新药作用机制研究
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药学之窗
在总论中讨论新药发现的途径时曾讨论过药理机制研究在发现新药中的作用。本节拟就药理作用机制研究在新药评价中的作用简要地讨论一下。
一、研究目的
新药药理评价工作的内容一般只包括疗效评价和毒性评价，而不包括作用机制评价的。 因此各国新药审批的规定对药理机制的研究都提得比较笼统，我国《新药审批办法》则没有要求。因为一般认为即使作用机制不清楚，一个新药如果疗效好，毒性小就可以临床应用。但是事实上一个新药发现后，它的作用机制研究也总是相应地开展起来的。我们认为，作用机制的研究不仅应该认为是为了说明疗效而相应开展的工作，而且应该认为是新药评价工作中比较重要的一部分工作。新药，最可贵的是有新的药理作用。一个新药如果作用机制和老药相同，只是疗效好些、毒性小些，固然也好，毕竟有限。一个新药如果不仅疗效比老药好些，毒性比老药小些，而且作用机制也和老药不一样，那么就更有价值，更应该重视。所以不一个新化合物发现后立即要做的药理作用，不是马上要回答它的作用“是什么”，而是马上是回答它的作用“不是什么”。只要它“不是什么”老的作用类型的药物，那么即使它确切的作用“是什么”还不清楚，也没有关系。很多新药，即使在临床上用了几十年还没有做清楚它的作用“是什么”，也并不妨碍它们的应用和推广，而且很多新药的药理机制“是什么”确实也不是三年五载，十年八年做得清楚的。
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此外，正如第二章中已经提过，由于药理机制的研究开展得及时，效率较高，因而半个世纪来新药研究进展很快，如抗高血压药，利尿药等都是因为及时开展了相应机制的研究，弄清楚了很多药物可以作用的环节，才发展成很多新的品种。冠脉扩张药等则是通过作用机制研究才调整了药物寻找方向，从而取得了新的成效。有些药物的确立，则是在作用机制研究过程中逐步明确起来的。如在中枢神经系统化学传导介质的研究过程中发现帕金森病的病因是脑内锥体外系多巴胺含量减少。因此，胆碱能活动过旺，多巴胺能活动过弱。根据这个认识，就选择了中枢解胆碱能药与左旋多巴合用，使脑内胆碱和多巴胺两个系统的械杆平衡重新调整过来，结果获得了成功。
二、研究方法
既然新药评价过程中新药机制研究的主要目的是鉴别新化合物是否有新的药理作用机制，那么在做法上就主要是与老药的作用机制作一比较就行。如果发现它的作用机制与老药相同，那么下一步就按老药的标准进行说选。如果发现它的作用机制与老药不同，那么下一步就应按新药的特点专门设计一些标准进行评选。
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这种先与老药的作用作一基本比较，然后判断是否属于新类型药物的工作方法，在具体工作中是不难做到的。
譬如，筛选有机磷毒剂抗毒药，当发现一个新的化合物有抗毒疗效时，我们不仅关心它的抗毒ED50是多少，毒性LD50是多少，安全系数是多少等，我们同时也关心它的作用机制。有机磷毒剂有四类老的抗毒药，它们是解胆碱能药，酶保护药(即可逆性胆碱酯酶抑制剂，因作用可逆，可保护不可逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷毒剂)胆碱酯酶重活化剂和安定药。当新的有抗毒作用的化合物发现时，我们首先观察这新的化合物有没有这四方面的药理作用。这可作为新的有机磷毒抗毒药作用机制研究的第一轮筛选谱。如果初筛结果发现与某一老类型药物的作用相同，就按该类型药物的评选指标再作第二轮评选，做法就基本上与册系列化合物的评价相似。如果初筛结果发现作用机制与上述四种老类型的药物都不同，那就说明可能是一个新作用类型的药物。就更应该引起注意。新药的价值往往取决于是否有新的作用机制，相同用途不同机制药物的价值往往比相同机制药物的价值更大。
