我们从ELSA研究中学到了什么？——无症状颈动脉粥样硬化和高血压的治疗预后
Akberto Zanchetti是意大利米兰大学临床生理学和高血压中心教授，国际高血压学会杰出会员，WHO心血管病顾问，协调和领导了2003年欧洲高血压治疗指南编写委员会的工作。Zanchetti教授的研究重点是动脉高血压和其他心血管病的病理生理学、临床药理学及治疗。由于其在高血压研究领域的杰出贡献，1997年被意大利高血压学会授予Riva-Rocci奖。
以心血管事件为观察终点的试验是评价抗高血压治疗受益的有效方法，但有其局限性。因为试验的持续时间相对较短，最多3～5年，仅占无并发症的中年高血压患者期望寿命中极小部分，而且导致事件加重的机制往往与血管疾病发生的机制不同，所以临床事件本身并不能提供动脉粥样硬化进展或消退的信息。而动脉粥样硬化的进展是心肌梗死或脑梗死的根本原因，因此早期的无症状动脉粥样硬化(中间终点)可能是预测抗高血压治疗效果的较好指标。
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能否检测早期无症状动脉粥样硬化的进展？
超声检查可以检测大动脉(颈动脉和股动脉)的内膜-中层厚度(IMT)和斑块的数量，并判断斑块的构成。欧洲指南推荐应用颈动脉超声观察颈动脉的早期无症状损害，测量IMT和斑块数量，作为卒中和心肌梗死的预测因子。但应注意，动脉粥样硬化的发生部位是内膜，而超声扫描不能区分内膜和中膜，因此也无法区别IMT的增加是因为中膜增生肥厚造成还是内膜的动脉粥样硬化造成，所以将测量范围仅限于颈总动脉的IMT，最有可能反映出中膜增生肥厚的改变，而无法了解动脉粥样硬化的情况，因此对动脉粥样硬化的评价需要包括颈动脉分叉部位，并尽可能评价斑块数量的改变。
抗高血压药物是否对早期大动脉损害有益？
大量体外实验、动物模型和临床研究均表明，抗高血压药物具有一定的抗动脉粥样硬化作用，其中以脂溶性钙离子拮抗剂(CCB)的抗动脉粥样硬化作用更显著。但这些临床研究的样本量比较小，说服力不够强。
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为此，我们设计了目前为止，全球规模最大的以颈动脉IMT作为中间终点的试验——欧洲拉西地平(乐息平)动脉粥样硬化(ELSA)研究。ELSA研究是欧洲7个国家参与的一项为期4年的前瞻性、随机、对照试验，目的在于观察乐息平能否减缓颈动脉粥样硬化的进展。
2334例高血压患者纳入该项研究，经过1个月的安慰剂洗脱期后，患者被随机分入乐息平组(4 mg/d，n＝1177)或阿替洛尔组(50 mg/d，n＝1157)。若血压未达标，则逐渐增加剂量，乐息平最大剂量可达6 mg，阿替洛尔最大剂量可达100 mg。若血压控制仍不理想，则加入双氢克尿噻。以颈总动脉和颈动脉分叉处平均IMT最大值(CBMmax)为主要疗效指标，评价两药降压和延缓颈动脉粥样硬化进展的疗效。
为保证试验结果的可靠性，超声测量的准确性十分重要。在ELSA研究中，所有扫描结果打乱顺序在试验结束后统一读片，并将基线的扫描结果复制多份混在治疗后的测量结果中，观察医生在不同时期的读片偏差，根据偏差进行调整，因此测量的结果十分准确。
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经过4年的治疗，乐息平组患者CBMmax的进展明显慢于阿替洛尔组，具有统计学差异(图1)。乐息平组的CBMmax年进展速率平均比阿替洛尔组低40%(完成试验人群)。无论是颈总动脉还是颈动脉分叉处乐息平均有显著疗效，但对颈动脉分叉处的效果优于颈总动脉，进一步证实了乐息平的抗动脉粥样硬化的作用。颈动脉直径的变化可能会影响IMT的测量，但计算后发现两者的相关系数极小，说明CBMmax的改变与颈动脉内径变化无关。
图1
乐息平组与阿替洛尔组治疗前后CBMmax的变化
与基线相比，治疗结束时乐息平组动脉粥样硬化斑块数量增加的患者比阿替洛尔组低19%，斑块数量减少的患者比阿替洛尔组高38%，具统计学显著性。此结果从另一角度说明乐息平具有抗动脉粥样硬化的作用。
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乐息平组与阿替洛尔组患者的血压下降程度相似，而且阿替洛尔组24小时动态血压的下降程度更明显，说明乐息平抗动脉粥样硬化的疗效并非依赖于降压作用。乐息平组心肌梗死、卒中、心血管病死亡等事件的发生率低于阿替洛尔组，但未达到统计学显著性。
颈动脉IMT的改变能否预测心血管事件的发生？
答案是肯定的。几项大型临床研究结果，包括ELSA试验，均得出这一结论。在美国的一项大型研究中，将入组患者的基线IMT进行5等分，观察7年后累计的无心脑血管事件发生率，发现IMT越厚，累计无事件率越低。VHAS研究显示，基线IMT正常组的事件发生率为5.2%，增厚组为9.1%，斑块组为17.0%。ELSA研究比较了基线无斑块组、1个斑块组和大于1个斑块组的事件发生率，显示所有心血管事件的发生率在各组分别为4.43%、5.96%和9.45%。将基线CBMmax 5等分，同样观察到IMT越厚，心血管事件的发生率越高。
, http://www.100md.com 在ELSA研究中，阿替洛尔组颈动脉IMT的进展速度为0.015 mm/年，而乐息平组仅为0.006 mm/年。已有研究显示，与<0.011 mm/年的进展率相比，IMT进展率为0.011～0.017 mm/年时，心肌梗死和冠心病死亡的相对危险增加60%。可见，乐息平组与阿替洛尔组颈动脉IMT进展速度的差别虽小，却能显著减少心血管事件的发生。
结
论
1.乐息平对颈动脉IMT，包括颈动脉分叉处IMT的进展有较好的抑制作用，对促进颈动脉粥样斑块回归的效果也较好，说明乐息平对高血压患者的抗动脉粥样硬化作用优于阿替洛尔。
2.乐息平尽管对动态血压的降低幅度较小，但对延缓IMT进展和粥样硬化斑块形成的效果仍然较好，提示乐息平的抗动脉粥样硬化效果不依赖其降压作用。
3.颈动脉IMT是患者发生心血管事件有力的预测指标。, http://www.100md.com(意大利米兰大学临床生理学与高血压中心 Alberto Zanchetti Akberto Zanchetti是意大利米兰大学临)