药物不良反应监察方法介绍
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药学之窗
目前常用的药物不良反应监察方法有
自发呈报系统(A3-1)、医院集中监察(A3-2)、处方事件监察(A3-3)、病例对照研究(A3-4)、队列研究(A3-5)、记录联结(A3-6)和记录应用(A3-7)。
自发呈报系统(A3-1A)
自发呈报系统(Spontaneous reporting system)是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的不良反应通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药物不良反应监察机构、制药厂商等。分正式自发呈报(a3-1-1)和非正式自发呈报(A3-1-2)两种形式。
(A3-1-1)
正式自发呈报监察 主要由专门的国家药物监察机构组织法定的药物不良反应呈报。在一些发达国家开展较早，美国食品药品管理局(FDA)最早进行上市药物的监察计划，1962年修改的食品药品条例要求医药工业公司把药物不良反应报告呈交FDA。条例颁布后，大大促进了药物不良反应监察的发展。英国1964年由药物安全委员会(The Committee on the Safety of Medicine， CSM)负责成立不良反应登记处，印制统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即黄卡系统(Yellow Card System)。澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即蓝卡系统(Blue Card System)，1970年成立了药物不良反应专家咨询委员会以监督自发呈报计划与其它有关药物不良反应精神的实施。这些国家每年都对报告来的不良反应进行评价和总结。
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世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良反应监察报告制度，设立相应机构并开展国际间交流。到1968年，世界上已有10个国家建立了这样的制度，设立了国家一级的监察中心。1970年世界卫生大会正式决定设立世界卫生组织国际药品监察协作中心(WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring)。目前(1997年10月)已有49个成员国。到1997年该中心已积累各种药品的不良反应病例两百多万份，且每年以约二十万份病例的速度添加入该库。这些资料在加强药品管理、指导临床合理用药方面发挥了重要作用。
非正式自发呈报监察 (A3-1-2) 资料来源主要是通过医、药学杂志期刊的报道。国外一些著名杂志对药物不良反应都较重视。文献报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象(不良事件)综合起来，加以整理，基本上排除了其它原因，得出的结论较可靠。这是其优点，缺点是延误时间较长。通过利用文献报道的资料，可进行药物不良反应的综合分析，国内许多作者曾进行过这方面的研究，并得出了一系列有意义的结论。如通过分析发现中草药所致药物不良反应的主要原因主要有大剂量用药、用药期过长、乳母用药、滥用滋补品、调配工作不慎、药物污染等。
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(A3-1B)自发呈报监察方式的优缺点
自发呈报方式的基本特点是自愿，即有随意性。报告的随意性带来了一些其他监察方式没有的优越性，也必然也带来许多局限性，主要是资料偏差，过度归因(over-ascertainment)(本身不是药物不良反应的归属于药物不良反应)，低归因(under-ascertainment)(本身是药物不良反应的而不认为是药物不良反应)，漏报(知道是药物不良反应但不报告)。此外，自发呈报的药物不良反应资料不能计算某不良反应的发生率，报告的信息不完善、难以确定因果关系，因此用该方式所报告的仅是实际发生的一部分，究竟占多少百分比也难以估计。英国黄卡的创始者Inman教授举出了不报告理由中最常见的7条：
1.错误地认为允许上市的药品全都是安全的；
2.害怕卷入诉讼；
3.伤害了病人，有负罪感；
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4.想自已收集和发表病例资料；
5.不知道要报告；
6.对反应是否是由药物引起的不能肯定，怕闹笑话；
7.处世冷漠，无兴趣、无时间、懒得找报告表，等等。
此外，美国等一些国家，他们的药物不良反应报告大多是由制药公司转报给药政机关的，这也会打了一些折扣。有些制药公司规模小，处理药物不良反应报告的能力有限，转报的数目就会受影响。即使建立了很强的上市后监察机构的公司，他们的报告数目相差也会很悬殊。
发现了而又不报或少报，除了会延误发现新的药物不良反应外，还会导致二大问题。一是导致降低发现药物不良反应信号的灵敏度，低估药物不良反应的发生率。更严重的是少报往往不是随意的，而可能是有选择性，即受药物上市的时间、报告的趋向、报告人及药品推销员受训的程度和范围、传播媒介等因素的影响而有报导偏倚。如果这种选择性的报告数目很多，又没有对照标准，就会导致极大的谬误。
