噻唑烷二酮的肝毒性问题
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胰岛素抗性是2型糖尿病的特征,它对动脉粥样硬化进程和至少部分对糖尿病 人心血管预后不良负责。噻唑烷二酮[thiazolidinedione,格列酮(glitazone)] (TD)通过改善胰岛素敏感性为2型糖尿病的治疗提供了一条有效的新途径。与磺酰 脲和双胍类药物不同，TD直接靶向骨骼肌的胰岛素抗性。通过起过氧化物酶体增 殖子活化受体亚型(PPAR-γ)配体的作用,TD影响控制葡萄糖体内稳态和脂代谢基 因的调节。因而，这些基因提供一种2型糖尿病患者改善血葡萄糖控制的替代机制 。此外，通过改善胰岛素敏感性，它们也改善心血管预后，但还未得到临床试验 证明。
曲格列酮(troglitazone)(I)是第一个获准用于2型糖尿病人的TD,1997年1月 最初由美国FDA批准用于与胰岛素联用,随后标签适应症扩展至包括单独和与磺酰 脲(sulphonylurea)或二甲双胍(metformin)联用。然而，由于出现严重和有时是 致命的肝毒性，致使美国和日本的管理部门于1998年对标签作了修改。英国则更 为严厉，于1997年底即上市刚数周后即将其从市场撤出。这个药从未在其它欧洲 国家销售过。而美国和日本也最终于2000年3月取缔此产品。
即便是出现(I)的安全性问题，但1999和2000年美国和欧洲还是相继批准了 rosiglitazone(Ⅱ)和pioglitazone(吡格列酮)(Ⅲ)。但其使用受到严格限制， 并仅能与磺酰脲或二甲双胍，而不能与胰岛素联用。这一比较保守的做法是担心 (I)的肝毒性是整个类别的作用。然而，这些限制随后被放松了，这2种药现已获 准单独和与胰岛素联用。
临床试验观察到在给予(I)后3～7个月间病人的血清ALT水平明显升高，停药 平均20天即回复。而在临床研究中未观察到(Ⅱ)和(Ⅲ)有(I)样的肝毒性。在追访 评价中观察到的(Ⅲ)相关性ALT升高是可逆的。(I)肝毒性的潜藏原因尚不清楚， 其原因可能与病人的并用药治疗，如用了能干扰细胞色素P450(CYP)途径的药物。 因并用药或CYP酶多态性干扰(I)的代谢可能产生更多的一种毒性、高度反应性代 谢物。有意义的是，(Ⅱ)和(Ⅲ)的主要消除途径是CYP2C8。与(I)不同,(Ⅱ)不被 CYP3A4代谢,也不干扰其它被CYP同工酶代谢的药物的药代动力学。(Ⅲ)被多种同 工酶包括CYP3A4代谢,然而，与(Ⅱ)相反，它不诱导或抑制CYP酶系统；也可能是 (Ⅰ)的α-生育酚(α-tocopherol)侧链与它的肝毒性有关。α-生育酚的醌结构形 成有毒性的游离基。重要的是无论是(Ⅱ)还是(Ⅲ)都不含α-生育酚部分；又最近 的证据提示，PPAR-γ受体可能对控制肝星形细胞(HSC)活化有重要意义，它是肝 创伤愈合和肝纤维质生成进展的重要细胞基元。用(Ⅰ)激活PPAR-γ可能改善HSC 的趋血纤维蛋白形成和趋炎活性。如果能证明这是(Ⅰ)肝毒性发展的重要潜藏机 制，则将对任何通过PPAR-γ受体起作用的药物都有明显的临床意义。
迄今,尽管已经有超过100万病人用过(Ⅱ)和(Ⅲ)，但证明它们直接引起肝毒 性的证据似乎很少。确实，有令人信服的数据表明(Ⅰ)诱发的肝毒性与它的特殊 性质,而不是与噻唑烷-2,4-二酮的结构有关。另一方面，(Ⅰ)上市后出现的肝毒 性报告表明强化售后监察的必要性。, 百拇医药
曲格列酮(troglitazone)(I)是第一个获准用于2型糖尿病人的TD,1997年1月 最初由美国FDA批准用于与胰岛素联用,随后标签适应症扩展至包括单独和与磺酰 脲(sulphonylurea)或二甲双胍(metformin)联用。然而，由于出现严重和有时是 致命的肝毒性，致使美国和日本的管理部门于1998年对标签作了修改。英国则更 为严厉，于1997年底即上市刚数周后即将其从市场撤出。这个药从未在其它欧洲 国家销售过。而美国和日本也最终于2000年3月取缔此产品。
即便是出现(I)的安全性问题，但1999和2000年美国和欧洲还是相继批准了 rosiglitazone(Ⅱ)和pioglitazone(吡格列酮)(Ⅲ)。但其使用受到严格限制， 并仅能与磺酰脲或二甲双胍，而不能与胰岛素联用。这一比较保守的做法是担心 (I)的肝毒性是整个类别的作用。然而，这些限制随后被放松了，这2种药现已获 准单独和与胰岛素联用。
临床试验观察到在给予(I)后3～7个月间病人的血清ALT水平明显升高，停药 平均20天即回复。而在临床研究中未观察到(Ⅱ)和(Ⅲ)有(I)样的肝毒性。在追访 评价中观察到的(Ⅲ)相关性ALT升高是可逆的。(I)肝毒性的潜藏原因尚不清楚， 其原因可能与病人的并用药治疗，如用了能干扰细胞色素P450(CYP)途径的药物。 因并用药或CYP酶多态性干扰(I)的代谢可能产生更多的一种毒性、高度反应性代 谢物。有意义的是，(Ⅱ)和(Ⅲ)的主要消除途径是CYP2C8。与(I)不同,(Ⅱ)不被 CYP3A4代谢,也不干扰其它被CYP同工酶代谢的药物的药代动力学。(Ⅲ)被多种同 工酶包括CYP3A4代谢,然而，与(Ⅱ)相反，它不诱导或抑制CYP酶系统；也可能是 (Ⅰ)的α-生育酚(α-tocopherol)侧链与它的肝毒性有关。α-生育酚的醌结构形 成有毒性的游离基。重要的是无论是(Ⅱ)还是(Ⅲ)都不含α-生育酚部分；又最近 的证据提示，PPAR-γ受体可能对控制肝星形细胞(HSC)活化有重要意义，它是肝 创伤愈合和肝纤维质生成进展的重要细胞基元。用(Ⅰ)激活PPAR-γ可能改善HSC 的趋血纤维蛋白形成和趋炎活性。如果能证明这是(Ⅰ)肝毒性发展的重要潜藏机 制，则将对任何通过PPAR-γ受体起作用的药物都有明显的临床意义。
迄今,尽管已经有超过100万病人用过(Ⅱ)和(Ⅲ)，但证明它们直接引起肝毒 性的证据似乎很少。确实，有令人信服的数据表明(Ⅰ)诱发的肝毒性与它的特殊 性质,而不是与噻唑烷-2,4-二酮的结构有关。另一方面，(Ⅰ)上市后出现的肝毒 性报告表明强化售后监察的必要性。, 百拇医药