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当发现一个可能是新作用类型的药物时，有两个问题应紧接着考虑。一是如何设计下一步评选，一是什么时候选定这一药物。
对于新类型药物的评选指标和标准自然要与老类型药物有所区别。老类型药物的评选指标与标准是反映老类型药物的主要药理作用的，在这些指标和标准上老类型药物的作用往往是很强的，而新作用类型的药物由于药理作用基础不同往往在这方面的作用很弱，甚至没有作用。再回到上述例子，在有机磷抗毒药筛选中发现了一个新作用类型的化合物，如果仍用胆碱系统的指标或胆碱酶的指标来评选它，它的作用显然不会比已有的解胆碱能药物和酶保护药好。这个新作用类型的药物假设是一个作用完全新颖的化学解毒剂，那么，如果用老一套评选解胆碱药物和酶保护药的指标去评选，可能入选的资格也没有。因为他的作用并不表现在胆碱作用的对抗和对胆碱酯酶的可逆性抑制或重活化上。而如果这个新药果真是一个化学解毒剂，那么在试管内看一下药物与毒剂的直接作用就很可能立即得到阳性结果。可见评选新类型药物要采用新指标，而新指标的选择要紧扣它的自身的新折药理作用。从这一意义上说，评选新药本身，依然离不开药理机制的研究。如果药理机制不清楚，连选择指标的依据也没有。选择指标的过程，往往也就是机制研究的过程，只是这种机制研究并不一定要十分深入，往往和新药一般药理作用研究结合起来进行。即使作用不是完全新的类型，而结构是新的类型的化合物，评选指标的选择也应有它的特点。如长期以来胆碱酯酶的保护药都是氨基甲酸类化合物，如毒扁豆碱、吡啶斯的明等。最近发现石松生物碱中提得的石杉碱甲结构完全不同于氨基甲酸酯类，但也有很好的酶抑制作用。而如果用一般源来评选它的抑制作用，则效果还不如氨基甲酸酯类，后来将酶源中的真性胆碱酯酶与假性胆碱酶分开，就发现石杉碱甲对真性胆碱酯酶作用远比氨基甲酸酯类为强。而对真性胆碱酯酶的作用则是更有生理意义的。
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发现一个新作用类型的药物是不是应该立即进行全面的药理、毒理和临床评价？是否应该尽早选定作为系统开发的对象？这要看具体情况而定。既然是刚发现的苗头，一方面，当然应尽快开展工作以期早日成功为好。尤其是在新药研究竞争很激烈的情况下，抓晚了，当然会有损失。但另一方面，毕竟这还是刚发现的苗头，全面的情况还没有了解，前途未卜，而且这一个新的苗头是不是就是药中最理想的一个也还缺乏评比，有时一个新药刚选定，它的缺点又逐步暴露了，同类化合物中便有条件的又陆续出现了。更换一个药物，特别是后期更换，往往会带来投资上很大的浪费。因此，发现新的苗头后应该尽早收集类似化合物进行综合评选，基本成熟后才选下。选定得过早或过晚都是要吃亏的。
三、注意事项
新药的药理机制研究，往往是富有吸引力的。它很能吸引科技工作者去探索“为什么”？但是在认识上和安排上如果考虑得不全面，也往往容易得到一些片面的结果，对工作本身没有帮助。
, http://www.100md.com 常见的一个现象是抓住一点，不及其余的倾向。药物作用在整体，一定要以它在整体的作用作为它评价的依据。如果抓住某一局部作用，无限深入，而不先判断这一局部作用在整体中的意义和地位，其结果往往是不成功的。如以氯丙嗪为例，离开了整体用药条件，可以在多种模型上做了四十多种药理作用来，而这些作用在正常用药剂量整体条件下都是不存在的。这些作用与其说是它的药理作用，宁说是在特殊条件下的异常作用，这些作用对正常条件下判断该药的药效与毒性都没有意义。我们的药理工作者如果也象氯丙嗪研究历史上那样做法，那么工作做得再多也是没有必要的。而这样的工作方法，在文献中和实际工作中还都是经常存在的。