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(A3-1C)自发呈报监察方式的地位
1.自发呈报方式的基本作用是发现潜在的药物不良反应问题的信号，产生假设。
2.自发呈报方式相对来说容易操作，开销也较少，技术设备的投资也相对很少。
3.自发呈报方式可以包括所有的病人，不论是老人还是婴儿，住院的，还是门诊的，以及在其他医疗机构的。没有任何限制，也不会排除传染病人。
4.自发呈报方式也可以包括所有的市售药品，监察从药品一上市销售开始，没有时间限制。
5.自发呈报的监察方式不会影响医生的处方习惯，反映了实际医疗中的药物不良反应问题。此外，它还可以反映卫生政策方面的问题和临床治疗的问题。对于发生严重药物不良反应的病人，该方法也可用来作随访追踪，作深入的机理研究。
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因此该方法可称得上是发现任何药物的罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其他药合用引起的药物不良反应的最经济的方式。
Venning曾分析了一些重要的不良反应从首次怀疑到最后证实的过程，他发现18种药物不良反应中有13种一开始的信号是医生如谈论、报道奇闻逸事似地透露的。由于这些报告都发表在医学刊物上，因此Venning得出结论：自发呈报方式对于发现新的药物不良反应并无价值。实际上Venning调查的这些不良反应的发现时间，基本上都是在自发呈报方式的药物不良反应监察真正开展之前。近年来对一些新的、药物引起的粒细胞缺乏和Stevens-Johnson综合症的发现过程作了研究，发现绝大多数反应的报告在WHO数据库中出现的时间较其公开发表的时间要平均早六个月。
自发呈报系统监察范围广、时间长；药物上市后就自然而然地加入被监察行列，且没有时间限制。可以及早形成假说，使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方加强合理用药，从而在药物不良反应监察中占有极其重要的位置，临床医生在这方面应成为主力军。综合自发呈报方式的其他一些性质(有些是其他监察方式无法比拟的)来看，该方法以前是，现在是，将来仍会是药物不良反应监察的最基本方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。
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集中监察系统(Intensive monitoring system)(A3-2)
在一定时间(如数月、数年)、一定范围(某一地区、几个医院或及几个病房)内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况，即集中监察。根据监察对象不同可分为住院病人和门诊病人监察。根据研究的目的又可分为病人源性(patient-oriented)监察和药物源性(drug-oriented)监察；前者是以病人为线索，了解用药及药物不良反应情况，后者是以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应进行监察。通过对资料的收集和整理，可以对药物不良反应全貌有所了解。如药物不良反应出现的缓急、轻重程度、不良反应出现的部位、持续时间、是否因不良反应而停药、是否延长住院期限、各种药物引起的不良反应发生率以及转归等。集中监察可计算药物不良反应的发生率，但其数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，应用受到一定限制。
波斯顿药物监察协作计划(A3-2-1)
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(A3-2-1)最成功的医院集中监察是波斯顿药物监察协作计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Programme，BCDSP)。所有住院病人的不良反应资料都是通过受过训练的护士或药师收集，每个病房都设置中心。每名护士负责20～30名患者，每份病例包括入院记录，服药开始和终止记录，药物不良反应调查和出院记录四个方面的内容。入院记录包括患者的性别、年龄、民族、出生地、既往史特别是药物不良反应史、家族史以及吸烟、饮酒、喝咖啡、红茶等嗜好或习惯。入院时需作必要的实验室检查，然后询问入院前一个月内的治疗和用药史，记录治疗理由和使用过的药物名称、频度和疗程。用药开始后即在调查表上逐项填写。服药期间如发现可疑药物不良反应时，在24小时内由临床药理组进行调查并填写不良反应调查表。详细记录不良反应的发生、发展和转归，包括发生日期、发生的表现形式、轻重程度、类型、部位、持续时间、对不良反应的最终判定、预后等。
处方事件监察(A3-3)
