慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
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免疫耐受期，免疫标记激活(病毒清除期)和病毒整合于宿主DNA三个阶段，但不能截然分开，有分叉。治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变性肝炎的自然史，阻止演变为肝硬化和肝癌。目前国际上公认和正式批准的抗乙型肝炎病毒药物为α-干扰素(IFN-α)和拉米夫定，其他一些新药在积极开发中。国内常用的免疫调节剂如：胸腺肽、免疫核粮核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草药制剂如：甘草酸、苦参素(氧化苦参碱)、苦参碱、猪苓多糖、云芝多糖等，均未能证实确有抗乙肝病毒的效果，需作进一步严格的双盲随机对照的临床试验(RCT)，应用循证医学(EBM)的原则进行考核。
1. 1抗乙肝病毒药的现况
理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点：
①具有很强抑制HBV复制的效力。一般来说，服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10-3log10以上。
, 百拇医药
②安全性好；长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。
③作用持久，停药后发生反跳少。
④耐药性低、HBV发生耐药性变异株的机率低。
⑤同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答。
⑥最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccNDA。目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德伟(Gilead开发)、恩替卡韦(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又称MCC-478，Eli Lilly开发)、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韦(Adefovir dipivoxil)最近已被美国FDA批准(2002年9月)上市，在国内由GSK启动，于2002年12月进行临床试验。恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验，准备启动III期临床试验。在国外已基本完成III期临床试验。过去几种曾试用于治疗慢性乙型肝炎的药物如：阿糖腺苷(单磷酸钠)、阿昔洛伟、泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠，在国外均未进入III期临床试验，已淘汰，无发展前景。国内不宜对此进行低水平重复的研究。
, 百拇医药
1.2 α-干扰素(IFN-α)
α-干扰素系一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用，发挥效果。干扰素有几种，其抗病毒活力有所不同，要仔细选用。
1.2.1 IFN的疗效
近期疗效：4个月疗程，显效率达30%-40%(指ALT复常，DNA阴转，HBeAg阴转)，20%达到血清转换(HBeAg阳性转为抗-HBe阳性)。1项汇总分析15个RCT共837例的结果提示，HBsAg阴转率为7.8%(对照为1.8%)，HBeAg阴转率为33%(对照为12%)，HBV DNA转阴率为37%(对照17%)[2、3]。
远期疗效：凡达到HBeAg/抗-HBe血清转换病人约80%-90%持续有效，其中约30%病人可获得HBsAg阴转，HBV DNA(PCR)阴转，但能彻底清除体内病毒者仅占少数。有一项9年长期随访的研究结果，肝硬化和肝癌的发生率降低，生存期比对照组延长。即使未达到血清转换的病人，也有实质上的好处。另一项研究表明，长期持续缓解的病人，肝组织学的进展变慢，肝硬化和肝癌的发生率降低，死于肝病的发生率减少。根据经济学分析，干扰素治疗的成本/效果和成本/效益均优于对照组。
, 百拇医药
影响干扰素疗效的因素：HBeAg阳性，ALT≥2ULN(正常值上限)，肝组织学坏死，炎症活动性较高，HBV DNA轻中度增高，女性，较近期感染和无肝硬化的病人，治疗应答较好。ALT正常，HBeAg阴性，肝组织学基本正常或轻度活动，新生儿期感染，病程长，肝硬化，合并HIV或HCV者疗效差。
1.2.2 病人的选择
①慢性乙型肝炎病人：HBeAg阳性，HBV DNA阳性(斑点杂交法阳性，或定量法>105拷贝/ml)，ALT≥2ULN、<10 ULN，胆红素小于25μM/L。②HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性病人，可能为前C区变异，疗效较差，易复发。③处于免疫耐受期病人，ALT正常患者，疗效差，不宜应用。④HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT增高者，代偿期肝硬化必要时可考虑，但需慎用，不良反应大。可从小剂量开始逐浙增加。⑤失代偿性肝硬化禁用。
1.2.3 剂量、疗程
, 百拇医药
5MU，每周3次，皮下注射。欧美用10MU，一周3次，或5MU，每日一次。疗程4-6月。