与此有关的另一个现象是随着分工越细，学科分支越多，药理机制的研究却往往越缺乏综合说明问题的能力，结果造成头重脚轻，尾大不掉的现象。常见到这样的现象。一个基层单位发现了一个新药，由于自已力量不够，就邀请了一些有水平的单位，从生理、生化、药理、免疫、毒理等各方面开展一些工作。各学科的专家出于对新药的兴趣和本学科的关心，一般愿意结合自已已有的技术手段做一些探索性的观察。这作为工作的开始，作为一般药理筛选谱中的一个项目，原也是可以的。但工作继续做下去，就各有所好，各自发展了。做完一看，离题目的本意可能相差甚远。在模型的建立，剂量的选择，指标的确定等各方面都和结本药的评价要求有距离，而且做得越深，距离越远。结果往往文不对题，隔靴搔痒。最后，资料一大堆，连最基本的药理作用部位和作用方式也没有发现，甚至连靶器官也没有找到，更谈不上真正属于这个药的药理机制了。新药药理机制的研究必须从这个具体药物的实际作用出发，有层次地展开。必须从宏观上加强药理作用的综合评价，切忌瞎子摸象，各说一套。
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再一个问题是片面追求技术手段和设备仪器的先进，而不是靠正确的研究思想来说明药物作用的机制。先进的技术手段和设备仪器当然是说明有关问题所需要的，但它首先要有先进的学术思路去运用。新药药理机制研究要涉及很多器官系统，要作很多指标观察，因此应该更多地运用简捷、明快、可以提供综合评价指标的技术手段。特别是在开始阶段，应该对新药药理作用作一个迅速的扫描，因此不宜在技术手段上搞得过于繁琐，以免挂一漏万，顾此失彼。例如要判断一个新药是否有催眠作用，最好的办法就是打一针下去看看动物是否入睡。其它任何方法，电生理分析也好，生化分析也好，分子药理也好，都代替不了这打一针，因为只有能使机体入睡的作用，才叫催眠作用。其它各种方法所得的信息，都不能直接回答是否有催眠作用。因此都只能作为已证实有催眠作用的补充和深入，而不能代替打一针看是否入睡。这个例子讲得很浅显，似乎谁也不会有异议。但实际工作中片面追求技术手段，忘却根本目的现象还是存在的。在新药评价的药理机制研究中需要目的明确，善于宏观综合分析，针对药物的特殊作用进行研究，作出分析判断。缺乏宏观综合能力的人往往是不能得出新药药理作用机制的正确结论的。
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在新药药理机制研究时最好不限于研究这一新药本身，而应该同时观察一下药物的相互作用。临床用药时往往会和其他药合并应用，它们之间的关系怎样，会不会有协同和拮抗作用，这些问题往往在应用过程中会遇到，药物的相互作用可以表现在药效学方面，也可以表现在药代动力学方面，可以是协同，也可以是拮抗，其结果可能是对疗效的增强或减弱，也可能是对毒性的增强或减弱，因而最终可能是有利的，也可能是不利的。新药评价阶段不可能对各种相互作用都做清楚，但尽量开展一些工作还是做得到的，而且是有益的。首先，新药与老药的关系总可以做一做。如果这药的作用类型是新的，那么能不能与原来的老药加在一起，年看是否作用会出现协同或拮抗。这是新药出现后必须会想到的问题。其次，与临床其他综合应用的药物之间有什么关系也是会遇到的问题，因此看一看在这方面的相互作用，也是顺理成章的。再次，随着新药评价工作的展开，对该新药药理作用的认识逐步深化，势必又有一些联合用药中相互作用的考虑会提到日程上来。如某新药的血浆蛋白结合率特别高，生理活性又较强，就应观察与其他血浆蛋白结合率较高的药物联合应用后会不会被置换下来，迅速增加游离型药物的浓度而增强疗效和毒性。研究新药联合用药时的朴素作用不仅有上面列举的实有意义，而且也是研究新药本身药理作用的手段。很多新药是以老药作用工龄药从研究其相互作用的效应分析中得出新药药理作用的信息的。由此可见，新药与其他药物的朴素作用应该作为新药药理作用机制研究中的一个内容。
以上我们简单地讨论了一下新药评价中药理机制研究的目的，方法和注意事项。尽管目前我国《新药审批办法》的技术要求中没有明确提出应做药理机制研究，但事实上这方面的工作总会相应地开展起来的。我们相信，在有条件的单位，只要掌握得好，在新药临床前评价阶段适当开展一些新药药理机制的研究是做得到的，对工作也肯定是有帮助的。, 百拇医药
