片剂崩解不合格的原因分析及解决
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药学之窗
片剂崩解不合格的原因分析及解决
(leilei)
片剂中药物的吸收过程可简化为：[注一]
A B
片剂 包含辅料的颗粒 药物原粉
K1 K2 K3
溶解入胃肠液中的药物
, 百拇医药
吸收入机体的药物
除极易溶于水的药物外，溶解速度常数K1是很小的。片剂经第一次崩解成粗粒，使有效表面积增加，但远远小于第二次崩解后的有效表面积。所以上述三个速度常数的关系为K3≥K2≥K1，片剂崩解对药物吸收有着重要的意义。片剂若在胃肠液中不崩解或需要较长时间才崩解，就显示出主药有效性不好或至少是疗效开始有一个不当的迟延。所以中国药典对每一种片剂都规定了崩解时限，并以此来衡量片剂在体外的生物利用度。本文就笔者的生产实践做一些归纳总结。
㈠片剂崩解的机理：[注二]
片剂崩解的机理可能因制片所用的原料和辅料的不同而异。用水溶性药物及辅料制成的片剂透水后，主药和辅料溶洞解；有的片剂中含有可溶性成分，透入水后可溶性成分溶解而形成很多溶蚀孔而使片剂崩解；有的片剂之所以能成型，与可溶性成分在粒子间形成固体桥有关，透水后，水溶性固体桥溶解，结合力瓦解，使片剂崩解；有的片剂中含有遇水可产生气体(如泡腾剂)的崩解剂等等，其崩解机理易理解。但多数片剂均需加入崩解剂以促使片剂崩解，其机理与上述情况有所不同。目前对片剂的机理虽还在继续研究之中，但有以下几种学说与生产实际还是比较切合：
, 百拇医药
1、 崩解剂吸水膨胀而使片剂崩解：即崩解剂在干燥状态时有吸水性，吸水后体积膨胀，使片剂的结合力瓦解。淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素等都有吸水膨胀的性能，都要有崩解作用。
2、崩解剂增强片剂的吸水性：即崩解剂的作用是增强片剂的吸水性磺胺嘧啶的塑性很强，压缩时易发生塑性形变，如果不加入淀粉，压出的片子的孔隙很小，而且孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解缓慢；当加入淀粉混均后压片，由于淀粉的可压性不够好，所以能增加该片的孔隙率，淀粉在孔隙中成链状排列，形成亲水性的通道，使水易于透入，从而加快了该片剂的崩解。
3、润湿热：片剂浸入水中并被润湿时，产生润湿热并使片剂孔隙中和空气膨胀，使片剂崩解。生产实践表明，大多数片剂在压片时所用的压力越大，压成的片子的崩解越慢。这是因为颗粒被压成片剂后，原辅料的润湿热下降所致。
崩解剂的作用机理目前尚在研究之中，各种学说也存在着不能完善地说明崩解的原因，崩解过程可能是各种机理的综合作用的结果。
, 百拇医药
㈡生产过程中片剂崩解不合格的原因分析、防范及解决：
1、 生产过程中所致的片剂崩解不合格原因的分析：
① 崩解剂处理不当。阿司匹林片中用外加干燥淀粉做崩解剂，如淀粉干燥不充分，则淀粉的吸水膨胀作用就不强，崩解作用迟缓。
② 粘合剂的粘性太强或用量太多，致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不合格。在实际生产中粘合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所用物料的不同等均可造成粘合剂粘性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。
③ 制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高，会造成所制颗粒的硬度过硬过粗，从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。
, 百拇医药
④ 总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的颗粒由于疏水性增强而在压成片子后崩解不合格。
⑤ 压片机压力太大，使压出片剂过于坚硬，减少了片剂内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部，使片剂的崩解不合格。
2、生产过程中片剂崩解不合格的防范 ：
① 通过员工培训和技术交流，提高操作人员的技术水平，减少判断上的误差；
② 通过对工艺技术资料的回顾与分析处理，完善和修订工艺参数，提高工艺规程的可操作性；
③ 加强工艺纪律的检查，及时纠正操作上的错误。
