我国创伤脓毒症研究又有新进展
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据中华基因网：最近，解放军304医院全军烧伤研究所姚咏明研究员，在我国著名创、烧伤专家盛志勇院士的指导下，通过动物实验和临床前瞻性研究，揭示出高迁移率族蛋白-1参与创伤脓毒症发病的过程，以及高迁移率族蛋白-1诱生的信号转导机制，并且证明，高迁移率族蛋白-1抑制剂可显著减轻严重脓毒症动物的多器官损害，并降低其死亡率。上述研究成果 为深化对脓毒症本质的认识以及寻求有效防治脓毒症的途径，提供了新的思路。
脓毒症是严重创、烧伤后的常见并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征。该病也是临床危重症患者的主要死亡原因之一。既往人们普遍认为，早期致炎细胞因子——肿瘤坏死因子、白介素-1等，是引起机体失控性炎症反应与组织损害的关键介质。但动物实验证实，以致死剂量的内毒素攻击小鼠，部分小鼠数天后才出现死 亡，而此时小鼠体内的肿瘤坏死因子和白介素-1水平早已恢复至正常范围。临床资料也证明，对脓毒症患者应用肿瘤坏死因子和白介素-1受体拮抗剂进行治疗，效果并不明显。这说明，可能有其它重要因子介导了脓毒症的致死效应。
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最近有研究发现，作为新的潜在“晚期”炎症因子的高迁移率族蛋白-1，可能参与了内毒素的发病过程。但高迁移率族蛋白-1与严重创、烧伤后脓毒症的本质联系、分子作用机制及临床意义尚不清楚。姚咏明以此为突破口，在国家“973”项目和国家杰出青年基金的资助下，采用严重烧伤、腹腔感染和严重创伤后合并细菌感染等多种动物模型，同时结合临床病例，系统地探讨了高迁移率族蛋白-1在严重创、烧伤后脓毒症发生、发展中的作用及意义，并对其潜在的应用价值进行了研究。研究结果显示，严重烧伤和腹腔感染后6～24小时动物的肝、肺及小肠组织中的高迁移率族蛋白-1基因表达显著增多，且一直持续至伤后72小时。与之相似，烧伤后金黄色葡萄球菌感染所致脓毒症时，动物肝、肺组织中的高迁移率族蛋白-1表达亦明显增加，在伤后6～12小时达到峰值，至 24小时仍维持较高水平。与早期炎症因子不同的是，严重脓毒症时高迁移率族蛋白-1表达增高较晚，且持续时间较长。给小鼠注射重组高迁移率族蛋白-1 ，可使小鼠出现脓毒症样表现。较大剂量的高迁移率族蛋白 -1攻击，可导致动物死亡。通过对46例严重烧、创伤患者进行检查姚咏明发现，患者的血清高迁移率族蛋白-1水平也显著增高，其中以并发脓毒症及多器官功能障碍综合征者的改变尤为明显。动物实验和临床资料都证明，高迁移率族蛋白-1是介导创伤脓毒症和多器官损害的重要“晚期”致病因子。
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在此基础上，姚咏明通过体内、体外试验，进一步探讨高迁移率族蛋白-1的分子诱生机制，结果发现，Ja nus激酶/信号转导和转录激活因子通路，与肝、肺、肠组织的高迁移率族蛋白-1基因表达相关，抑制该信号途径活化，可明显下调组织及巨噬细胞的高迁移率族蛋白-1表达水平。尤其值得注意的是，脓毒症早期释放的内毒素、肿瘤坏死因子，均可刺激高迁移率族蛋白-1合成，而高迁移率族蛋白-1反过来又可延迟激活体内单核/巨噬细胞等多种炎性细胞，引起早期致炎细胞因子水平再度增高。二者的相互诱生、相互促进，使炎症反应不断放大，加重了组织损害。