一、研究目的
新药药理评价工作的内容一般只包括疗效评价和毒性评价，而不包括作用机制评价的。 因此各国新药审批的规定对药理机制的研究都提得比较笼统，我国《新药审批办法》则没有要求。因为一般认为即使作用机制不清楚，一个新药如果疗效好，毒性小就可以临床应用。但是事实上一个新药发现后，它的作用机制研究也总是相应地开展起来的。我们认为，作用机制的研究不仅应该认为是为了说明疗效而相应开展的工作，而且应该认为是新药评价工作中比较重要的一部分工作。新药，最可贵的是有新的药理作用。一个新药如果作用机制和老药相同，只是疗效好些、毒性小些，固然也好，毕竟有限。一个新药如果不仅疗效比老药好些，毒性比老药小些，而且作用机制也和老药不一样，那么就更有价值，更应该重视。所以不一个新化合物发现后立即要做的药理作用，不是马上要回答它的作用“是什么”，而是马上是回答它的作用“不是什么”。只要它“不是什么”老的作用类型的药物，那么即使它确切的作用“是什么”还不清楚，也没有关系。很多新药，即使在临床上用了几十年还没有做清楚它的作用“是什么”，也并不妨碍它们的应用和推广，而且很多新药的药理机制“是什么”确实也不是三年五载，十年八年做得清楚的。
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此外，正如第二章中已经提过，由于药理机制的研究开展得及时，效率较高，因而半个世纪来新药研究进展很快，如抗高血压药，利尿药等都是因为及时开展了相应机制的研究，弄清楚了很多药物可以作用的环节，才发展成很多新的品种。冠脉扩张药等则是通过作用机制研究才调整了药物寻找方向，从而取得了新的成效。有些药物的确立，则是在作用机制研究过程中逐步明确起来的。如在中枢神经系统化学传导介质的研究过程中发现帕金森病的病因是脑内锥体外系多巴胺含量减少。因此，胆碱能活动过旺，多巴胺能活动过弱。根据这个认识，就选择了中枢解胆碱能药与左旋多巴合用，使脑内胆碱和多巴胺两个系统的械杆平衡重新调整过来，结果获得了成功。
二、研究方法
既然新药评价过程中新药机制研究的主要目的是鉴别新化合物是否有新的药理作用机制，那么在做法上就主要是与老药的作用机制作一比较就行。如果发现它的作用机制与老药相同，那么下一步就按老药的标准进行说选。如果发现它的作用机制与老药不同，那么下一步就应按新药的特点专门设计一些标准进行评选。
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这种先与老药的作用作一基本比较，然后判断是否属于新类型药物的工作方法，在具体工作中是不难做到的。
譬如，筛选有机磷毒剂抗毒药，当发现一个新的化合物有抗毒疗效时，我们不仅关心它的抗毒ED50是多少，毒性LD50是多少，安全系数是多少等，我们同时也关心它的作用机制。有机磷毒剂有四类老的抗毒药，它们是解胆碱能药，酶保护药(即可逆性胆碱酯酶抑制剂，因作用可逆，可保护不可逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷毒剂)胆碱酯酶重活化剂和安定药。当新的有抗毒作用的化合物发现时，我们首先观察这新的化合物有没有这四方面的药理作用。这可作为新的有机磷毒抗毒药作用机制研究的第一轮筛选谱。如果初筛结果发现与某一老类型药物的作用相同，就按该类型药物的评选指标再作第二轮评选，做法就基本上与册系列化合物的评价相似。如果初筛结果发现作用机制与上述四种老类型的药物都不同，那就说明可能是一个新作用类型的药物。就更应该引起注意。新药的价值往往取决于是否有新的作用机制，相同用途不同机制药物的价值往往比相同机制药物的价值更大。
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当发现一个可能是新作用类型的药物时，有两个问题应紧接着考虑。一是如何设计下一步评选，一是什么时候选定这一药物。
