喹诺酮类抗菌药的研究进展
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药学之窗
喹诺酮类(qunolones)抗菌药是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮(fluoroquinolone)已逐渐成为该类药物的主流。
自 1962年美国 Sterling-Winthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。现就其研究进展做如下评述。
1.研究概况
第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸；
第二代(20世纪60年代末至70年代末)；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸；
, 百拇医药
第三代(20世纪80年代以后)：按照药物中所含氟基团的数量可分三类：
(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星；
(2)双氟化物：洛美沙星、MF-961、PD117-5962-2；
(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。
第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征是：(1)萘啶环的6位处引入了氟原子；(2)7位上都连有哌嗪环，因而又统称氟喹诺酮类。并因此结构提高了抗菌活性，增宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名(INN)命名原则，对该类新药均采用“-oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段。从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素，预计2000年全球年销售额可达80亿美元。
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2药理特点
21抗菌活性
对大多数需氧性革兰氏阴性菌具有优秀的抗菌活性。某些品种对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等(表1)。
表1喹诺酮类对常见致病菌的MIC90值(mg/L)
左氧氟沙星
氧氟沙星
环丙沙星
洛美沙星
金葡球菌
0.25
8.00
, 百拇医药
2.00
1.00
肺炎链球菌
1.00
2.00
32.00
32.00
肺炎克雷伯氏菌
1.00
2.00
32.00
4.00
嗜血杆菌属
, 百拇医药
2.00
2.00
1.00
4.00
肺炎枝原体
0.25
0.78
0.78
1.56
嗜肺军团菌
0.25
0.05
0.05
, 百拇医药
1.56
结核杆菌
0 25
1. 00
0.30
1.00
抗菌作用特点：随药物浓度增加，抗菌作用增强，呈现剂量依赖性。
氧氟沙星(ofloxacin，OFLX)是1982年日本第一制药株式会社与群马大学联合研制的(商品名：泰利必妥)。对革兰氏阳性菌的作用优于诺氟沙星；在革兰氏阴性菌中，对肠杆菌科细菌的抗菌作用与诺氟沙星相似或稍强，对铜绿假单胞菌的抗菌活性约为诺氟沙星
的1/2，而对其它葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌的作用都比诺氟沙星及庆大霉素强。对嗜麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌的作用比诺氟沙星强4～16倍；抗枝原体的作用与四环素相似。此外，氧氟沙星的药代动力学性质明显地优于诺氟沙星，体内活性也是诺氟沙星的3～5倍。
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左氧氟沙星闪(levofloxacin，LVLX)是1991年由日本第一制药株式会社开发成功的(商品名：可乐必妥)。其结构为氧氟沙星的左旋光学异构体，而氧氟沙星为左旋型异构体与右旋异构体组成的消旋混合物。由于左旋异构体比右旋异构体的抗菌活性强8一128倍，所以左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床使用剂量为氧氛沙星的1/2。左氧氟沙星除对革兰氏阳性、革兰氏阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、枝原体、军团菌及结构菌亦有较强的杀灭作用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星在抗感染药物的销量中位居第一位。我国浙江医药股份有限公司新昌制药厂1997年全亚洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液(商品名“来立信注射液”)。
2.2自然耐药频率
细菌对该类药自然耐药频率低，无质粒介导间的耐药性发生。相反，在体内或体外的适当环境中，该药可使细菌的质粒破损。
2·3生物利用度
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口服生物利用度好，具有优秀的药动学性质，体内代谢稳定，其中许多品种还可做成非肠道制剂。因此，具有更大的用药灵活性。现有的氟喹诺酮制剂情况小结如下：
1)口服制剂：片剂、胶囊、微球缓释；
(2)注射剂：静脉滴注；
(3)眼用制剂：滴眼液；
(4)耳用制剂：滴耳油；
(5)鼻腔制剂：滴鼻剂、鼻腔贴膜；
(6)口腔用制剂：溃疡膜、漱口水；
(7)栓剂；
(8)外敷制剂：涂剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、复盐制剂；
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(9)其它：明胶海绵剂、灌肠剂。
以氧氟沙星为例：
(1)氧氟沙星滴服液：用于眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎及术后感染症等。由于毒性低，安全性高，也可用于新生儿的淋菌性服炎和衣原体性服炎。临床疗效明显优于诺氟沙星滴眼液；
(2)复方氧氟沙星口腔溃疡膜；
(3)复方氧氟沙星泡腾栓：治疗妇女阴道炎的效果显著强于双唑泰栓；
(4)氧氟沙星涂剂：局部外用治疗泌尿系、生殖系炎症；
左氧氛沙星目前只开发出片剂和针剂，而且两者可序贯治疗，提高了患者的顺应性。 对组织和吞噬细胞具有很强的渗透性，吸收后的药物几乎可分布到所有的组织和体液中去，因而适应症广(见表2、3)。
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表四 喹诺酮的药物动力学参数
剂量mg
Cmax mg/ml
Tmax
h
T1/2
h
AUC
mg.h/L
Vd
L
氧氟沙星
200
, http://www.100md.com
2.07
0.64
5.1
15.70
75.3
环丙沙星
200
1.09
0.63
5.0
4.43
86,3
洛美沙星
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200
1.09
1.23
8.5
13.79
115.0
左氧氟沙星
200
0.36
0.54
5.98
14.80
119.30
