药物不良反应(ADR)简介
http://www.100md.com
药学之窗
1.药物不良反应发生的原因药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异因此， 药物不良反应发生的原因也是复杂的。
(1)药物方面的原因：
1)药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应， 例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。
2)药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。
3)药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。
4)药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。
, 百拇医药
5)剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。
6)药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。
(2)机体方面的原因：
1)种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。
2)性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。
, 百拇医药
3)年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1(42/667)，而60岁以上者为5.4%(76/493)，老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。
4)个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。
, http://www.100md.com
5)病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。
6)血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。
7)营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。
(3)给药方法的影响：
1)误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。
2)用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。
, 百拇医药
(4)用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。
(5)药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。
(6)减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。
2.药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：
(1)甲型不良反应(量变型异常)的发生机理：
, 百拇医药
1)药代动力学方面原因：
①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除(first psaa elimination)等。
②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。
③药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。
, 百拇医药
④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。
⑤肾脏排泄：婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。
⑥药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类(如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等)经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等)可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物(如酪胺)蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径(如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等)。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。
, 百拇医药
2)由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。
(2)乙型药物不良反应的发生机理：
1)药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。
2)病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。
①免疫学方面：大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型(过敏性休克型)、Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)、Ⅲ型(局部炎症或坏死反应)以及Ⅳ型(迟缓型细胞反应)。
②致癌作用：不少药物能诱发癌症。
3)致畸作用：不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。
4)致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。, 百拇医药
(1)药物方面的原因：
1)药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应， 例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。
2)药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。
3)药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。
4)药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。
, 百拇医药
5)剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。
6)药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。
(2)机体方面的原因：
1)种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。
2)性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。
, 百拇医药
3)年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1(42/667)，而60岁以上者为5.4%(76/493)，老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。
4)个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。
, http://www.100md.com
5)病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。
6)血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。
7)营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。
(3)给药方法的影响：
1)误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。
2)用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。
, 百拇医药
(4)用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。
(5)药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。
(6)减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。
2.药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：
(1)甲型不良反应(量变型异常)的发生机理：
, 百拇医药
1)药代动力学方面原因：
①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除(first psaa elimination)等。
②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。
③药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。
, 百拇医药
④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。
⑤肾脏排泄：婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。
⑥药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类(如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等)经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等)可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物(如酪胺)蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径(如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等)。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。
, 百拇医药
2)由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。
(2)乙型药物不良反应的发生机理：
1)药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。
2)病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。
①免疫学方面：大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型(过敏性休克型)、Ⅱ型(溶细胞型或细胞毒型)、Ⅲ型(局部炎症或坏死反应)以及Ⅳ型(迟缓型细胞反应)。
②致癌作用：不少药物能诱发癌症。
3)致畸作用：不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。
4)致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。, 百拇医药