1.2.4 不良反应
流感样症状、乏力、厌食、关节疼痛、体重减轻、脱发、白细胞和/或血小板减少、抑郁、睡眠差、激动、自身抗体和自身免疫病等。
1.3 拉米夫定(Lamivudine,3TC,贺普丁)
作用机制为抑制病毒DNA聚合酶(反转录酶)，和阻止病毒的复制。但不能清除细胞内HBV的cccDNA，故停药后，又可能出现病毒复制。长期应用，在宿主的免疫应答配合下，可达到长期的稳定，HBeAg/抗-HBe的转换，ALT正常，肝细胞学明显改善。
1.3.1 疗效
拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，减少血液 和肝脏内病毒的载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，清除HBeAg和促进HBeAg/抗-HBe的血清转换，提高病人的生存质量。疗效与治疗前ALT水平、HBV DNA载量、肝脏病变程度有关。一般来说疗程较长疗效也较好，但是长期治疗导致病毒出现YMDD变异的机率也相对增加。所以要平衡这个矛盾，选择合适的对象是关键。根据作者等III期临床试验3年总结，凡治疗前ALT>2ULN者，其HBeAg阴转率和血清转换率分别为42%和34%，而ALT正常者，HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA阳性的病人仅为10%和9%(p<0.01)。
, 百拇医药
1.3.2 病人的选择
①慢性乙型肝炎病人，HBsAg持续阳性6个月以上，不论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA阳性(或>105拷贝/ml)，年龄>12岁，体重>33kg，治疗前一个月至少1-2次ALT>2ULN。
②非活动性慢性病毒携带者，HBsAg阳性病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，ALT正常者，不宜治疗。应定期随访观察。
③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之章是否需治疗，尚不明确。最好作肝活检，如组织学有明显坏死和炎症，则治疗效果好。如在过去3-6个月内ALT反复波动，至少有1-2次>2ULN，则也可考虑治疗，否则暂缓，定期观察。
④失代偿性肝硬化准备作肝移植的病人，应在术前4-6周开始用拉米夫定，同时在术中和术后加用高效价乙肝免疫球蛋白。
, 百拇医药
⑤失代偿性肝硬化是否可用拉米夫是一个难题。因为失代偿性肝硬化的每年死亡率约为20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆转肝脏的严重病变和门静脉高压。其近期疗效取决于病人肝脏疾病的程度。治疗前血清胆红素增高明显，肌酐异常和HBV DNA高载量者，疗效差[4]。建议应经有关领导部门及单位伦理委员会批准，在有经验的专科医师指导下，谨慎地进行临床研究和总结经验。
1.3.3 剂量和用法
每日一次，每次1片(100mg)。减量可影响疗效。肾功能不全者，根据血清肌酐和肌酐清除率调整剂量。
1.3.4 疗程和停药
对于HBeAg阳性病人，疗程至少1年，如无不良反应，可延长到出现HBeAg/抗-HBe血清转换，斑点杂交法HBV DNA阴性(或PCR定量法病毒载量<105拷贝/ml)，再继续服用6个月，然后停药，约60%-80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效，至少需治疗2年或以上，血清病毒载量>105拷贝/ml的可再用拉米夫定治疗，仍可有效。至于停药后临床与可能出现ALT反跳或病情加重的现象，其结果最终取决于病人治疗前肝脏代偿功能。对一般慢性肝炎而言，即使反跳或复发，经适当处理，能渡过难关。如肝脏病变严重，失代偿者，可发生严重后果。所以治疗前对病人做全面的评估和选择，以及治疗中加强观察，十分重要[5]。
, 百拇医药
1.3.5 病毒的变异及临床处理
长期应用拉米夫定，由于病毒对药物的选择作用，可出现变异，主要的变异是HBV聚合酶的活性区发生YMDD(酪-蛋-门冬-门冬氨酸)，其蛋氨酸(M)被颉氨酸或异亮氯基酸所取代(M552V，M551I)，这往往同时伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。HBV发生YMDD变异后对拉米夫定可能发生耐药，临床上可有HBV DNA增高，ALT反跳伴有临床症状加重。但并不一定有临床恶化和复燃。一般不应停药，仍应继续用拉米夫定，大多数病人仍可持续有效或稳定。对少数病情加重和失代偿的病人，加强支持和对症治疗。
1.3.6 需进一步研究的问题
失代偿性肝硬化如有病毒明显复制能否用拉米夫定。首先要明确拉米夫定是抗病毒药，不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，肝移植是首选的治疗。其次，失代偿性肝硬化预后差，合理应用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改变其结局。另一方面，应用拉米夫定时出现的病毒YMDD变异，可能使病情恶化，使临床处于两难的境地，因此如何合理应用，要权衡利弊，审时度势，经医院行政管理部门和伦理委员会同意，与病人及家属说明后作出明智的选择。
1.3.7 联合用药