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自 1962年美国 Sterling-Winthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。因而喹诺酮类抗菌药更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。现就其研究进展做如下评述。
1.研究概况
第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸；
第二代(20世纪60年代末至70年代末)；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸；
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第三代(20世纪80年代以后)：按照药物中所含氟基团的数量可分三类：
(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星；
(2)双氟化物：洛美沙星、MF-961、PD117-5962-2；
(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。
第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征是：(1)萘啶环的6位处引入了氟原子；(2)7位上都连有哌嗪环，因而又统称氟喹诺酮类。并因此结构提高了抗菌活性，增宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌感染性疾病。按国际非专用药名(INN)命名原则，对该类新药均采用“-oxacin”来定名，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段。从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌药已超过生物合成及半合成抗生素，预计2000年全球年销售额可达80亿美元。
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2药理特点
21抗菌活性
对大多数需氧性革兰氏阴性菌具有优秀的抗菌活性。某些品种对革兰氏阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等(表1)。
表1喹诺酮类对常见致病菌的MIC90值(mg/L)
左氧氟沙星
氧氟沙星
环丙沙星
洛美沙星
金葡球菌
0.25
8.00
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2.00
1.00
肺炎链球菌
1.00
2.00
32.00
32.00
肺炎克雷伯氏菌
1.00
2.00
32.00
4.00
嗜血杆菌属
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2.00
2.00
1.00
4.00
肺炎枝原体
0.25
0.78
0.78
1.56
嗜肺军团菌
0.25
0.05
0.05
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1.56
结核杆菌
0 25
1. 00
0.30
1.00
抗菌作用特点：随药物浓度增加，抗菌作用增强，呈现剂量依赖性。
氧氟沙星(ofloxacin，OFLX)是1982年日本第一制药株式会社与群马大学联合研制的(商品名：泰利必妥)。对革兰氏阳性菌的作用优于诺氟沙星；在革兰氏阴性菌中，对肠杆菌科细菌的抗菌作用与诺氟沙星相似或稍强，对铜绿假单胞菌的抗菌活性约为诺氟沙星
的1/2，而对其它葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌的作用都比诺氟沙星及庆大霉素强。对嗜麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌的作用比诺氟沙星强4～16倍；抗枝原体的作用与四环素相似。此外，氧氟沙星的药代动力学性质明显地优于诺氟沙星，体内活性也是诺氟沙星的3～5倍。
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左氧氟沙星闪(levofloxacin，LVLX)是1991年由日本第一制药株式会社开发成功的(商品名：可乐必妥)。其结构为氧氟沙星的左旋光学异构体，而氧氟沙星为左旋型异构体与右旋异构体组成的消旋混合物。由于左旋异构体比右旋异构体的抗菌活性强8一128倍，所以左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床使用剂量为氧氛沙星的1/2。左氧氟沙星除对革兰氏阳性、革兰氏阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、枝原体、军团菌及结构菌亦有较强的杀灭作用。据日本国内统计，1998年左氧氟沙星在抗感染药物的销量中位居第一位。我国浙江医药股份有限公司新昌制药厂1997年全亚洲第一家上市了乳酸左氧氟沙星注射液(商品名“来立信注射液”)。
2.2自然耐药频率
细菌对该类药自然耐药频率低，无质粒介导间的耐药性发生。相反，在体内或体外的适当环境中，该药可使细菌的质粒破损。
2·3生物利用度
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口服生物利用度好，具有优秀的药动学性质，体内代谢稳定，其中许多品种还可做成非肠道制剂。因此，具有更大的用药灵活性。现有的氟喹诺酮制剂情况小结如下：
1)口服制剂：片剂、胶囊、微球缓释；
(2)注射剂：静脉滴注；
(3)眼用制剂：滴眼液；
(4)耳用制剂：滴耳油；
(5)鼻腔制剂：滴鼻剂、鼻腔贴膜；
(6)口腔用制剂：溃疡膜、漱口水；
(7)栓剂；
(8)外敷制剂：涂剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、复盐制剂；
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(9)其它：明胶海绵剂、灌肠剂。
以氧氟沙星为例：
(1)氧氟沙星滴服液：用于眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎及术后感染症等。由于毒性低，安全性高，也可用于新生儿的淋菌性服炎和衣原体性服炎。临床疗效明显优于诺氟沙星滴眼液；
(2)复方氧氟沙星口腔溃疡膜；
(3)复方氧氟沙星泡腾栓：治疗妇女阴道炎的效果显著强于双唑泰栓；
(4)氧氟沙星涂剂：局部外用治疗泌尿系、生殖系炎症；
左氧氛沙星目前只开发出片剂和针剂，而且两者可序贯治疗，提高了患者的顺应性。 对组织和吞噬细胞具有很强的渗透性，吸收后的药物几乎可分布到所有的组织和体液中去，因而适应症广(见表2、3)。
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表四 喹诺酮的药物动力学参数
剂量mg
Cmax mg/ml
Tmax
h
T1/2
h
AUC
mg.h/L
Vd
L
氧氟沙星
200
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2.07
0.64
5.1
15.70
75.3
环丙沙星
200
1.09
0.63
5.0
4.43
86,3
洛美沙星
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200
1.09
1.23
8.5
13.79
115.0
左氧氟沙星
200
0.36
0.54
5.98
14.80
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