砷制剂治疗白血病临床要点
砷是砒霜的主要成分，其化合物——三氧化二砷，在治疗急性早幼粒细胞白血病的过程中已显示出卓越的疗效。三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的可能机制是，通过巯基依赖性途径，诱导线粒体跨膜电位下降，并诱导凋亡信号传导分子活化，使恶性肿瘤细胞发生凋亡，同时延缓细胞周期以及抑制细胞生长。
砷制剂治疗白血病临床应用
一、适应症：三氧化二砷，适合于初治的急性早幼粒细胞白血病患者，特别是有急性早幼粒细胞白血病细胞基因与维甲酸受体α基因融合，而表达融合蛋白者；对全反式维甲酸耐药、联合化疗无效的难治性者、复发的急性早幼粒细胞白血病患者；不能耐受或不宜用全反式维甲酸者、联合化疗的急性早幼粒细胞白血病患者；其他类型白血病患者，如慢性粒细胞白血病的急非淋变、部分急性粒细胞白血病等；骨髓增生异常综合征患者。
二、三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的优、缺点。优点为：完全缓解率高；长期生存率高，复发率低；与全反式维甲酸和其他化疗药物无交叉耐药；尚未发现严重的骨髓抑制及严重的器官损害；可以有效控制急性早幼粒细胞白血病最易发生的弥漫性血管内凝血。缺点为：三氧化二砷难于透过血脑屏障，治疗急性早幼粒细胞白血病时不能阻止中枢神经系统白血病的发生；部分敏感的患者在治疗中表现出比较严重的不良反应。
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三、禁忌症：三氧化二砷不适合于急性早幼粒细胞白血病伴有严重的肝、肾功能损害者；妊娠伴急性早幼粒细胞白血病者。另外，使用砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病已达到或接近中毒剂量者，需要严格监测。
砷的代谢与毒性
砷作为微量元素存在于人体内。一般认为，正常人体内含砷14～21mg。亚砷酸盐、砷酸盐进入人体后，95%～97%与红细胞内血红蛋白结合，24小时内分布至肝、肾、肺、肠道壁及脾脏等全身器官中。由于砷与含巯基结构的蛋白有高度亲和力，故砷易蓄积在表皮、毛发、指甲及骨骼中。砷主要经肾和肝脏排泄，速度较慢。
国外研究者认为：尿排泄砷每天50μg、粪便排泄砷每天900μg
、毛发排泄砷每天5μg，其他如皮肤、汗腺、唾液腺及乳汁内也有微量砷排出，其中汗腺内的砷很可能直接导致了慢性砷中毒者的典型皮肤改变。砷亦可通过胎盘殃及胎儿。砷的细胞毒性作用主要表现为氧化性损害，其机制是通过抑制谷胱甘肽等抗氧化酶的活性或选择性增强单氧化酶活性，产生氧化性损害。
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临床应用中的不良反应
一、白细胞过多综合征：在三氧化二砷缓解急性早幼粒细胞白血病的过程中，部分患者出现外周血白细胞增多，为异常中幼粒细胞。此时可出现类似维甲酸综合征的表现。患者因白细胞过多引起弥漫性血管内凝血或使原有的弥漫性血管内凝血加重，纤溶亢进，脑血管栓塞引起脑出血，肺血管栓塞导致呼吸窘迫综合征，浸润症状加重如出现视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病。
二、体液潴留：患者治疗时出现体重增加、胸膜渗出、心包渗出及颜面浮肿等。
三、消化系统损害：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等为常见的不良反应，对症处理、停药后可消失。一部分患者可出现肝脏损害，包括转氨酶升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。巩固治疗时，患者的肝功能变化是缓和的。
四、泌尿系统损害：急性肾功能衰竭较少见，但可出现肾功能变化，一般停药后可恢复。
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五、神经系统损害：患者在用药后，10～20天左右出现多发性神经炎和多发性神经根炎症状。表现为四肢疼痛、麻木，感觉由过敏或异常，发展到痛、温、触觉的迟钝、消失，甚至感觉性共济失调。同时，有肢体无力、远端肌肉萎缩，可有明显的自主神经障碍。砷中毒性周围神经炎与一般周围神经炎无区别。大约34%患者于用药的早期，出现程度不等的一过性脑血管痉挛性头痛。
六、心血管系统损害：可出现心悸、胸闷。心电图变化，包括窦性心动过速、S-T段下移、T波倒置或低平、PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多为可逆的QT间期延长及在此基础上的室性心率失常。