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处方事件监察最初是在反应停事件后，由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(Adverse Drug Event，ADE)而非药物不良反应的报道，1977年Inman教授在南安普敦大学(University of Southampton)创立了药物安全监察研究小组(Drug Surveillance Research Unit，DSRU)并着手准备处方事件监察系统(Prescription Event Monitoring System，PEMS)。所谓处方事件监察就是利用现在的处方体系，对照用某种新药的病人予以分组，并通过通科医生对同属一组病人的事件进行监护的方法，在处方事件监察中的事件完全改变了最初的概念，即凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在事件之列，例如医生在病历上记载的发疹、血压170/110、贫血倾向'、黄疸等均属事件。这样，在处方事件监察中，事件监察都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的事件，就可对其用药的相关性进行审查。自从药物监察研究机构成立以来，Inman一直在为解决进行处方事件监察制度所必须的三项先决条件而努力，即第一，患者与医生保持秘密联系，这样可减轻医生负担并避免诉讼；第二，取得处方计价局(PPA)的协助，得到处方笺的复印件；第三，财政来源。1982年1月，Inman选用两种药品(Oprer和Lederfen)进行试点调查，并向23000名医生发信，邀请配合进行处方事件监察，经向其中9300人调查，寄回卡片的回收率为46%。事件报告中已知不良反应的发生频率与既往研究结果大致相同，并且医生在绿色卡片上记载事件时并不遇到什么困难。处方事件监察中所用的调查表为绿色，故又称绿卡。
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病例对照研究(A3-4)
病例对照研究(Case Control Studies)是对比有某病的患者组与未患病的对照组中，其先前危险因素的暴露情况是否存在差异。在药物不良反应监察中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义，说明它们相关成立。简单地说，药物不良反应的病例对照研究就是比较发生了药物不良反应的病例与未发生药物不良反应的对照中他们服用药物的百分比是否存在差异。
特点：
时间上是从现在→过去，从病例(发生药物不良反应)与对照(未发生药物不良反应)入手，调查其暴露因素(是否用药)，即由果查因。
病例对照研究的四格表(A3-4-1)选择病例和对照的方法(A3-4-2)
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(A3-4-1)药物不良反应病例对照研究的四格表
发生ADR人数 (病例组) 未发生 ADR人数 (对照组) 合计
服用可疑药物 a b a+b
未服用可疑药物 c d c+d
合计 a+c b+d a+b+c+d
发生药物不良反应的病例组中药物暴露的百分比为：P1=a/a+c
未发生药物不良反应的对照组中药物暴露的百分比为：P2=b/b+d
比较P1、P 2是否有统计学差异，统计学有显著差异提示药物与药物不良反应之间可能存在因果关系。
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比值比(Odds Ratio，OR)：OR = ad/bc，反应了药物与药物不良反应之间的联系强度。OR越大，药物引起药物不良反应的可能性越大。
优点：
· 易于开展，样本相对较小，特别适合罕见药物不良反应的研究
· 省事、省时、省费用，短期内完成并获得结果
缺点：
· 统计有显著性只能说明有联系，不能肯定因果关系
· 病例及样本的代表性差，不一定代表总体
· 暴露史靠回忆获得，可靠性不等，易产生偏倚
· 不能直接获得发病率及相对危险度
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(A3-4-2)
选择病例和对照的方法---------------------------------
病 例 对 照----------------------------------------------------
(1)一个医院所有已诊断的病例 (1)同一个医院内患其他病的病人
(2)一个门诊部所有已诊断的病例 (2)同一个门诊部诊断的其他病例
(3)多个医院或门诊部诊断的病例 (3)多个医院或门诊部诊断的其他病例
(4)以上任何一种方法选出病例 (4)病例所在同一街道或住宅区中的健康人
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(5)在人群中普查或抽查出的所有病例 (5)在人群中抽查的非病例
(6)社会团体中所有诊断的病例 (6)社会团体人群中抽样的非病例
(7)以上任何方法选出的病例 (7)病例的配偶，同胞、同事、亲朋、同班同学等----------------------------------------
队列研究(Cohort Study)(A3-5)
将特定的人群分为暴露于某因素(用药)与非暴露于某因素(不用药)或不同暴露水平的亚组(用不同的剂量)，追踪观察一段时间，比较两组或各组的发病率或死亡率(药物不良反应的发生率或死亡率)的差异，以检验该因素(药物)是否能影响发病(发生药物不良反应)的假说。
特点：从研究暴露因素(用药)入手，然后追踪是否发病或死亡(是否发生药物不良反应)，即由因追果。
