱史，多脏器受累。实验室检查示：非免疫性溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭、高凝状态和补体下降。综上所述，考虑该患儿的诊断为溶血性尿毒综合征HUS。
HUS是以溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭为临床特征的综合征，属于血栓性微血管病。本患儿具备此三联征，故HUS诊断明确。
HUS一般分为腹泻后HUS典型HUS，D+HUS、无腹泻HUS非典型HUS，D-HUS。D-HUS又分为特发性及继发性两大类。特发性HUS原因不明，常有家族遗传倾向，为常染色体显性或隐性遗传。继发性HUS可由于非肠道感染、原发性肾小球病变等多种原因引起。本患儿家族史阴性，病前有呼吸道感染史，因此诊断为D-HUS。
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本病主要与如下疾病鉴别：(1)血栓性血小板减少性紫癜TTP 亦属于血栓性微血管病，具备HUS的三大特征，但以成人多见，同时伴有发热、紫癜及严重的神经系统损害，肾脏损害轻于HUS，TTP与HUS存在不同的组织病理改变，具有不同的发病机制。TTP患者形成的微血管血栓主要为血小板血栓，其形成部位心脏>胰腺>肾脏>肾上腺>脑。而HUS患者的血栓主要由纤维蛋白及红细胞组成，绝大部分出现在肾脏，其余出现部位胰腺>肾上腺>脑>心脏。(2)Evan综合征 有溶血性贫血、血小板减少，可同时伴有肾脏损害，但溶血为免疫反应所致，Coombs试验阳性，且肾脏损害程度多较HUS轻。(3)系统性红斑狼疮 本病多脏器受累，补体下降，可同时出现溶血性贫血、血小板减少及肾功能衰竭，与HUS相似。但该病常发生于年龄偏大女孩，为免疫性溶血性贫血，自身抗体阳性。
HUS散发于世界各地，有小流行，起病急、病情重、死亡率高，发病有增加趋势。国外报告的HUS以婴幼儿为主，多为D+HUS，24%～63%发展为进行性慢性肾功能衰竭。我院报告D-HUS多于D+HUS，以学龄儿为主，好发于冬春季节，1997年及1998年曾出现小流行，居急性肾衰病因的第二位。近期病死率20%，5.9%转为慢性肾衰，遗留轻微蛋白尿、高血压和(或)血尿者占17.56%。与国外报道相同点为：少尿型HUS及D-HUS预后差；D-HUS易复发；D+HUS夏季多见，预后相对良好。
, 百拇医药
D+HUS发病与多种细菌、病毒感染有关，大肠杆菌O157∶H7E.O157∶ H7及志贺痢疾杆菌I型最为重要，E.O26∶ H11也不容忽视。D-HUS常见的病原体为肺炎链球菌、β溶血性链球菌、支原体等。HUS的发生是一个复杂、多因素综合作用的结果，也有其免疫遗传学基础。人类组织白细胞抗原(HLA)-DR9、HLA-B40与发生D+HUS相关，HLA-DR53与预防成人HUS相关。D-HUS 与人类补体调节因子H CFH，位于1q染色体、von Wikkebrand vWF因子剪切酶基因ADAMTS13基因，位于9q34染色体突变有关。
HUS累及多脏器与多系统，肾脏受损最为严重，尤以肾皮质明显。细菌毒素损害肾小球系膜、肾小管上皮及血管内皮细胞，小动脉内膜细胞增生，毛细血管管腔变窄、充满微血栓。病程晚期出现肾小球硬化。D-HUS肾小动脉病变更为突出，血管内皮细胞、系膜细胞增生更显著，肾小球硬化、肾小管萎缩和坏死的发生率高，因此决定了D-HUS的不良预后。根据肾脏病理改变严重部位的不同，分为肾小球、肾血管、肾皮质坏死三型(图1～3)。我院曾对4例HUS作了尸体解剖。肾脏标本表面呈暗红色淤血，有点片状出血；镜下见肾小管上皮细胞浊肿，部分小管坏死及肾间质水肿。2例肾小球增大，肾小球毛细血管充血、出血及坏死改变，并有肾小球囊壁新月体和(或)环形体形成，诊断为肾小球型；1例肾小动脉壁内纤维素样坏死，内有纤维素性血栓，部分肾小球出血及坏死，诊断为血管型；1例肾皮质大面积梗死，镜下见较大的小动脉管腔几乎完全被血栓阻塞，相应的皮质区呈楔型梗死，诊断为肾皮质坏死型。
