喹诺酮类药物的发展概况
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药学之窗
1国外喹诺酮类药物发展及现状
喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。
在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15%左右，并继续以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升至60亿美元，令业内人上刮目相看。喹诺酮类药物的迅速发展，改变了抗感染药物的市场结构。1992年美国抗生素市场销售额为60亿美元，其中喹诺酮类占6 5亿美元，仅次于β内酰胺类药物居第二位；1992年日本口服抗菌药物市场销售额4000亿日元，其中喹诺酮类销售额1400亿日元，占32.5%，已经超过β内酰胺类药物，并至今一直占据抗感染药物的最大份额。预计在2000年，世界喹诺酮类药物市场占有率可达18%，年平均增长8%一10%，销售额可80亿美元以上。
, 百拇医药
在品种上，已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，比如研究针对MRSA、铜绿假单胞菌或结核杆菌，甚至设计具有抗肿瘤作用的喹诺酮类化合物，其发展趋势将有可能超过β内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。国际上许多大型跨国公司，也正在大力发展喹诺酮的研究，如Pfizer。Squibb、Bayer、Glaxo等，日本更是将喹诺酮药物作为主要发展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。
国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段：第一阶段为发展初期，时间是20世纪70年代，产品为萘啶酸、吡哌酸，仅有中等抗菌活性，药代动力学及安全性不理想，目前基本属淘汰品种。
从第二阶段开始，喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮产品的问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，已经超过了青霉素族，达到了第一代、第二代头孢菌素的效果。
, 百拇医药
第二阶段氟喹诺酮类基本药物
诺氟沙星norfloxacin环丙沙星ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin
培氟沙星
pefloxacin
frovafloxacin
依诺沙星
enoxacin
enrofloxacin
洛美沙星 lomefloxacin
托氟沙星 tosufloxacin
, 百拇医药 替马沙星
temafloxacin
芦氟沙星
rufloxacin
氟罗沙星
fleroxacin
其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上亦占此阶段产品销量的第一位，1990年销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第二位，1989～1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测，今后几年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额可达15亿美元。
第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、枝原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效达到了新的水平，学术界公认已完全达到了或超过了第三代头孢菌素的效果。
, 百拇医药
第三阶段20世纪90年代上市的新喹诺酮类抗菌药
名称 英文名 商品名试验编号
司帕沙星 Sparfloxacin Spara AT-4140
那氟沙星 nadifloxacin Acuatin PC-7251
左氧氟沙星levofloxacin Cravit DR-3355
格帕沙星 grepafloxacin Vaxar OPC-17116
曲伐沙星“ trovafloxacln Trovan CP-99219
阿拉沙星“alatrafloxaclnTrovanIV CP-116517
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开发单位
大日本制药
大塚制药
第一制药
大塚制药
Pflzer
Pfizer
首先上市
日本
日本
日本
德国
美国
, 百拇医药
美国
年份
1993
1993
1994
1997
1997
1997
“暂译名。
其中左氧氟沙星自上市以来，以其高效、广谱、安全等特点，与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合，得到广泛应用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。日本市场1996～1998年前十位药品销售排序(略)
, 百拇医药