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队列研究的四格表(A3-5-1)
(A3-5-1)药物不良反应队列研究的四格表
发生 ADR人数 未发生 ADR人数 合计
服用药物 a b a+b
未服用药物 c d c+d
合计 a+c b+d a+b+c+d
服用药物的人群中ADR的发生率为：P1=a/a+b
未服用药物的人群中ADR的发生率为：P2=c/c+d
比较P1、P 2是否有统计学差异，统计学有显著差异提示药物与药物不良反应之间可能存在因果关系。
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相对危险度(Relative Risk，RR)= P1/P2，反应了危险因素(药物)的危险性大小
归因危险度(Attribute Risk，RR)=P1-P2，反应了完全由危险因素(药物)所致疾病(发生ADR)的危险大小。
优点：
· 可全面地描述疾病的自然史、病程和暴露的结果；
· 可计算暴露与非暴露组的药物不良反应发生率；
· 可测量已知暴露因素的相对危险度和归因危险度
缺点：
· 愈是罕见的疾病愈需要大量的观察对象；
· 随访时间长，费用高；
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· 暴露因素不易控制；
· 存在混杂因素、失访等
· 假若不良反应发生率低， 为了得到经得起统计学上检验的病例数， 就要扩大对象人群或延长观察时间， 但有时不易做到
记录联结与记录应用(A3-6)
记录联结(Recorded linkage)
人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情况，处方等。通过这一种独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件， 即记录联结，记录联结是药物不良反应监察一种较好方法。计算机的应用将有利于记录联结的实施。记录联结的优点是能监察大量的人群，有可能研究不常用的药物和不常见的不良反应；可以计算不良反应发生率；能避免回忆或会访时的主观偏差；可用于病例对照研究，亦为队列调查提供方便；能发现延迟性不良反应。缺点是需要依赖其它已成熟的系统，如要专门建立这种系统，则费用相当昂贵。
记录应用(Recorded use)
记录应用是在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料， 以提供没有偏性的抽样人群，从而可以了解药物不良反应在不同人群(老年、孕妇、儿童等)的发生情况，计算药物不良反应发生率，寻找药物不良反应的易发因素。可用于假设检验。记录应用根据研究的内容不同而规模不一。澳大利亚把记录应用设计为药物上市后监察系统，以补充已经存在的蓝卡系统。, 百拇医药
自发呈报系统(A3-1)、医院集中监察(A3-2)、处方事件监察(A3-3)、病例对照研究(A3-4)、队列研究(A3-5)、记录联结(A3-6)和记录应用(A3-7)。
自发呈报系统(A3-1A)
自发呈报系统(Spontaneous reporting system)是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的不良反应通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药物不良反应监察机构、制药厂商等。分正式自发呈报(a3-1-1)和非正式自发呈报(A3-1-2)两种形式。
(A3-1-1)
正式自发呈报监察 主要由专门的国家药物监察机构组织法定的药物不良反应呈报。在一些发达国家开展较早，美国食品药品管理局(FDA)最早进行上市药物的监察计划，1962年修改的食品药品条例要求医药工业公司把药物不良反应报告呈交FDA。条例颁布后，大大促进了药物不良反应监察的发展。英国1964年由药物安全委员会(The Committee on the Safety of Medicine， CSM)负责成立不良反应登记处，印制统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即黄卡系统(Yellow Card System)。澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即蓝卡系统(Blue Card System)，1970年成立了药物不良反应专家咨询委员会以监督自发呈报计划与其它有关药物不良反应精神的实施。这些国家每年都对报告来的不良反应进行评价和总结。
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世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良反应监察报告制度，设立相应机构并开展国际间交流。到1968年，世界上已有10个国家建立了这样的制度，设立了国家一级的监察中心。1970年世界卫生大会正式决定设立世界卫生组织国际药品监察协作中心(WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring)。目前(1997年10月)已有49个成员国。到1997年该中心已积累各种药品的不良反应病例两百多万份，且每年以约二十万份病例的速度添加入该库。这些资料在加强药品管理、指导临床合理用药方面发挥了重要作用。