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图1
肾小球型
图2
血管型
图3
皮质坏死型
有文献报告，以胃肠炎为前驱症状的患者，发热>38℃、C反应蛋白阳性及白细胞计数增高可作为发生HUS的先兆因素；血红蛋白低及白细胞计数高是预后不良的指征。我院病例分析结果显示，溶血程度，有无少尿、无尿及其持续时间，高血压程度，血钾及肌酐水平，有无代谢性酸中毒和低钠血症，有无持续性蛋白尿和并发症及复发，均与预后相关，其中有无持续性蛋白尿是影响预后的最关键因素。国外学者对持续性蛋白尿1年以上的患儿进行追踪随访，发现患儿的肾组织病理形态发生改变并伴有肾小球高滤过，也证实了这一点。
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目前尚无统一的HUS治疗方案，早期诊断是关键，综合治疗为原则。我们的经验是针对HUS内皮损伤的发病机制进行治疗，如应用低分子右旋糖酐降低血液粘滞性、疏通微循环，给予血管活性药物——α受体阻滞剂酚妥拉明以改善肾脏微循环；文献报道激素用于D-HUS可以取得很好疗效，我们的资料也显示，甲泼尼龙冲击治疗不仅可以很好控制溶血，而且减少复发率；监测凝血指标，在无出血的情况下，配合使用抗凝疗法以防止血栓栓塞并发症及新月体的产生抗凝疗法的应用与复发、持续性蛋白尿呈负相关关系；透析治疗可迅速降低血尿素氮与肌酐水平，纠正酸中毒及水电解质紊乱，与预后呈正相关关系，故提倡早期透析；丙种球蛋白的应用与控制溶血及预后无相关关系，但对提高机体免疫力、预防感染有一定疗效；重症贫血患者，可少量多次输新鲜血或红细胞悬液2.5 mk/kg/d；是否应用抗生素存在争议。我们认为对已发生HUS的患儿采用敏感抗生素是控制感染、以防感染导致肾脏进一步受损的有效方法；新鲜冰冻血浆、血浆置换可以补充前列环素生成刺激因子及抑制血小板聚集，建议应用；其他疗法包括：少尿型肾衰控制液体入量，维持水电平衡，加强营养及热量供给，防治并发症，利尿等。
, 百拇医药
有学者将口服志贺毒素结合剂应用于儿科D+HUS患者，未能减少疾病的严重程度；将SLT-2抗血清应用于小猪，可有效预防E.O157∶H7感染引起的神经系统并发症；将E.O 0157∶H7疫苗应用于成人，可产生高滴度的抗体，儿童未做尝试；注射人类志贺菌外毒素1 Stx1单克隆抗体以获得被动免疫的研究，还处于动物实验阶段。
终末期HUS患儿可以进行肾移植，移植后的复发率较成人低，但D-HUS尤其是家族性HUS复发率较D+HUS高。
总之，HUS的发病有上升趋势，病死率高，我国D-HUS多见，预后较D+HUS差，早期诊断、综合治疗是关键。注意饮食卫生，预防呼吸道感染防止HUS发生最为重要。, 百拇医药(孟群 沈颖 张毓文)
患儿男性，7岁9个月，因皮肤出血点、面色黄、浮肿伴血尿6天入院。
入院前6天，患儿皮肤出现散在针尖大小的出血点，伴双眼睑轻度水肿，尿呈深茶色，尿量不少。就诊于当地医院，诊断不明，予青霉素400万U/日抗感染及对症治疗。患儿水肿渐重，尿量渐少，入院前1天出现“肾功能异常”，故转来我院。
患儿于病前3天曾出现发热、咳嗽，当地医院予以抗感染治疗好转。无外伤史及食蚕豆史。既往体健，无家族遗传病史。
