ANCA相关血管炎的维持治疗——来自欧洲血管炎研究组的经验
在过去的几十年中，系统性小血管炎伴肾脏损害的治疗未取得明显的突破，目前仍基本延用常规的免疫抑制剂如肾上腺皮质激素、环磷酰胺及硫唑嘌呤等的治疗。目前抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA相关血管炎伴肾损害的治疗面临以下问题：① 早期诊断比较困难，常常延误治疗；② 治疗无特异性，10%～30%的患者常规治疗无效；③ 治疗相关的并发症发生率高；④ 诱导缓解后的复发率高达20%～25%以上；⑤ 远期肾存活率低，5年肾存活率不足75%。
在本次会议上，荷兰Maastricht大学Tervaert博士介绍了欧洲血管炎研究组(EUVAS)关于ANCA相关血管炎的最新研究进展。
EUVAS成立于1993年，致力于ANCA相关性血管炎治疗方面的临床研究，在已经完成的CYCAZAREM试验中，研究者通过随机对照研究，对比观察了环磷酰胺与硫唑嘌呤在维持治疗阶段对ANCA相关性血管炎的疗效。该研究共纳入新诊断的系统性血管炎患者155例，患者血清肌酐浓度低于500 μmok/L。所有患者接受至少3个月的口服环磷酰胺(2 mg/kg/d)以及泼尼松(起始剂量为60 mg/d)治疗。当出现临床缓解以后，将患者随机分为两组：继续接受环磷酰胺治疗组(1.5 mg/kg/d)和接受用硫唑嘌呤替代治疗组(2 mg/kg/d)，其中接受硫唑嘌呤治疗者71例，继续环磷酰胺治疗者73例。两组患者都继续服用泼尼松，并规律减量。对患者进行18个月的随访。主要观察终点为疾病复发。
, http://www.100md.com
在诱导缓解阶段，144例患者(93%)临床缓解，8例(5%)患者死亡，其中7例发生在治疗的前3个月。在硫唑嘌呤组中，有11例(15.5%)复发，在环磷酰胺治疗组中，有10例(13.7%)复发(P＝0.65)。共有15例患者发生了严重的毒副反应(9.7%)。在维持治疗阶段，硫唑嘌呤组中有8例(11%)、环磷酰胺治疗组中有7例(10%)患有显微镜下多动脉炎的患者病情复发(P＝0.94)，复发率(4/51例，8%)低于韦格纳肉芽肿患者(17/92例，19%)(P＝0.03)。
研究者认为，当前的治疗方案有发生严重毒副反应的危险。缓解期以硫唑嘌呤替代环磷酰胺治疗并不会导致复发几率的增加，而且可以显著降低治疗相关的不良反应发生率。该研究已在N Engk J Med上发表。(2003，349∶36)
根据大量的临床研究结果，EUVAS进行一项是否出现肾脏受累的临床亚组分析研究。在该研究中，研究者根据肾功能不全的严重程度将肾脏损害的患者分为三组：重度肾脏损害组(血清肌酐>500 μmok/L)、中度肾脏损害组(血清肌酐为120 μmok/L～500 μmok/L)以及早期肾脏受累组(血清肌酐<120 μmok/L)。对患者进行包括泼尼松龙与环磷酰胺的标准治疗。
, 百拇医药
研究结果显示，对于重度肾脏受累的患者，诱导治疗阶段加血浆置换优于药物冲击治疗。对中度肾脏损害的患者，经过诱导缓解之后，采用硫唑嘌呤进行维持治疗，与继续应用环磷酰胺相比，疗效相当，但远期毒性明显减轻。对于仅有早期肾脏损害的患者，可以用甲氨蝶呤代替环磷酰胺治疗(15 mg～25 mg，每周1次)。
在以上所有研究中，环磷酰胺均是口服给药。目前正在进行环磷酰胺是否可以用静脉冲击治疗来替代口服给药的研究。而且，EUVAS正在进行对比研究，观察硫唑嘌呤的维持治疗应该持续多长时间(2年还是4年)。
除硫唑嘌呤以外，其他药物，例如甲氨蝶呤、霉酚酸酯(MMF)及/或抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗等在维持治疗阶段是否有效尚需进行研究证实。对于标准治疗方案无反应的患者，已经证实静脉注射丙种球蛋白以及抗T细胞与抗B细胞治疗是有效的。这些治疗药物均十分昂贵，是否可以降低血管炎患者的住院费用目前还不得而知。据统计，在美国每年因此将花费超过1.5亿美元。其他药物，如环孢素、抗TNF抗体、来氟米特，15-去氧精胍素、甲氨蝶呤以及MMF的作用目前正在评估之中。此外，减少病情复发非常重要，给予预防性抗生素以及鼻腔内给予muporicin治疗可以降低复发的危险。连续监测ANCA的滴度、临床表现以及炎症活动指标(如C反应蛋白与血沉)均有帮助。肾移植术后患者血管炎很少复发。