非正式自发呈报监察 (A3-1-2) 资料来源主要是通过医、药学杂志期刊的报道。国外一些著名杂志对药物不良反应都较重视。文献报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象(不良事件)综合起来，加以整理，基本上排除了其它原因，得出的结论较可靠。这是其优点，缺点是延误时间较长。通过利用文献报道的资料，可进行药物不良反应的综合分析，国内许多作者曾进行过这方面的研究，并得出了一系列有意义的结论。如通过分析发现中草药所致药物不良反应的主要原因主要有大剂量用药、用药期过长、乳母用药、滥用滋补品、调配工作不慎、药物污染等。
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(A3-1B)自发呈报监察方式的优缺点
自发呈报方式的基本特点是自愿，即有随意性。报告的随意性带来了一些其他监察方式没有的优越性，也必然也带来许多局限性，主要是资料偏差，过度归因(over-ascertainment)(本身不是药物不良反应的归属于药物不良反应)，低归因(under-ascertainment)(本身是药物不良反应的而不认为是药物不良反应)，漏报(知道是药物不良反应但不报告)。此外，自发呈报的药物不良反应资料不能计算某不良反应的发生率，报告的信息不完善、难以确定因果关系，因此用该方式所报告的仅是实际发生的一部分，究竟占多少百分比也难以估计。英国黄卡的创始者Inman教授举出了不报告理由中最常见的7条：
1.错误地认为允许上市的药品全都是安全的；
2.害怕卷入诉讼；
3.伤害了病人，有负罪感；
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4.想自已收集和发表病例资料；
5.不知道要报告；
6.对反应是否是由药物引起的不能肯定，怕闹笑话；
7.处世冷漠，无兴趣、无时间、懒得找报告表，等等。
此外，美国等一些国家，他们的药物不良反应报告大多是由制药公司转报给药政机关的，这也会打了一些折扣。有些制药公司规模小，处理药物不良反应报告的能力有限，转报的数目就会受影响。即使建立了很强的上市后监察机构的公司，他们的报告数目相差也会很悬殊。
发现了而又不报或少报，除了会延误发现新的药物不良反应外，还会导致二大问题。一是导致降低发现药物不良反应信号的灵敏度，低估药物不良反应的发生率。更严重的是少报往往不是随意的，而可能是有选择性，即受药物上市的时间、报告的趋向、报告人及药品推销员受训的程度和范围、传播媒介等因素的影响而有报导偏倚。如果这种选择性的报告数目很多，又没有对照标准，就会导致极大的谬误。
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(A3-1C)自发呈报监察方式的地位
1.自发呈报方式的基本作用是发现潜在的药物不良反应问题的信号，产生假设。
2.自发呈报方式相对来说容易操作，开销也较少，技术设备的投资也相对很少。
3.自发呈报方式可以包括所有的病人，不论是老人还是婴儿，住院的，还是门诊的，以及在其他医疗机构的。没有任何限制，也不会排除传染病人。
4.自发呈报方式也可以包括所有的市售药品，监察从药品一上市销售开始，没有时间限制。
5.自发呈报的监察方式不会影响医生的处方习惯，反映了实际医疗中的药物不良反应问题。此外，它还可以反映卫生政策方面的问题和临床治疗的问题。对于发生严重药物不良反应的病人，该方法也可用来作随访追踪，作深入的机理研究。
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因此该方法可称得上是发现任何药物的罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其他药合用引起的药物不良反应的最经济的方式。
Venning曾分析了一些重要的不良反应从首次怀疑到最后证实的过程，他发现18种药物不良反应中有13种一开始的信号是医生如谈论、报道奇闻逸事似地透露的。由于这些报告都发表在医学刊物上，因此Venning得出结论：自发呈报方式对于发现新的药物不良反应并无价值。实际上Venning调查的这些不良反应的发现时间，基本上都是在自发呈报方式的药物不良反应监察真正开展之前。近年来对一些新的、药物引起的粒细胞缺乏和Stevens-Johnson综合症的发现过程作了研究，发现绝大多数反应的报告在WHO数据库中出现的时间较其公开发表的时间要平均早六个月。
自发呈报系统监察范围广、时间长；药物上市后就自然而然地加入被监察行列，且没有时间限制。可以及早形成假说，使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方加强合理用药，从而在药物不良反应监察中占有极其重要的位置，临床医生在这方面应成为主力军。综合自发呈报方式的其他一些性质(有些是其他监察方式无法比拟的)来看，该方法以前是，现在是，将来仍会是药物不良反应监察的最基本方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。
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集中监察系统(Intensive monitoring system)(A3-2)