入院查体 血压140/90 mmHg 精神差，反应尚好。全身散在出血点及瘀斑，皮肤黄染。双眼睑、颜面水肿，巩膜黄染，睑结膜及唇苍白。咽充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗，心音有力、律齐，心率100次/分，心尖部闻及II～III级收缩期吹风样杂音。腹软，肝肋下4厘米，质中边锐，无触痛及叩击痛，脾未及，腹水征阴性；双肾区叩击痛阳性，双下肢非可凹性水肿，甲床苍白；神经系统查体未见异常。
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实验室检查 血常规：血红蛋白38 g/L，白细胞11.2×109/L，中性65%，淋巴35%，血小板50×109/L，网织红细胞12.5%，末梢血涂片中见到破碎红细胞，未见球型红细胞。
血生化：钾4.6 mmok/L，钠127 mmok/L，氯84 mmok/L，钙1.7 mmok/L，磷2.9 mmok/L，二氧化碳结合率18 mmok/L，尿素氮38 mmok/L，肌酐247 μmok/L，总胆红素33.2 μmok/L，间接胆红素26 μmok/L，白蛋白55 g/L，总蛋白29 g/L，胆固醇6.8 mmok/L，乳酸脱氢酶1670 IU/L，肌酸磷酸激酶340 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶26 U/L，谷丙转氨酶58 mmok/L。
补体C3 0.74 g/L正常值0.85～1.93 g/L。血气分析：代谢性酸中毒。Coombs试验、血小板抗体及自身抗体阴性。血沉42 mm/1hr。凝血酶原时间10.8 s，部分凝血酶活化时间40.2 s，纤维蛋白原4.2 g/L正常值分别为11～14 s，25～37 s，2～4 g/L。
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骨髓像：增生活跃，粒系形态未见异常；红系增生活跃，中幼红居多，胞浆少，嗜碱性强，成熟红细胞大小不等、中空变形；巨核细胞不减少，血小板散在；G6PD正常。
尿常规：外观茶色，尿蛋白(+++)，红细胞满视野。尿红细胞形态：严重变形红细胞78%。24小时尿蛋白定量97.5 mg/kg。
肾小管系列：尿视黄醇结合蛋白>1000 μg/L，β2微球蛋白>1024 μg/L正常值<300 μg/L。腹部B超：双肾及肝脏肿大，双肾弥漫性损害，回声大于肝脏。心电图：窦性心律不齐，Q-T间期延长。超声心动图和眼底正常。X线胸片：心影丰满，肺纹理粗多。
治疗经过 给予综合疗法：液体入量400 mk/m2+前日显性失水量；热卡30 cak/kg/d，低盐、低磷饮食，蛋白摄入0.8g/kg/d，补充必需氨基酸；降压、利尿、抗感染、纠正水电解质紊乱；急症中药灌肠；低分子右旋糖酐、酚妥拉明静点；抗凝疗法肝素、尿激酶及双嘧达莫；输红细胞悬液，1单位/次，2次。第2天开始给予甲泼尼龙20 mg/kg/d冲击治疗，连用3天；丙种球蛋白2.5 g/d，连用5天。第3天患儿无尿，血尿素氮79 mmok/L，肌酐895 μmok/L，立即开始血液透析治疗，共4次。第8天患儿尿量增多，网织红细胞恢复正常，未见破碎红细胞，血小板计数正常。第14天，血红蛋白开始逐渐升高。第31天，凝血指标正常。第36天肾功正常，尿常规：尿蛋白(+)，镜下未见红细胞，血红蛋白10.4 g/L。患儿出院。
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病例讨论