第四阶段是指20世纪90年代后期开始研制，并已陆续进入临床试验，预计几年内即可正式上市的最新一代喹诺酮产品，这一阶段产品有些结构较前阶段的经典产品有很大的改进，而更重要的是其药理特性较以往又有了巨大的改善，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲，已经达到或超过了抗菌药物的王牌β内酰胺类抗生素，甚至达到了“Tienam”的指标。从第四阶段开始，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大份额，有人预言21世纪将是喹诺酮时代。
第四阶段研究的一些新品种
1) 已经开始2、3期临床的品种
新喹诺酮 试验编号 开发单位
gatifloxacin AM-1155 杏林制药/BMS
balofloxacin Q-35 中外制药
, 百拇医药
clinafloxacin PD-127391 Warner Lanbert (克林沙星)
Pazufloxacin T-3761 富山化学
prulifloxacin NM-441 明治制果
noxlfloxacin Bayl2-8039 Bayer
(2)已经开始I期临床品种
新喹诺酮试验编号开发单位
amifloxacin
WIN-49375山之内
(氨氟沙星)
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sltafloxacin：
DU-6859a第一制药
BMY-40062 Bristol Myers Squibb
CS-940三共
DS-4524第一制药
E-4441西班牙 Esteve
HSR-903北陆制药
KB-5246田边制药
Y-26611吉富制药
2我国喹诺酮类产品开发现状
由于抗生素微生物药物的研究开发是以化合物的产生菌为前提的，而限于我国新抗生素微生物药物的筛选方法和手段等多方面因素，至今未找到得到国际公认的好品种。现有的抗生素微生物药物的菌种选育和工业上的生物合成，由于设备条件、技术水平以及一些企业的经济实力等原因，发展缓慢，较国际先进水平有一定差距。
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化学全合成不受化合物产生菌的限制，但全新结构化合物合成构思或用计算机辅助设计并代化结构、推测不同结构侧链可能具有的药化性质等都离不开先导化合物。国内现只有为数不多的几个单位在进行全新结构化合物的合成研究。我国喹诺酮类产品仿制工作始于20世纪70年代中期，首先仿制成功吡哌酸，80年代陆续有诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星研制成功并逐步投入生产。90年代发展更快。目前，除某些特殊试剂供应、超高压反应或某些手性化合物技术等以外，一般的结构合成、生产工艺及成本和质量控制等都能达到比较高的水平，国外常用的品种国内几乎均已开发成功，产量已完全满足国内需要。
新昌制药厂现已是全国最大的喹诺酮类产品的研究、开发及生产基地，它的产品开发经历了3个阶段；
1)专利过期产品仿制在1995年以前，新昌制药厂在全国领先开发诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星及洛美沙星、enrofloxacin等喹诺酮类产品，其中氧氟沙星在全国第一家得到批准文号。目前氧氟沙星原料药已基本控制巴基斯坦市场，enrofloxacin在国际兽药市场上举足轻重。
, 百拇医药
(2)仿制与创新1994年，日本第一制药上市了第三阶段的喹诺酮代表产品左氧氟沙星，学术界及国际市场反应良好，新昌制药厂研究院追踪攻关，一年后研制成功。左氧氟沙星制剂水溶性稍差，日本第一制药在日本本上并未上市其注射液，我们发现左氧氟沙星的乳酸盐水溶剂稳定性强于其单纯左氧氟沙星碱基，疗效有所提高，能满足临床一线对重症感染治疗的需要。经过与临床药学专家的合作于1997年在全亚洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液，即“来立信注射液”。
乳酸左氧氟沙星注射液上市后以其优异的疗效及安全性和可靠的质量，得到广大医务工作者的一致认可，同时打破了国外公司对其品牌产品的价格垄断，打乱了其注射液在中国的上市计划，且市场价格下调了近50%，为广大患者降低医疗费用开支作出了贡献。乳酸左氧氟沙星上市后，经大量临床观察证实该产品不仅与进口产品相比无明显差异，而且对某些疾病的临床疗效可与第三代头抱菌素相媲美，药费也大大降低，深受医患双方的欢迎，打破了进口与合资的第三代头孢菌素在重症感染治疗药物中的独霸地位。
(3)组建研究院，紧跟国际上发展趋势新昌制药厂通过与全国各大医药研究院所保持协作，组建了医药化工工业研究院，在喹诺酮类药物开发能力方面有进一步提高。如 gatifloxacin是国际公认第四阶段喷诺酮产品中的一个优秀品种，国外正在进行2、3期临床，BMS公司正在向美国FDA申报，我们抓住时机，现已打通gatifloxacin的合成工艺，得到了稳定的制剂产品，我国药政机构即将批准其临床许可，预计很快会上市。它的上市将给我国喹诺酮类药物增添一个优秀品种。作为国内制药企业的前十强，全国氟喹诺酮类药物研制及生产的最大基地的国家级重点高新技术企业的新昌制药厂愿为振兴民族医药工业、为21世纪的中国医疗界贡献出更多更好的药品。, 百拇医药
喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。
在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15%左右，并继续以惊人的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1.04亿美元，1988年上升至10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升至60亿美元，令业内人上刮目相看。喹诺酮类药物的迅速发展，改变了抗感染药物的市场结构。1992年美国抗生素市场销售额为60亿美元，其中喹诺酮类占6 5亿美元，仅次于β内酰胺类药物居第二位；1992年日本口服抗菌药物市场销售额4000亿日元，其中喹诺酮类销售额1400亿日元，占32.5%，已经超过β内酰胺类药物，并至今一直占据抗感染药物的最大份额。预计在2000年，世界喹诺酮类药物市场占有率可达18%，年平均增长8%一10%，销售额可80亿美元以上。
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在品种上，已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，比如研究针对MRSA、铜绿假单胞菌或结核杆菌，甚至设计具有抗肿瘤作用的喹诺酮类化合物，其发展趋势将有可能超过β内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。国际上许多大型跨国公司，也正在大力发展喹诺酮的研究，如Pfizer。Squibb、Bayer、Glaxo等，日本更是将喹诺酮药物作为主要发展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。
国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段：第一阶段为发展初期，时间是20世纪70年代，产品为萘啶酸、吡哌酸，仅有中等抗菌活性，药代动力学及安全性不理想，目前基本属淘汰品种。
从第二阶段开始，喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮产品的问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效对革兰氏阴性菌来讲，已经超过了青霉素族，达到了第一代、第二代头孢菌素的效果。
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第二阶段氟喹诺酮类基本药物
诺氟沙星norfloxacin环丙沙星ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin
培氟沙星
pefloxacin
frovafloxacin
依诺沙星
enoxacin
enrofloxacin
洛美沙星 lomefloxacin
托氟沙星 tosufloxacin
, 百拇医药 替马沙星
temafloxacin
芦氟沙星
rufloxacin
氟罗沙星
fleroxacin
其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上亦占此阶段产品销量的第一位，1990年销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第二位，1989～1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测，今后几年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额可达15亿美元。
第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌、衣原体、枝原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效达到了新的水平，学术界公认已完全达到了或超过了第三代头孢菌素的效果。
, 百拇医药
第三阶段20世纪90年代上市的新喹诺酮类抗菌药
名称 英文名 商品名试验编号
司帕沙星 Sparfloxacin Spara AT-4140
那氟沙星 nadifloxacin Acuatin PC-7251
左氧氟沙星levofloxacin Cravit DR-3355
格帕沙星 grepafloxacin Vaxar OPC-17116
曲伐沙星“ trovafloxacln Trovan CP-99219
阿拉沙星“alatrafloxaclnTrovanIV CP-116517
, http://www.100md.com
开发单位
大日本制药
大塚制药
第一制药
大塚制药
Pflzer
Pfizer
首先上市
日本
日本
日本
德国
美国
, 百拇医药
美国
年份
1993
1993
1994
1997
1997
1997
“暂译名。
其中左氧氟沙星自上市以来，以其高效、广谱、安全等特点，与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合，得到广泛应用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。日本市场1996～1998年前十位药品销售排序(略)