国外几个大系列的随机对照研究并未证明拉米夫定联合干扰素能提高疗效，反之不良反应发生增高。联合用药应有明确的理论依据，遵循我国GCP原则，经有关领导部门的批准，根据循证医学原则设计方案，才可实施。目前已出现不少盲目合并用药的现象，这些没有事实依据的联合用药，如三联、四联、五联疗法等，不仅浪费了资源，并已出现一些严重的不良反应，对此不能给予支持。 (姚光弼), 百拇医药
1. 1抗乙肝病毒药的现况
理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点：
①具有很强抑制HBV复制的效力。一般来说，服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10-3log10以上。
, 百拇医药
②安全性好；长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。
③作用持久，停药后发生反跳少。
④耐药性低、HBV发生耐药性变异株的机率低。
⑤同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答。
⑥最终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单个细胞内HBV的cccNDA。目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。到2002年底，进入临床试验的核苷类药物有：阿德伟(Gilead开发)、恩替卡韦(BMS)、依曲西他平(Triangle)、Ly582563(又称MCC-478，Eli Lilly开发)、克力夫定(Triangle)、L-Fd4C(Achillion)、LdT和valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。其中阿德福韦(Adefovir dipivoxil)最近已被美国FDA批准(2002年9月)上市，在国内由GSK启动，于2002年12月进行临床试验。恩替卡韦(Entecavir)国内已完成I、II期临床试验，准备启动III期临床试验。在国外已基本完成III期临床试验。过去几种曾试用于治疗慢性乙型肝炎的药物如：阿糖腺苷(单磷酸钠)、阿昔洛伟、泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠，在国外均未进入III期临床试验，已淘汰，无发展前景。国内不宜对此进行低水平重复的研究。
, 百拇医药
1.2 α-干扰素(IFN-α)
α-干扰素系一种细胞因子，它并不直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活细胞的抗病毒和免疫调节作用，发挥效果。干扰素有几种，其抗病毒活力有所不同，要仔细选用。
1.2.1 IFN的疗效
近期疗效：4个月疗程，显效率达30%-40%(指ALT复常，DNA阴转，HBeAg阴转)，20%达到血清转换(HBeAg阳性转为抗-HBe阳性)。1项汇总分析15个RCT共837例的结果提示，HBsAg阴转率为7.8%(对照为1.8%)，HBeAg阴转率为33%(对照为12%)，HBV DNA转阴率为37%(对照17%)[2、3]。
远期疗效：凡达到HBeAg/抗-HBe血清转换病人约80%-90%持续有效，其中约30%病人可获得HBsAg阴转，HBV DNA(PCR)阴转，但能彻底清除体内病毒者仅占少数。有一项9年长期随访的研究结果，肝硬化和肝癌的发生率降低，生存期比对照组延长。即使未达到血清转换的病人，也有实质上的好处。另一项研究表明，长期持续缓解的病人，肝组织学的进展变慢，肝硬化和肝癌的发生率降低，死于肝病的发生率减少。根据经济学分析，干扰素治疗的成本/效果和成本/效益均优于对照组。
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影响干扰素疗效的因素：HBeAg阳性，ALT≥2ULN(正常值上限)，肝组织学坏死，炎症活动性较高，HBV DNA轻中度增高，女性，较近期感染和无肝硬化的病人，治疗应答较好。ALT正常，HBeAg阴性，肝组织学基本正常或轻度活动，新生儿期感染，病程长，肝硬化，合并HIV或HCV者疗效差。
1.2.2 病人的选择
①慢性乙型肝炎病人：HBeAg阳性，HBV DNA阳性(斑点杂交法阳性，或定量法>105拷贝/ml)，ALT≥2ULN、<10 ULN，胆红素小于25μM/L。②HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性病人，可能为前C区变异，疗效较差，易复发。③处于免疫耐受期病人，ALT正常患者，疗效差，不宜应用。④HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT增高者，代偿期肝硬化必要时可考虑，但需慎用，不良反应大。可从小剂量开始逐浙增加。⑤失代偿性肝硬化禁用。
1.2.3 剂量、疗程
, 百拇医药
5MU，每周3次，皮下注射。欧美用10MU，一周3次，或5MU，每日一次。疗程4-6月。
1.2.4 不良反应
流感样症状、乏力、厌食、关节疼痛、体重减轻、脱发、白细胞和/或血小板减少、抑郁、睡眠差、激动、自身抗体和自身免疫病等。
1.3 拉米夫定(Lamivudine,3TC,贺普丁)
作用机制为抑制病毒DNA聚合酶(反转录酶)，和阻止病毒的复制。但不能清除细胞内HBV的cccDNA，故停药后，又可能出现病毒复制。长期应用，在宿主的免疫应答配合下，可达到长期的稳定，HBeAg/抗-HBe的转换，ALT正常，肝细胞学明显改善。