该病例有以下特点：男性学龄儿童，冬季发病；病史短，起病急，进展快；以皮肤出血点为首发症状，伴有黄疸、血尿、水肿、少尿；有呼吸道感染前驱史，多脏器受累。实验室检查示：非免疫性溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭、高凝状态和补体下降。综上所述，考虑该患儿的诊断为溶血性尿毒综合征HUS。
HUS是以溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭为临床特征的综合征，属于血栓性微血管病。本患儿具备此三联征，故HUS诊断明确。
HUS一般分为腹泻后HUS典型HUS，D+HUS、无腹泻HUS非典型HUS，D-HUS。D-HUS又分为特发性及继发性两大类。特发性HUS原因不明，常有家族遗传倾向，为常染色体显性或隐性遗传。继发性HUS可由于非肠道感染、原发性肾小球病变等多种原因引起。本患儿家族史阴性，病前有呼吸道感染史，因此诊断为D-HUS。
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本病主要与如下疾病鉴别：(1)血栓性血小板减少性紫癜TTP 亦属于血栓性微血管病，具备HUS的三大特征，但以成人多见，同时伴有发热、紫癜及严重的神经系统损害，肾脏损害轻于HUS，TTP与HUS存在不同的组织病理改变，具有不同的发病机制。TTP患者形成的微血管血栓主要为血小板血栓，其形成部位心脏>胰腺>肾脏>肾上腺>脑。而HUS患者的血栓主要由纤维蛋白及红细胞组成，绝大部分出现在肾脏，其余出现部位胰腺>肾上腺>脑>心脏。(2)Evan综合征 有溶血性贫血、血小板减少，可同时伴有肾脏损害，但溶血为免疫反应所致，Coombs试验阳性，且肾脏损害程度多较HUS轻。(3)系统性红斑狼疮 本病多脏器受累，补体下降，可同时出现溶血性贫血、血小板减少及肾功能衰竭，与HUS相似。但该病常发生于年龄偏大女孩，为免疫性溶血性贫血，自身抗体阳性。
HUS散发于世界各地，有小流行，起病急、病情重、死亡率高，发病有增加趋势。国外报告的HUS以婴幼儿为主，多为D+HUS，24%～63%发展为进行性慢性肾功能衰竭。我院报告D-HUS多于D+HUS，以学龄儿为主，好发于冬春季节，1997年及1998年曾出现小流行，居急性肾衰病因的第二位。近期病死率20%，5.9%转为慢性肾衰，遗留轻微蛋白尿、高血压和(或)血尿者占17.56%。与国外报道相同点为：少尿型HUS及D-HUS预后差；D-HUS易复发；D+HUS夏季多见，预后相对良好。
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D+HUS发病与多种细菌、病毒感染有关，大肠杆菌O157∶H7E.O157∶ H7及志贺痢疾杆菌I型最为重要，E.O26∶ H11也不容忽视。D-HUS常见的病原体为肺炎链球菌、β溶血性链球菌、支原体等。HUS的发生是一个复杂、多因素综合作用的结果，也有其免疫遗传学基础。人类组织白细胞抗原(HLA)-DR9、HLA-B40与发生D+HUS相关，HLA-DR53与预防成人HUS相关。D-HUS 与人类补体调节因子H CFH，位于1q染色体、von Wikkebrand vWF因子剪切酶基因ADAMTS13基因，位于9q34染色体突变有关。