综上所述，三氧化二砷是治疗急性早幼粒细胞白血病疗效确切的药物，但也有一定的不良反应。今后，在对其不良反应机制及应用范围的研究方面还有许多工作要做，以便临床上能更好地应用三氧化二砷。, 百拇医药(周 晋 孟 然)
砷制剂治疗白血病临床应用
一、适应症：三氧化二砷，适合于初治的急性早幼粒细胞白血病患者，特别是有急性早幼粒细胞白血病细胞基因与维甲酸受体α基因融合，而表达融合蛋白者；对全反式维甲酸耐药、联合化疗无效的难治性者、复发的急性早幼粒细胞白血病患者；不能耐受或不宜用全反式维甲酸者、联合化疗的急性早幼粒细胞白血病患者；其他类型白血病患者，如慢性粒细胞白血病的急非淋变、部分急性粒细胞白血病等；骨髓增生异常综合征患者。
二、三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的优、缺点。优点为：完全缓解率高；长期生存率高，复发率低；与全反式维甲酸和其他化疗药物无交叉耐药；尚未发现严重的骨髓抑制及严重的器官损害；可以有效控制急性早幼粒细胞白血病最易发生的弥漫性血管内凝血。缺点为：三氧化二砷难于透过血脑屏障，治疗急性早幼粒细胞白血病时不能阻止中枢神经系统白血病的发生；部分敏感的患者在治疗中表现出比较严重的不良反应。
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三、禁忌症：三氧化二砷不适合于急性早幼粒细胞白血病伴有严重的肝、肾功能损害者；妊娠伴急性早幼粒细胞白血病者。另外，使用砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病已达到或接近中毒剂量者，需要严格监测。
砷的代谢与毒性
砷作为微量元素存在于人体内。一般认为，正常人体内含砷14～21mg。亚砷酸盐、砷酸盐进入人体后，95%～97%与红细胞内血红蛋白结合，24小时内分布至肝、肾、肺、肠道壁及脾脏等全身器官中。由于砷与含巯基结构的蛋白有高度亲和力，故砷易蓄积在表皮、毛发、指甲及骨骼中。砷主要经肾和肝脏排泄，速度较慢。
国外研究者认为：尿排泄砷每天50μg、粪便排泄砷每天900μg
、毛发排泄砷每天5μg，其他如皮肤、汗腺、唾液腺及乳汁内也有微量砷排出，其中汗腺内的砷很可能直接导致了慢性砷中毒者的典型皮肤改变。砷亦可通过胎盘殃及胎儿。砷的细胞毒性作用主要表现为氧化性损害，其机制是通过抑制谷胱甘肽等抗氧化酶的活性或选择性增强单氧化酶活性，产生氧化性损害。
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临床应用中的不良反应
一、白细胞过多综合征：在三氧化二砷缓解急性早幼粒细胞白血病的过程中，部分患者出现外周血白细胞增多，为异常中幼粒细胞。此时可出现类似维甲酸综合征的表现。患者因白细胞过多引起弥漫性血管内凝血或使原有的弥漫性血管内凝血加重，纤溶亢进，脑血管栓塞引起脑出血，肺血管栓塞导致呼吸窘迫综合征，浸润症状加重如出现视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病。
二、体液潴留：患者治疗时出现体重增加、胸膜渗出、心包渗出及颜面浮肿等。
三、消化系统损害：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等为常见的不良反应，对症处理、停药后可消失。一部分患者可出现肝脏损害，包括转氨酶升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。巩固治疗时，患者的肝功能变化是缓和的。
四、泌尿系统损害：急性肾功能衰竭较少见，但可出现肾功能变化，一般停药后可恢复。
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五、神经系统损害：患者在用药后，10～20天左右出现多发性神经炎和多发性神经根炎症状。表现为四肢疼痛、麻木，感觉由过敏或异常，发展到痛、温、触觉的迟钝、消失，甚至感觉性共济失调。同时，有肢体无力、远端肌肉萎缩，可有明显的自主神经障碍。砷中毒性周围神经炎与一般周围神经炎无区别。大约34%患者于用药的早期，出现程度不等的一过性脑血管痉挛性头痛。
六、心血管系统损害：可出现心悸、胸闷。心电图变化，包括窦性心动过速、S-T段下移、T波倒置或低平、PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多为可逆的QT间期延长及在此基础上的室性心率失常。
综上所述，三氧化二砷是治疗急性早幼粒细胞白血病疗效确切的药物，但也有一定的不良反应。今后，在对其不良反应机制及应用范围的研究方面还有许多工作要做，以便临床上能更好地应用三氧化二砷。, 百拇医药(周 晋 孟 然)
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