对于新类型药物的评选指标和标准自然要与老类型药物有所区别。老类型药物的评选指标与标准是反映老类型药物的主要药理作用的，在这些指标和标准上老类型药物的作用往往是很强的，而新作用类型的药物由于药理作用基础不同往往在这方面的作用很弱，甚至没有作用。再回到上述例子，在有机磷抗毒药筛选中发现了一个新作用类型的化合物，如果仍用胆碱系统的指标或胆碱酶的指标来评选它，它的作用显然不会比已有的解胆碱能药物和酶保护药好。这个新作用类型的药物假设是一个作用完全新颖的化学解毒剂，那么，如果用老一套评选解胆碱药物和酶保护药的指标去评选，可能入选的资格也没有。因为他的作用并不表现在胆碱作用的对抗和对胆碱酯酶的可逆性抑制或重活化上。而如果这个新药果真是一个化学解毒剂，那么在试管内看一下药物与毒剂的直接作用就很可能立即得到阳性结果。可见评选新类型药物要采用新指标，而新指标的选择要紧扣它的自身的新折药理作用。从这一意义上说，评选新药本身，依然离不开药理机制的研究。如果药理机制不清楚，连选择指标的依据也没有。选择指标的过程，往往也就是机制研究的过程，只是这种机制研究并不一定要十分深入，往往和新药一般药理作用研究结合起来进行。即使作用不是完全新的类型，而结构是新的类型的化合物，评选指标的选择也应有它的特点。如长期以来胆碱酯酶的保护药都是氨基甲酸类化合物，如毒扁豆碱、吡啶斯的明等。最近发现石松生物碱中提得的石杉碱甲结构完全不同于氨基甲酸酯类，但也有很好的酶抑制作用。而如果用一般源来评选它的抑制作用，则效果还不如氨基甲酸酯类，后来将酶源中的真性胆碱酯酶与假性胆碱酶分开，就发现石杉碱甲对真性胆碱酯酶作用远比氨基甲酸酯类为强。而对真性胆碱酯酶的作用则是更有生理意义的。
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发现一个新作用类型的药物是不是应该立即进行全面的药理、毒理和临床评价？是否应该尽早选定作为系统开发的对象？这要看具体情况而定。既然是刚发现的苗头，一方面，当然应尽快开展工作以期早日成功为好。尤其是在新药研究竞争很激烈的情况下，抓晚了，当然会有损失。但另一方面，毕竟这还是刚发现的苗头，全面的情况还没有了解，前途未卜，而且这一个新的苗头是不是就是药中最理想的一个也还缺乏评比，有时一个新药刚选定，它的缺点又逐步暴露了，同类化合物中便有条件的又陆续出现了。更换一个药物，特别是后期更换，往往会带来投资上很大的浪费。因此，发现新的苗头后应该尽早收集类似化合物进行综合评选，基本成熟后才选下。选定得过早或过晚都是要吃亏的。
三、注意事项
新药的药理机制研究，往往是富有吸引力的。它很能吸引科技工作者去探索“为什么”？但是在认识上和安排上如果考虑得不全面，也往往容易得到一些片面的结果，对工作本身没有帮助。
, http://www.100md.com 常见的一个现象是抓住一点，不及其余的倾向。药物作用在整体，一定要以它在整体的作用作为它评价的依据。如果抓住某一局部作用，无限深入，而不先判断这一局部作用在整体中的意义和地位，其结果往往是不成功的。如以氯丙嗪为例，离开了整体用药条件，可以在多种模型上做了四十多种药理作用来，而这些作用在正常用药剂量整体条件下都是不存在的。这些作用与其说是它的药理作用，宁说是在特殊条件下的异常作用，这些作用对正常条件下判断该药的药效与毒性都没有意义。我们的药理工作者如果也象氯丙嗪研究历史上那样做法，那么工作做得再多也是没有必要的。而这样的工作方法，在文献中和实际工作中还都是经常存在的。