HUS累及多脏器与多系统，肾脏受损最为严重，尤以肾皮质明显。细菌毒素损害肾小球系膜、肾小管上皮及血管内皮细胞，小动脉内膜细胞增生，毛细血管管腔变窄、充满微血栓。病程晚期出现肾小球硬化。D-HUS肾小动脉病变更为突出，血管内皮细胞、系膜细胞增生更显著，肾小球硬化、肾小管萎缩和坏死的发生率高，因此决定了D-HUS的不良预后。根据肾脏病理改变严重部位的不同，分为肾小球、肾血管、肾皮质坏死三型(图1～3)。我院曾对4例HUS作了尸体解剖。肾脏标本表面呈暗红色淤血，有点片状出血；镜下见肾小管上皮细胞浊肿，部分小管坏死及肾间质水肿。2例肾小球增大，肾小球毛细血管充血、出血及坏死改变，并有肾小球囊壁新月体和(或)环形体形成，诊断为肾小球型；1例肾小动脉壁内纤维素样坏死，内有纤维素性血栓，部分肾小球出血及坏死，诊断为血管型；1例肾皮质大面积梗死，镜下见较大的小动脉管腔几乎完全被血栓阻塞，相应的皮质区呈楔型梗死，诊断为肾皮质坏死型。
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图1
肾小球型
图2
血管型
图3
皮质坏死型
有文献报告，以胃肠炎为前驱症状的患者，发热>38℃、C反应蛋白阳性及白细胞计数增高可作为发生HUS的先兆因素；血红蛋白低及白细胞计数高是预后不良的指征。我院病例分析结果显示，溶血程度，有无少尿、无尿及其持续时间，高血压程度，血钾及肌酐水平，有无代谢性酸中毒和低钠血症，有无持续性蛋白尿和并发症及复发，均与预后相关，其中有无持续性蛋白尿是影响预后的最关键因素。国外学者对持续性蛋白尿1年以上的患儿进行追踪随访，发现患儿的肾组织病理形态发生改变并伴有肾小球高滤过，也证实了这一点。
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目前尚无统一的HUS治疗方案，早期诊断是关键，综合治疗为原则。我们的经验是针对HUS内皮损伤的发病机制进行治疗，如应用低分子右旋糖酐降低血液粘滞性、疏通微循环，给予血管活性药物——α受体阻滞剂酚妥拉明以改善肾脏微循环；文献报道激素用于D-HUS可以取得很好疗效，我们的资料也显示，甲泼尼龙冲击治疗不仅可以很好控制溶血，而且减少复发率；监测凝血指标，在无出血的情况下，配合使用抗凝疗法以防止血栓栓塞并发症及新月体的产生抗凝疗法的应用与复发、持续性蛋白尿呈负相关关系；透析治疗可迅速降低血尿素氮与肌酐水平，纠正酸中毒及水电解质紊乱，与预后呈正相关关系，故提倡早期透析；丙种球蛋白的应用与控制溶血及预后无相关关系，但对提高机体免疫力、预防感染有一定疗效；重症贫血患者，可少量多次输新鲜血或红细胞悬液2.5 mk/kg/d；是否应用抗生素存在争议。我们认为对已发生HUS的患儿采用敏感抗生素是控制感染、以防感染导致肾脏进一步受损的有效方法；新鲜冰冻血浆、血浆置换可以补充前列环素生成刺激因子及抑制血小板聚集，建议应用；其他疗法包括：少尿型肾衰控制液体入量，维持水电平衡，加强营养及热量供给，防治并发症，利尿等。
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有学者将口服志贺毒素结合剂应用于儿科D+HUS患者，未能减少疾病的严重程度；将SLT-2抗血清应用于小猪，可有效预防E.O157∶H7感染引起的神经系统并发症；将E.O 0157∶H7疫苗应用于成人，可产生高滴度的抗体，儿童未做尝试；注射人类志贺菌外毒素1 Stx1单克隆抗体以获得被动免疫的研究，还处于动物实验阶段。
终末期HUS患儿可以进行肾移植，移植后的复发率较成人低，但D-HUS尤其是家族性HUS复发率较D+HUS高。
总之，HUS的发病有上升趋势，病死率高，我国D-HUS多见，预后较D+HUS差，早期诊断、综合治疗是关键。注意饮食卫生，预防呼吸道感染防止HUS发生最为重要。, 百拇医药(孟群 沈颖 张毓文)