3、 生产过程中片剂崩解不合格的解决：在生产过程中出现崩解不合格的问题时，除应进行原因分析外，技术人员应及时进行小试找出解决问题的方法，我通过几年的摸索，总结出以下几种方法：
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① 外加崩解剂法：由于崩解剂处理不当或粘合剂太强或粘合剂用量过大时等，一般可外加羧甲淀粉钠0.4﹪～1.0﹪(W/W),加入方法需按片剂外加物料的要求来做,总混时间也需比正常生产总混时间略长5分钟左右；因羧甲淀粉钠吸水后，容积大幅度增加，为优良的崩解剂。不溶于水的药物或可溶于水的药物的片剂用本品作崩解剂，其崩解作用都较好。但必须注意外加羧甲淀粉钠的量不宜偏大，否则虽能解决崩解问题，但会显著影响片剂外观，使片子过松或易碎。
② 外加表面活性剂法：表面活性剂由于具有润湿、增溶等作用，故也可用于片剂之中，以使片剂表面易被水所润湿而使表面的药物逐渐被溶解，同时也可使孔隙的亲水性增强，而使水透入，促使片剂崩解。一般用吐温-80的2﹪乙醇溶液(V/V)，用量0.5﹪～2.0﹪。当乙醇被挥发后，实际片重的增加其实很小，这是这一方法的优点。但吐温-80有一定的恶臭，对片剂的气味有影响，故应小心谨慎。本方法适用于疏水性药物，且颗粒细小、水分偏低的情况。在这种颗粒情况下，压出的片剂孔隙很小，而且因表面疏水孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解不合格。
, 百拇医药
④ 将过粗过硬的颗粒粉碎，增加了颗粒的表面积或使颗粒表面的润滑剂由于颗粒的粉碎而分布均匀，从而促使片剂的崩解。本方法适用于亲水性药物。但应注意颗粒不粉碎过细，否则会导致物料分层、压片时出现塞冲等现象。
⑤ 补加水分法：当亲水性药物的颗粒干燥过度时，颗粒表面因失水及润滑剂的包裹而使孔隙被封闭，阻碍了水分的透入，导致片剂崩解不合格。一般可根据中间体片重的大小来估计应补水分。
㈢本文虽是自己生产实践的经验总结，但其机理来源于[注二]高等医药院校教材《药剂学》第二版p.331～p.332(奚念朱、顾学裘主编。人民卫生出版社)；另外还参考了[注一]中国医药工业公司编写的制药工人培训教材《药物制剂学》p.358～p.359,本人还有幸于1993年至1995年间使用本教材为所在公司培养了三批技术工人。, 百拇医药
(leilei)
片剂中药物的吸收过程可简化为：[注一]
A B
片剂 包含辅料的颗粒 药物原粉
K1 K2 K3
溶解入胃肠液中的药物
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吸收入机体的药物
除极易溶于水的药物外，溶解速度常数K1是很小的。片剂经第一次崩解成粗粒，使有效表面积增加，但远远小于第二次崩解后的有效表面积。所以上述三个速度常数的关系为K3≥K2≥K1，片剂崩解对药物吸收有着重要的意义。片剂若在胃肠液中不崩解或需要较长时间才崩解，就显示出主药有效性不好或至少是疗效开始有一个不当的迟延。所以中国药典对每一种片剂都规定了崩解时限，并以此来衡量片剂在体外的生物利用度。本文就笔者的生产实践做一些归纳总结。
㈠片剂崩解的机理：[注二]
片剂崩解的机理可能因制片所用的原料和辅料的不同而异。用水溶性药物及辅料制成的片剂透水后，主药和辅料溶洞解；有的片剂中含有可溶性成分，透入水后可溶性成分溶解而形成很多溶蚀孔而使片剂崩解；有的片剂之所以能成型，与可溶性成分在粒子间形成固体桥有关，透水后，水溶性固体桥溶解，结合力瓦解，使片剂崩解；有的片剂中含有遇水可产生气体(如泡腾剂)的崩解剂等等，其崩解机理易理解。但多数片剂均需加入崩解剂以促使片剂崩解，其机理与上述情况有所不同。目前对片剂的机理虽还在继续研究之中，但有以下几种学说与生产实际还是比较切合：
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1、 崩解剂吸水膨胀而使片剂崩解：即崩解剂在干燥状态时有吸水性，吸水后体积膨胀，使片剂的结合力瓦解。淀粉、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素等都有吸水膨胀的性能，都要有崩解作用。
2、崩解剂增强片剂的吸水性：即崩解剂的作用是增强片剂的吸水性磺胺嘧啶的塑性很强，压缩时易发生塑性形变，如果不加入淀粉，压出的片子的孔隙很小，而且孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解缓慢；当加入淀粉混均后压片，由于淀粉的可压性不够好，所以能增加该片的孔隙率，淀粉在孔隙中成链状排列，形成亲水性的通道，使水易于透入，从而加快了该片剂的崩解。
