肌骨骼病治疗药研发最新动态
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2003年1月份DOF(未来药物)杂志有关肌骨骼病治疗药研发的年度述评，介绍
了在这个肌骨骼和连接组织疾病领域有86个药物在开发用于类风湿关节炎(RA)、幼年期类风湿关节炎(JRA)、骨关节炎(OA)、牛皮癣性关节炎(PA)、关节强硬性
脊椎炎(AS)、全身性红斑狼疮、硬皮病和斯耶格伦综合征(Sjogrens Syndrome)。
其中，用于RA的有69个(80.23%)，用于JRA、OA、PA和AS的分别有5、12、4和3个。
这一期将首先介绍这后4种病治疗药的研发近况。这些已上市(用于其他适应症)或
在开发不同阶段的药物如下表所示。
药 物 开发公司 适应症 药 物 开发公司 适应症
, 百拇医药
已上市
etanercept Amgen PA etoricoxib Merck OA
valdecoxib Phamacia/ OA
Pfizer
注册前期或待批准
etanercept Amgen AS infliximab S-Plough AS
Ⅲ期临床
adalimumab Abbott JRA etoricoxib Merck AS
infliximab Schering- JRA infliximab S-Plough PS
, 百拇医药
Plough
licofelone Merck/Euro OS
Alliance
Ⅱ期临床
BMS-188667 BMS JRA clodronate Abiogen OA
di-Na
CPA-926 Kurega/三共 OS IgPO Protein Therp JRA
LAS-34475 Almirall Pro OS MRA 中外 JRA
desfarma
Onercept Serono PA pralnacasan Vertex/Aventis OA
, 百拇医药
Tilmacoxib 日本烟草 OA
Ⅰ期临床
E-6087 Esteve OA Ono-4817 小野 OA
RhIL-18bp Serono PA SB-462795 GSK/Human OA
ABT-963 Abbott OA Genoma Sciences
JRA——16岁以下儿童出现关节炎症和强直等关节炎症状可认为是JRA。通常
使用NSAID(阿司匹林、布洛芬或萘普生)、DMARD(病情改善抗风湿药,如甲氨蝶呤)、皮质类固醇和生物技术药物etanercept治疗。开发中的新治疗战略包括抗TNF-α、其他细胞因子调节剂、抗T细胞和免疫球蛋白等。Infliximab是一种TNF-α嵌合单
, 百拇医药
克隆抗体，此药自1998年以来先后获准用于IBD(炎性肠道病)和RA。也在临床试验
中用于PA。Adalimumab是一种与TNF-α结合的单克隆抗体。于2003年初获准用于
RA。MRA是一种抗白介素(IL)-6受体单克隆抗体。
T细胞参与RA的发病机理。在自身免疫疾病动物模型中，通过防止T细胞激活
阻断在抗原呈递细胞上的共同刺激分子显示能有效地预防或治疗这种疾病。目前
正在评价用一种结合T-淋巴细胞相关性抗原和4-氨基球蛋白的细胞毒性嵌合熔融
蛋白(CTLA4lg)BMS-188667阻断T-淋巴细胞共同刺激分子作为治疗JRA新途径的作
, 百拇医药
用。
口服人γ-球蛋白(IgPO)是一种从主要含IgG的正常人供体血浆制备的稳定免
疫球蛋白产品。Protein Therapeutics公司获FDA授予它的罕见病用药地位，用于
JRA治疗。它还将开发它用于各种自身免疫疾病。
OA——OA的治疗包括药理、手术和其他非药理治疗手段。典型的药理干预包
括对乙酰氨基酚、NSAID和COX-2抑制剂，以及局部用疼痛缓解霜剂、擦剂或喷雾
剂、弱作用麻醉镇痛药、皮质类固醇或透明质酸。
过去10年，对保留NSAID疗效同时又改善其不良作用的选择性COX-2抑制剂用
, 百拇医药
于RA、OA和疼痛的研究相当活跃。这些已上市或在开发中用于OA治疗的COX-2抑制
剂如上表所示。COX-2抑制剂和常规NSAID是通过抑制COX酶减少炎症介体前列腺素
类激素产生起镇痛和抗炎作用。然而，它同时会通过5-脂肪生成酶(5-LOX)途径使
促炎介体白三烯产生补偿性增加。因而就出现一种平衡抑制COX和5-LOX的新战略，以减少白三烯以及前列腺素类激素的产生。Licofelone(ML-3000)就是第一个通过
这种途径治疗OA的化合物。临床试验显示，这种合并达到良好的抗炎和镇痛作用，同时具有优异的胃肠道耐受性。