1.3.1 疗效
拉米夫定能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制，减少血液 和肝脏内病毒的载量，从而减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，清除HBeAg和促进HBeAg/抗-HBe的血清转换，提高病人的生存质量。疗效与治疗前ALT水平、HBV DNA载量、肝脏病变程度有关。一般来说疗程较长疗效也较好，但是长期治疗导致病毒出现YMDD变异的机率也相对增加。所以要平衡这个矛盾，选择合适的对象是关键。根据作者等III期临床试验3年总结，凡治疗前ALT>2ULN者，其HBeAg阴转率和血清转换率分别为42%和34%，而ALT正常者，HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA阳性的病人仅为10%和9%(p<0.01)。
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1.3.2 病人的选择
①慢性乙型肝炎病人，HBsAg持续阳性6个月以上，不论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA阳性(或>105拷贝/ml)，年龄>12岁，体重>33kg，治疗前一个月至少1-2次ALT>2ULN。
②非活动性慢性病毒携带者，HBsAg阳性病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，ALT正常者，不宜治疗。应定期随访观察。
③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之章是否需治疗，尚不明确。最好作肝活检，如组织学有明显坏死和炎症，则治疗效果好。如在过去3-6个月内ALT反复波动，至少有1-2次>2ULN，则也可考虑治疗，否则暂缓，定期观察。
④失代偿性肝硬化准备作肝移植的病人，应在术前4-6周开始用拉米夫定，同时在术中和术后加用高效价乙肝免疫球蛋白。
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⑤失代偿性肝硬化是否可用拉米夫是一个难题。因为失代偿性肝硬化的每年死亡率约为20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆转肝脏的严重病变和门静脉高压。其近期疗效取决于病人肝脏疾病的程度。治疗前血清胆红素增高明显，肌酐异常和HBV DNA高载量者，疗效差[4]。建议应经有关领导部门及单位伦理委员会批准，在有经验的专科医师指导下，谨慎地进行临床研究和总结经验。
1.3.3 剂量和用法
每日一次，每次1片(100mg)。减量可影响疗效。肾功能不全者，根据血清肌酐和肌酐清除率调整剂量。
1.3.4 疗程和停药
对于HBeAg阳性病人，疗程至少1年，如无不良反应，可延长到出现HBeAg/抗-HBe血清转换，斑点杂交法HBV DNA阴性(或PCR定量法病毒载量<105拷贝/ml)，再继续服用6个月，然后停药，约60%-80%病人可持续有效。对HBeAg阴性病人如果有效，至少需治疗2年或以上，血清病毒载量>105拷贝/ml的可再用拉米夫定治疗，仍可有效。至于停药后临床与可能出现ALT反跳或病情加重的现象，其结果最终取决于病人治疗前肝脏代偿功能。对一般慢性肝炎而言，即使反跳或复发，经适当处理，能渡过难关。如肝脏病变严重，失代偿者，可发生严重后果。所以治疗前对病人做全面的评估和选择，以及治疗中加强观察，十分重要[5]。
, 百拇医药
1.3.5 病毒的变异及临床处理
长期应用拉米夫定，由于病毒对药物的选择作用，可出现变异，主要的变异是HBV聚合酶的活性区发生YMDD(酪-蛋-门冬-门冬氨酸)，其蛋氨酸(M)被颉氨酸或异亮氯基酸所取代(M552V，M551I)，这往往同时伴有528位亮氨酸被蛋氨酸所取代。HBV发生YMDD变异后对拉米夫定可能发生耐药，临床上可有HBV DNA增高，ALT反跳伴有临床症状加重。但并不一定有临床恶化和复燃。一般不应停药，仍应继续用拉米夫定，大多数病人仍可持续有效或稳定。对少数病情加重和失代偿的病人，加强支持和对症治疗。
1.3.6 需进一步研究的问题
失代偿性肝硬化如有病毒明显复制能否用拉米夫定。首先要明确拉米夫定是抗病毒药，不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，肝移植是首选的治疗。其次，失代偿性肝硬化预后差，合理应用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改变其结局。另一方面，应用拉米夫定时出现的病毒YMDD变异，可能使病情恶化，使临床处于两难的境地，因此如何合理应用，要权衡利弊，审时度势，经医院行政管理部门和伦理委员会同意，与病人及家属说明后作出明智的选择。
1.3.7 联合用药
国外几个大系列的随机对照研究并未证明拉米夫定联合干扰素能提高疗效，反之不良反应发生增高。联合用药应有明确的理论依据，遵循我国GCP原则，经有关领导部门的批准，根据循证医学原则设计方案，才可实施。目前已出现不少盲目合并用药的现象，这些没有事实依据的联合用药，如三联、四联、五联疗法等，不仅浪费了资源，并已出现一些严重的不良反应，对此不能给予支持。 (姚光弼), 百拇医药