3、润湿热：片剂浸入水中并被润湿时，产生润湿热并使片剂孔隙中和空气膨胀，使片剂崩解。生产实践表明，大多数片剂在压片时所用的压力越大，压成的片子的崩解越慢。这是因为颗粒被压成片剂后，原辅料的润湿热下降所致。
崩解剂的作用机理目前尚在研究之中，各种学说也存在着不能完善地说明崩解的原因，崩解过程可能是各种机理的综合作用的结果。
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㈡生产过程中片剂崩解不合格的原因分析、防范及解决：
1、 生产过程中所致的片剂崩解不合格原因的分析：
① 崩解剂处理不当。阿司匹林片中用外加干燥淀粉做崩解剂，如淀粉干燥不充分，则淀粉的吸水膨胀作用就不强，崩解作用迟缓。
② 粘合剂的粘性太强或用量太多，致使压片后形成的固体桥难以被溶解，而使崩解不合格。在实际生产中粘合剂的制备工艺多是定性的予以描述，因此操作人员的不同、所用物料的不同等均可造成粘合剂粘性的差异和用量的差异，而致使压出的片剂崩解不合格。
③ 制软材时搅拌时间过长或搅拌机速度过高，会造成所制颗粒的硬度过硬过粗，从而降低了颗粒内的孔隙率使水难以透入，造成崩解不合格；同样制湿粒的过程也可视为一个软材再搅拌过程，它也会使所制颗粒过硬过粗。
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④ 总混时间不适宜：总混时间不足，可使疏水性的润滑剂分布、包裹不均匀，包裹润滑剂较多的颗粒由于疏水性增强而在压成片子后崩解不合格。
⑤ 压片机压力太大，使压出片剂过于坚硬，减少了片剂内部的孔隙率和片子的表面积，从而使水分不易透入片子内部，使片剂的崩解不合格。
2、生产过程中片剂崩解不合格的防范 ：
① 通过员工培训和技术交流，提高操作人员的技术水平，减少判断上的误差；
② 通过对工艺技术资料的回顾与分析处理，完善和修订工艺参数，提高工艺规程的可操作性；
③ 加强工艺纪律的检查，及时纠正操作上的错误。
3、 生产过程中片剂崩解不合格的解决：在生产过程中出现崩解不合格的问题时，除应进行原因分析外，技术人员应及时进行小试找出解决问题的方法，我通过几年的摸索，总结出以下几种方法：
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① 外加崩解剂法：由于崩解剂处理不当或粘合剂太强或粘合剂用量过大时等，一般可外加羧甲淀粉钠0.4﹪～1.0﹪(W/W),加入方法需按片剂外加物料的要求来做,总混时间也需比正常生产总混时间略长5分钟左右；因羧甲淀粉钠吸水后，容积大幅度增加，为优良的崩解剂。不溶于水的药物或可溶于水的药物的片剂用本品作崩解剂，其崩解作用都较好。但必须注意外加羧甲淀粉钠的量不宜偏大，否则虽能解决崩解问题，但会显著影响片剂外观，使片子过松或易碎。
② 外加表面活性剂法：表面活性剂由于具有润湿、增溶等作用，故也可用于片剂之中，以使片剂表面易被水所润湿而使表面的药物逐渐被溶解，同时也可使孔隙的亲水性增强，而使水透入，促使片剂崩解。一般用吐温-80的2﹪乙醇溶液(V/V)，用量0.5﹪～2.0﹪。当乙醇被挥发后，实际片重的增加其实很小，这是这一方法的优点。但吐温-80有一定的恶臭，对片剂的气味有影响，故应小心谨慎。本方法适用于疏水性药物，且颗粒细小、水分偏低的情况。在这种颗粒情况下，压出的片剂孔隙很小，而且因表面疏水孔隙呈密封状态，以致水透入慢，片剂的崩解不合格。
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④ 将过粗过硬的颗粒粉碎，增加了颗粒的表面积或使颗粒表面的润滑剂由于颗粒的粉碎而分布均匀，从而促使片剂的崩解。本方法适用于亲水性药物。但应注意颗粒不粉碎过细，否则会导致物料分层、压片时出现塞冲等现象。
⑤ 补加水分法：当亲水性药物的颗粒干燥过度时，颗粒表面因失水及润滑剂的包裹而使孔隙被封闭，阻碍了水分的透入，导致片剂崩解不合格。一般可根据中间体片重的大小来估计应补水分。
㈢本文虽是自己生产实践的经验总结，但其机理来源于[注二]高等医药院校教材《药剂学》第二版p.331～p.332(奚念朱、顾学裘主编。人民卫生出版社)；另外还参考了[注一]中国医药工业公司编写的制药工人培训教材《药物制剂学》p.358～p.359,本人还有幸于1993年至1995年间使用本教材为所在公司培养了三批技术工人。, 百拇医药