在一定时间(如数月、数年)、一定范围(某一地区、几个医院或及几个病房)内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况，即集中监察。根据监察对象不同可分为住院病人和门诊病人监察。根据研究的目的又可分为病人源性(patient-oriented)监察和药物源性(drug-oriented)监察；前者是以病人为线索，了解用药及药物不良反应情况，后者是以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应进行监察。通过对资料的收集和整理，可以对药物不良反应全貌有所了解。如药物不良反应出现的缓急、轻重程度、不良反应出现的部位、持续时间、是否因不良反应而停药、是否延长住院期限、各种药物引起的不良反应发生率以及转归等。集中监察可计算药物不良反应的发生率，但其数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，应用受到一定限制。
波斯顿药物监察协作计划(A3-2-1)
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(A3-2-1)最成功的医院集中监察是波斯顿药物监察协作计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Programme，BCDSP)。所有住院病人的不良反应资料都是通过受过训练的护士或药师收集，每个病房都设置中心。每名护士负责20～30名患者，每份病例包括入院记录，服药开始和终止记录，药物不良反应调查和出院记录四个方面的内容。入院记录包括患者的性别、年龄、民族、出生地、既往史特别是药物不良反应史、家族史以及吸烟、饮酒、喝咖啡、红茶等嗜好或习惯。入院时需作必要的实验室检查，然后询问入院前一个月内的治疗和用药史，记录治疗理由和使用过的药物名称、频度和疗程。用药开始后即在调查表上逐项填写。服药期间如发现可疑药物不良反应时，在24小时内由临床药理组进行调查并填写不良反应调查表。详细记录不良反应的发生、发展和转归，包括发生日期、发生的表现形式、轻重程度、类型、部位、持续时间、对不良反应的最终判定、预后等。
处方事件监察(A3-3)
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处方事件监察最初是在反应停事件后，由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(Adverse Drug Event，ADE)而非药物不良反应的报道，1977年Inman教授在南安普敦大学(University of Southampton)创立了药物安全监察研究小组(Drug Surveillance Research Unit，DSRU)并着手准备处方事件监察系统(Prescription Event Monitoring System，PEMS)。所谓处方事件监察就是利用现在的处方体系，对照用某种新药的病人予以分组，并通过通科医生对同属一组病人的事件进行监护的方法，在处方事件监察中的事件完全改变了最初的概念，即凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在事件之列，例如医生在病历上记载的发疹、血压170/110、贫血倾向'、黄疸等均属事件。这样，在处方事件监察中，事件监察都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的事件，就可对其用药的相关性进行审查。自从药物监察研究机构成立以来，Inman一直在为解决进行处方事件监察制度所必须的三项先决条件而努力，即第一，患者与医生保持秘密联系，这样可减轻医生负担并避免诉讼；第二，取得处方计价局(PPA)的协助，得到处方笺的复印件；第三，财政来源。1982年1月，Inman选用两种药品(Oprer和Lederfen)进行试点调查，并向23000名医生发信，邀请配合进行处方事件监察，经向其中9300人调查，寄回卡片的回收率为46%。事件报告中已知不良反应的发生频率与既往研究结果大致相同，并且医生在绿色卡片上记载事件时并不遇到什么困难。处方事件监察中所用的调查表为绿色，故又称绿卡。
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病例对照研究(A3-4)
病例对照研究(Case Control Studies)是对比有某病的患者组与未患病的对照组中，其先前危险因素的暴露情况是否存在差异。在药物不良反应监察中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义，说明它们相关成立。简单地说，药物不良反应的病例对照研究就是比较发生了药物不良反应的病例与未发生药物不良反应的对照中他们服用药物的百分比是否存在差异。
特点：
时间上是从现在→过去，从病例(发生药物不良反应)与对照(未发生药物不良反应)入手，调查其暴露因素(是否用药)，即由果查因。
病例对照研究的四格表(A3-4-1)选择病例和对照的方法(A3-4-2)
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(A3-4-1)药物不良反应病例对照研究的四格表
发生ADR人数 (病例组) 未发生 ADR人数 (对照组) 合计
服用可疑药物 a b a+b
未服用可疑药物 c d c+d
合计 a+c b+d a+b+c+d