除此之外，EUVAS正在进行的有关ANCA相关性血管炎治疗的临床研究还有MEPEX试验(观察甲泼尼龙或血浆置换对重症肾脏血管炎的疗效)、NORAM试验(观察甲氨蝶呤与环磷酰胺对早期系统性血管炎的疗效)、CYCLOPS试验(每日口服环磷酰胺与静脉冲击环磷酰胺治疗肾脏血管炎疗效的比较)以及SOLUTION(抗胸腺细胞球蛋白对顽固性血管炎的作用)等。, 百拇医药
在本次会议上，荷兰Maastricht大学Tervaert博士介绍了欧洲血管炎研究组(EUVAS)关于ANCA相关血管炎的最新研究进展。
EUVAS成立于1993年，致力于ANCA相关性血管炎治疗方面的临床研究，在已经完成的CYCAZAREM试验中，研究者通过随机对照研究，对比观察了环磷酰胺与硫唑嘌呤在维持治疗阶段对ANCA相关性血管炎的疗效。该研究共纳入新诊断的系统性血管炎患者155例，患者血清肌酐浓度低于500 μmok/L。所有患者接受至少3个月的口服环磷酰胺(2 mg/kg/d)以及泼尼松(起始剂量为60 mg/d)治疗。当出现临床缓解以后，将患者随机分为两组：继续接受环磷酰胺治疗组(1.5 mg/kg/d)和接受用硫唑嘌呤替代治疗组(2 mg/kg/d)，其中接受硫唑嘌呤治疗者71例，继续环磷酰胺治疗者73例。两组患者都继续服用泼尼松，并规律减量。对患者进行18个月的随访。主要观察终点为疾病复发。
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在诱导缓解阶段，144例患者(93%)临床缓解，8例(5%)患者死亡，其中7例发生在治疗的前3个月。在硫唑嘌呤组中，有11例(15.5%)复发，在环磷酰胺治疗组中，有10例(13.7%)复发(P＝0.65)。共有15例患者发生了严重的毒副反应(9.7%)。在维持治疗阶段，硫唑嘌呤组中有8例(11%)、环磷酰胺治疗组中有7例(10%)患有显微镜下多动脉炎的患者病情复发(P＝0.94)，复发率(4/51例，8%)低于韦格纳肉芽肿患者(17/92例，19%)(P＝0.03)。
研究者认为，当前的治疗方案有发生严重毒副反应的危险。缓解期以硫唑嘌呤替代环磷酰胺治疗并不会导致复发几率的增加，而且可以显著降低治疗相关的不良反应发生率。该研究已在N Engk J Med上发表。(2003，349∶36)
根据大量的临床研究结果，EUVAS进行一项是否出现肾脏受累的临床亚组分析研究。在该研究中，研究者根据肾功能不全的严重程度将肾脏损害的患者分为三组：重度肾脏损害组(血清肌酐>500 μmok/L)、中度肾脏损害组(血清肌酐为120 μmok/L～500 μmok/L)以及早期肾脏受累组(血清肌酐<120 μmok/L)。对患者进行包括泼尼松龙与环磷酰胺的标准治疗。
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研究结果显示，对于重度肾脏受累的患者，诱导治疗阶段加血浆置换优于药物冲击治疗。对中度肾脏损害的患者，经过诱导缓解之后，采用硫唑嘌呤进行维持治疗，与继续应用环磷酰胺相比，疗效相当，但远期毒性明显减轻。对于仅有早期肾脏损害的患者，可以用甲氨蝶呤代替环磷酰胺治疗(15 mg～25 mg，每周1次)。
在以上所有研究中，环磷酰胺均是口服给药。目前正在进行环磷酰胺是否可以用静脉冲击治疗来替代口服给药的研究。而且，EUVAS正在进行对比研究，观察硫唑嘌呤的维持治疗应该持续多长时间(2年还是4年)。
除硫唑嘌呤以外，其他药物，例如甲氨蝶呤、霉酚酸酯(MMF)及/或抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗等在维持治疗阶段是否有效尚需进行研究证实。对于标准治疗方案无反应的患者，已经证实静脉注射丙种球蛋白以及抗T细胞与抗B细胞治疗是有效的。这些治疗药物均十分昂贵，是否可以降低血管炎患者的住院费用目前还不得而知。据统计，在美国每年因此将花费超过1.5亿美元。其他药物，如环孢素、抗TNF抗体、来氟米特，15-去氧精胍素、甲氨蝶呤以及MMF的作用目前正在评估之中。此外，减少病情复发非常重要，给予预防性抗生素以及鼻腔内给予muporicin治疗可以降低复发的危险。连续监测ANCA的滴度、临床表现以及炎症活动指标(如C反应蛋白与血沉)均有帮助。肾移植术后患者血管炎很少复发。
除此之外，EUVAS正在进行的有关ANCA相关性血管炎治疗的临床研究还有MEPEX试验(观察甲泼尼龙或血浆置换对重症肾脏血管炎的疗效)、NORAM试验(观察甲氨蝶呤与环磷酰胺对早期系统性血管炎的疗效)、CYCLOPS试验(每日口服环磷酰胺与静脉冲击环磷酰胺治疗肾脏血管炎疗效的比较)以及SOLUTION(抗胸腺细胞球蛋白对顽固性血管炎的作用)等。, 百拇医药