通过进一步研究姚咏明发现，给予严重感染后动物高迁移率族蛋白 -1合成抑制剂——正丁酸钠治疗，可有效降低其肝、肺、肾及小肠等组织的高迁移率族蛋白-1基因的表达，显著改善其肝、肾、心功能及减轻肺组织炎症反应，降低脓毒症动物伤后1～6天的死亡率。这一研究提示，对高迁移率族蛋白-1这一潜在“晚期”细胞因子进行干预，可能有助于脓毒症及多器官功能障碍综合征的防治。, http://www.100md.com
脓毒症是严重创、烧伤后的常见并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征。该病也是临床危重症患者的主要死亡原因之一。既往人们普遍认为，早期致炎细胞因子——肿瘤坏死因子、白介素-1等，是引起机体失控性炎症反应与组织损害的关键介质。但动物实验证实，以致死剂量的内毒素攻击小鼠，部分小鼠数天后才出现死 亡，而此时小鼠体内的肿瘤坏死因子和白介素-1水平早已恢复至正常范围。临床资料也证明，对脓毒症患者应用肿瘤坏死因子和白介素-1受体拮抗剂进行治疗，效果并不明显。这说明，可能有其它重要因子介导了脓毒症的致死效应。
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最近有研究发现，作为新的潜在“晚期”炎症因子的高迁移率族蛋白-1，可能参与了内毒素的发病过程。但高迁移率族蛋白-1与严重创、烧伤后脓毒症的本质联系、分子作用机制及临床意义尚不清楚。姚咏明以此为突破口，在国家“973”项目和国家杰出青年基金的资助下，采用严重烧伤、腹腔感染和严重创伤后合并细菌感染等多种动物模型，同时结合临床病例，系统地探讨了高迁移率族蛋白-1在严重创、烧伤后脓毒症发生、发展中的作用及意义，并对其潜在的应用价值进行了研究。研究结果显示，严重烧伤和腹腔感染后6～24小时动物的肝、肺及小肠组织中的高迁移率族蛋白-1基因表达显著增多，且一直持续至伤后72小时。与之相似，烧伤后金黄色葡萄球菌感染所致脓毒症时，动物肝、肺组织中的高迁移率族蛋白-1表达亦明显增加，在伤后6～12小时达到峰值，至 24小时仍维持较高水平。与早期炎症因子不同的是，严重脓毒症时高迁移率族蛋白-1表达增高较晚，且持续时间较长。给小鼠注射重组高迁移率族蛋白-1 ，可使小鼠出现脓毒症样表现。较大剂量的高迁移率族蛋白 -1攻击，可导致动物死亡。通过对46例严重烧、创伤患者进行检查姚咏明发现，患者的血清高迁移率族蛋白-1水平也显著增高，其中以并发脓毒症及多器官功能障碍综合征者的改变尤为明显。动物实验和临床资料都证明，高迁移率族蛋白-1是介导创伤脓毒症和多器官损害的重要“晚期”致病因子。
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在此基础上，姚咏明通过体内、体外试验，进一步探讨高迁移率族蛋白-1的分子诱生机制，结果发现，Ja nus激酶/信号转导和转录激活因子通路，与肝、肺、肠组织的高迁移率族蛋白-1基因表达相关，抑制该信号途径活化，可明显下调组织及巨噬细胞的高迁移率族蛋白-1表达水平。尤其值得注意的是，脓毒症早期释放的内毒素、肿瘤坏死因子，均可刺激高迁移率族蛋白-1合成，而高迁移率族蛋白-1反过来又可延迟激活体内单核/巨噬细胞等多种炎性细胞，引起早期致炎细胞因子水平再度增高。二者的相互诱生、相互促进，使炎症反应不断放大，加重了组织损害。
通过进一步研究姚咏明发现，给予严重感染后动物高迁移率族蛋白 -1合成抑制剂——正丁酸钠治疗，可有效降低其肝、肺、肾及小肠等组织的高迁移率族蛋白-1基因的表达，显著改善其肝、肾、心功能及减轻肺组织炎症反应，降低脓毒症动物伤后1～6天的死亡率。这一研究提示，对高迁移率族蛋白-1这一潜在“晚期”细胞因子进行干预，可能有助于脓毒症及多器官功能障碍综合征的防治。, http://www.100md.com