发生药物不良反应的病例组中药物暴露的百分比为：P1=a/a+c
未发生药物不良反应的对照组中药物暴露的百分比为：P2=b/b+d
比较P1、P 2是否有统计学差异，统计学有显著差异提示药物与药物不良反应之间可能存在因果关系。
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比值比(Odds Ratio，OR)：OR = ad/bc，反应了药物与药物不良反应之间的联系强度。OR越大，药物引起药物不良反应的可能性越大。
优点：
· 易于开展，样本相对较小，特别适合罕见药物不良反应的研究
· 省事、省时、省费用，短期内完成并获得结果
缺点：
· 统计有显著性只能说明有联系，不能肯定因果关系
· 病例及样本的代表性差，不一定代表总体
· 暴露史靠回忆获得，可靠性不等，易产生偏倚
· 不能直接获得发病率及相对危险度
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选择病例和对照的方法---------------------------------
病 例 对 照----------------------------------------------------
(1)一个医院所有已诊断的病例 (1)同一个医院内患其他病的病人
(2)一个门诊部所有已诊断的病例 (2)同一个门诊部诊断的其他病例
(3)多个医院或门诊部诊断的病例 (3)多个医院或门诊部诊断的其他病例
(4)以上任何一种方法选出病例 (4)病例所在同一街道或住宅区中的健康人
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(5)在人群中普查或抽查出的所有病例 (5)在人群中抽查的非病例
(6)社会团体中所有诊断的病例 (6)社会团体人群中抽样的非病例
(7)以上任何方法选出的病例 (7)病例的配偶，同胞、同事、亲朋、同班同学等----------------------------------------
队列研究(Cohort Study)(A3-5)
将特定的人群分为暴露于某因素(用药)与非暴露于某因素(不用药)或不同暴露水平的亚组(用不同的剂量)，追踪观察一段时间，比较两组或各组的发病率或死亡率(药物不良反应的发生率或死亡率)的差异，以检验该因素(药物)是否能影响发病(发生药物不良反应)的假说。
特点：从研究暴露因素(用药)入手，然后追踪是否发病或死亡(是否发生药物不良反应)，即由因追果。
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队列研究的四格表(A3-5-1)
(A3-5-1)药物不良反应队列研究的四格表
发生 ADR人数 未发生 ADR人数 合计
服用药物 a b a+b
未服用药物 c d c+d
合计 a+c b+d a+b+c+d
服用药物的人群中ADR的发生率为：P1=a/a+b
未服用药物的人群中ADR的发生率为：P2=c/c+d
比较P1、P 2是否有统计学差异，统计学有显著差异提示药物与药物不良反应之间可能存在因果关系。
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相对危险度(Relative Risk，RR)= P1/P2，反应了危险因素(药物)的危险性大小
归因危险度(Attribute Risk，RR)=P1-P2，反应了完全由危险因素(药物)所致疾病(发生ADR)的危险大小。
优点：
· 可全面地描述疾病的自然史、病程和暴露的结果；
· 可计算暴露与非暴露组的药物不良反应发生率；
· 可测量已知暴露因素的相对危险度和归因危险度
缺点：
· 愈是罕见的疾病愈需要大量的观察对象；
· 随访时间长，费用高；
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· 暴露因素不易控制；
· 存在混杂因素、失访等
· 假若不良反应发生率低， 为了得到经得起统计学上检验的病例数， 就要扩大对象人群或延长观察时间， 但有时不易做到
记录联结与记录应用(A3-6)
记录联结(Recorded linkage)
人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情况，处方等。通过这一种独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件， 即记录联结，记录联结是药物不良反应监察一种较好方法。计算机的应用将有利于记录联结的实施。记录联结的优点是能监察大量的人群，有可能研究不常用的药物和不常见的不良反应；可以计算不良反应发生率；能避免回忆或会访时的主观偏差；可用于病例对照研究，亦为队列调查提供方便；能发现延迟性不良反应。缺点是需要依赖其它已成熟的系统，如要专门建立这种系统，则费用相当昂贵。
记录应用(Recorded use)
记录应用是在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料， 以提供没有偏性的抽样人群，从而可以了解药物不良反应在不同人群(老年、孕妇、儿童等)的发生情况，计算药物不良反应发生率，寻找药物不良反应的易发因素。可用于假设检验。记录应用根据研究的内容不同而规模不一。澳大利亚把记录应用设计为药物上市后监察系统，以补充已经存在的蓝卡系统。, 百拇医药