与此有关的另一个现象是随着分工越细，学科分支越多，药理机制的研究却往往越缺乏综合说明问题的能力，结果造成头重脚轻，尾大不掉的现象。常见到这样的现象。一个基层单位发现了一个新药，由于自已力量不够，就邀请了一些有水平的单位，从生理、生化、药理、免疫、毒理等各方面开展一些工作。各学科的专家出于对新药的兴趣和本学科的关心，一般愿意结合自已已有的技术手段做一些探索性的观察。这作为工作的开始，作为一般药理筛选谱中的一个项目，原也是可以的。但工作继续做下去，就各有所好，各自发展了。做完一看，离题目的本意可能相差甚远。在模型的建立，剂量的选择，指标的确定等各方面都和结本药的评价要求有距离，而且做得越深，距离越远。结果往往文不对题，隔靴搔痒。最后，资料一大堆，连最基本的药理作用部位和作用方式也没有发现，甚至连靶器官也没有找到，更谈不上真正属于这个药的药理机制了。新药药理机制的研究必须从这个具体药物的实际作用出发，有层次地展开。必须从宏观上加强药理作用的综合评价，切忌瞎子摸象，各说一套。
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再一个问题是片面追求技术手段和设备仪器的先进，而不是靠正确的研究思想来说明药物作用的机制。先进的技术手段和设备仪器当然是说明有关问题所需要的，但它首先要有先进的学术思路去运用。新药药理机制研究要涉及很多器官系统，要作很多指标观察，因此应该更多地运用简捷、明快、可以提供综合评价指标的技术手段。特别是在开始阶段，应该对新药药理作用作一个迅速的扫描，因此不宜在技术手段上搞得过于繁琐，以免挂一漏万，顾此失彼。例如要判断一个新药是否有催眠作用，最好的办法就是打一针下去看看动物是否入睡。其它任何方法，电生理分析也好，生化分析也好，分子药理也好，都代替不了这打一针，因为只有能使机体入睡的作用，才叫催眠作用。其它各种方法所得的信息，都不能直接回答是否有催眠作用。因此都只能作为已证实有催眠作用的补充和深入，而不能代替打一针看是否入睡。这个例子讲得很浅显，似乎谁也不会有异议。但实际工作中片面追求技术手段，忘却根本目的现象还是存在的。在新药评价的药理机制研究中需要目的明确，善于宏观综合分析，针对药物的特殊作用进行研究，作出分析判断。缺乏宏观综合能力的人往往是不能得出新药药理作用机制的正确结论的。
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在新药药理机制研究时最好不限于研究这一新药本身，而应该同时观察一下药物的相互作用。临床用药时往往会和其他药合并应用，它们之间的关系怎样，会不会有协同和拮抗作用，这些问题往往在应用过程中会遇到，药物的相互作用可以表现在药效学方面，也可以表现在药代动力学方面，可以是协同，也可以是拮抗，其结果可能是对疗效的增强或减弱，也可能是对毒性的增强或减弱，因而最终可能是有利的，也可能是不利的。新药评价阶段不可能对各种相互作用都做清楚，但尽量开展一些工作还是做得到的，而且是有益的。首先，新药与老药的关系总可以做一做。如果这药的作用类型是新的，那么能不能与原来的老药加在一起，年看是否作用会出现协同或拮抗。这是新药出现后必须会想到的问题。其次，与临床其他综合应用的药物之间有什么关系也是会遇到的问题，因此看一看在这方面的相互作用，也是顺理成章的。再次，随着新药评价工作的展开，对该新药药理作用的认识逐步深化，势必又有一些联合用药中相互作用的考虑会提到日程上来。如某新药的血浆蛋白结合率特别高，生理活性又较强，就应观察与其他血浆蛋白结合率较高的药物联合应用后会不会被置换下来，迅速增加游离型药物的浓度而增强疗效和毒性。研究新药联合用药时的朴素作用不仅有上面列举的实有意义，而且也是研究新药本身药理作用的手段。很多新药是以老药作用工龄药从研究其相互作用的效应分析中得出新药药理作用的信息的。由此可见，新药与其他药物的朴素作用应该作为新药药理作用机制研究中的一个内容。
以上我们简单地讨论了一下新药评价中药理机制研究的目的，方法和注意事项。尽管目前我国《新药审批办法》的技术要求中没有明确提出应做药理机制研究，但事实上这方面的工作总会相应地开展起来的。我们相信，在有条件的单位，只要掌握得好，在新药临床前评价阶段适当开展一些新药药理机制的研究是做得到的，对工作也肯定是有帮助的。, 百拇医药