, 百拇医药
第四阶段是指20世纪90年代后期开始研制，并已陆续进入临床试验，预计几年内即可正式上市的最新一代喹诺酮产品，这一阶段产品有些结构较前阶段的经典产品有很大的改进，而更重要的是其药理特性较以往又有了巨大的改善，有些产品的抗菌谱及抗菌力达到了新的高峰，对大部分致病菌来讲，已经达到或超过了抗菌药物的王牌β内酰胺类抗生素，甚至达到了“Tienam”的指标。从第四阶段开始，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最大份额，有人预言21世纪将是喹诺酮时代。
第四阶段研究的一些新品种
1) 已经开始2、3期临床的品种
新喹诺酮 试验编号 开发单位
gatifloxacin AM-1155 杏林制药/BMS
balofloxacin Q-35 中外制药
, 百拇医药
clinafloxacin PD-127391 Warner Lanbert (克林沙星)
Pazufloxacin T-3761 富山化学
prulifloxacin NM-441 明治制果
noxlfloxacin Bayl2-8039 Bayer
(2)已经开始I期临床品种
新喹诺酮试验编号开发单位
amifloxacin
WIN-49375山之内
(氨氟沙星)
, http://www.100md.com
sltafloxacin：
DU-6859a第一制药
BMY-40062 Bristol Myers Squibb
CS-940三共
DS-4524第一制药
E-4441西班牙 Esteve
HSR-903北陆制药
KB-5246田边制药
Y-26611吉富制药
2我国喹诺酮类产品开发现状
由于抗生素微生物药物的研究开发是以化合物的产生菌为前提的，而限于我国新抗生素微生物药物的筛选方法和手段等多方面因素，至今未找到得到国际公认的好品种。现有的抗生素微生物药物的菌种选育和工业上的生物合成，由于设备条件、技术水平以及一些企业的经济实力等原因，发展缓慢，较国际先进水平有一定差距。
, http://www.100md.com
化学全合成不受化合物产生菌的限制，但全新结构化合物合成构思或用计算机辅助设计并代化结构、推测不同结构侧链可能具有的药化性质等都离不开先导化合物。国内现只有为数不多的几个单位在进行全新结构化合物的合成研究。我国喹诺酮类产品仿制工作始于20世纪70年代中期，首先仿制成功吡哌酸，80年代陆续有诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星研制成功并逐步投入生产。90年代发展更快。目前，除某些特殊试剂供应、超高压反应或某些手性化合物技术等以外，一般的结构合成、生产工艺及成本和质量控制等都能达到比较高的水平，国外常用的品种国内几乎均已开发成功，产量已完全满足国内需要。
新昌制药厂现已是全国最大的喹诺酮类产品的研究、开发及生产基地，它的产品开发经历了3个阶段；
1)专利过期产品仿制在1995年以前，新昌制药厂在全国领先开发诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星及洛美沙星、enrofloxacin等喹诺酮类产品，其中氧氟沙星在全国第一家得到批准文号。目前氧氟沙星原料药已基本控制巴基斯坦市场，enrofloxacin在国际兽药市场上举足轻重。
, 百拇医药
(2)仿制与创新1994年，日本第一制药上市了第三阶段的喹诺酮代表产品左氧氟沙星，学术界及国际市场反应良好，新昌制药厂研究院追踪攻关，一年后研制成功。左氧氟沙星制剂水溶性稍差，日本第一制药在日本本上并未上市其注射液，我们发现左氧氟沙星的乳酸盐水溶剂稳定性强于其单纯左氧氟沙星碱基，疗效有所提高，能满足临床一线对重症感染治疗的需要。经过与临床药学专家的合作于1997年在全亚洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液，即“来立信注射液”。
乳酸左氧氟沙星注射液上市后以其优异的疗效及安全性和可靠的质量，得到广大医务工作者的一致认可，同时打破了国外公司对其品牌产品的价格垄断，打乱了其注射液在中国的上市计划，且市场价格下调了近50%，为广大患者降低医疗费用开支作出了贡献。乳酸左氧氟沙星上市后，经大量临床观察证实该产品不仅与进口产品相比无明显差异，而且对某些疾病的临床疗效可与第三代头抱菌素相媲美，药费也大大降低，深受医患双方的欢迎，打破了进口与合资的第三代头孢菌素在重症感染治疗药物中的独霸地位。
(3)组建研究院，紧跟国际上发展趋势新昌制药厂通过与全国各大医药研究院所保持协作，组建了医药化工工业研究院，在喹诺酮类药物开发能力方面有进一步提高。如 gatifloxacin是国际公认第四阶段喷诺酮产品中的一个优秀品种，国外正在进行2、3期临床，BMS公司正在向美国FDA申报，我们抓住时机，现已打通gatifloxacin的合成工艺，得到了稳定的制剂产品，我国药政机构即将批准其临床许可，预计很快会上市。它的上市将给我国喹诺酮类药物增添一个优秀品种。作为国内制药企业的前十强，全国氟喹诺酮类药物研制及生产的最大基地的国家级重点高新技术企业的新昌制药厂愿为振兴民族医药工业、为21世纪的中国医疗界贡献出更多更好的药品。, 百拇医药