IL-1β转换酶抑制剂(caspase-1)是细胞因子成熟和信号通路的关键控制点。
, 百拇医药
IL-1β转换酶的治疗性抑制是一系列慢性病包括RA和OA长期治疗的潜在突破。
2003年1月Aventis公司对Vertex公司这种酶的抑制剂pralnacasan进行了Ⅱ期临床
概念证明研究，评价它对OA治疗的作用(有关进展参阅另一篇报道)。
基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)被开发直接对付关节病期间的软骨破坏。近几年
尽管对几个MMP进行过临床评价，但仅有一个即小野制药公司的Ono-4817似乎还在
积极开发中。(待续), 百拇医药
了在这个肌骨骼和连接组织疾病领域有86个药物在开发用于类风湿关节炎(RA)、幼年期类风湿关节炎(JRA)、骨关节炎(OA)、牛皮癣性关节炎(PA)、关节强硬性
脊椎炎(AS)、全身性红斑狼疮、硬皮病和斯耶格伦综合征(Sjogrens Syndrome)。
其中，用于RA的有69个(80.23%)，用于JRA、OA、PA和AS的分别有5、12、4和3个。
这一期将首先介绍这后4种病治疗药的研发近况。这些已上市(用于其他适应症)或
在开发不同阶段的药物如下表所示。
药 物 开发公司 适应症 药 物 开发公司 适应症
, 百拇医药
已上市
etanercept Amgen PA etoricoxib Merck OA
valdecoxib Phamacia/ OA
Pfizer
注册前期或待批准
etanercept Amgen AS infliximab S-Plough AS
Ⅲ期临床
adalimumab Abbott JRA etoricoxib Merck AS
infliximab Schering- JRA infliximab S-Plough PS
, 百拇医药
Plough
licofelone Merck/Euro OS
Alliance
Ⅱ期临床
BMS-188667 BMS JRA clodronate Abiogen OA
di-Na
CPA-926 Kurega/三共 OS IgPO Protein Therp JRA
LAS-34475 Almirall Pro OS MRA 中外 JRA
desfarma
Onercept Serono PA pralnacasan Vertex/Aventis OA
, 百拇医药
Tilmacoxib 日本烟草 OA
Ⅰ期临床
E-6087 Esteve OA Ono-4817 小野 OA
RhIL-18bp Serono PA SB-462795 GSK/Human OA
ABT-963 Abbott OA Genoma Sciences
JRA——16岁以下儿童出现关节炎症和强直等关节炎症状可认为是JRA。通常
使用NSAID(阿司匹林、布洛芬或萘普生)、DMARD(病情改善抗风湿药,如甲氨蝶呤)、皮质类固醇和生物技术药物etanercept治疗。开发中的新治疗战略包括抗TNF-α、其他细胞因子调节剂、抗T细胞和免疫球蛋白等。Infliximab是一种TNF-α嵌合单
, 百拇医药
克隆抗体，此药自1998年以来先后获准用于IBD(炎性肠道病)和RA。也在临床试验
中用于PA。Adalimumab是一种与TNF-α结合的单克隆抗体。于2003年初获准用于
RA。MRA是一种抗白介素(IL)-6受体单克隆抗体。
T细胞参与RA的发病机理。在自身免疫疾病动物模型中，通过防止T细胞激活
阻断在抗原呈递细胞上的共同刺激分子显示能有效地预防或治疗这种疾病。目前
正在评价用一种结合T-淋巴细胞相关性抗原和4-氨基球蛋白的细胞毒性嵌合熔融
蛋白(CTLA4lg)BMS-188667阻断T-淋巴细胞共同刺激分子作为治疗JRA新途径的作
, 百拇医药
用。
口服人γ-球蛋白(IgPO)是一种从主要含IgG的正常人供体血浆制备的稳定免
疫球蛋白产品。Protein Therapeutics公司获FDA授予它的罕见病用药地位，用于
JRA治疗。它还将开发它用于各种自身免疫疾病。
OA——OA的治疗包括药理、手术和其他非药理治疗手段。典型的药理干预包
括对乙酰氨基酚、NSAID和COX-2抑制剂，以及局部用疼痛缓解霜剂、擦剂或喷雾
剂、弱作用麻醉镇痛药、皮质类固醇或透明质酸。
过去10年，对保留NSAID疗效同时又改善其不良作用的选择性COX-2抑制剂用
, 百拇医药
于RA、OA和疼痛的研究相当活跃。这些已上市或在开发中用于OA治疗的COX-2抑制
剂如上表所示。COX-2抑制剂和常规NSAID是通过抑制COX酶减少炎症介体前列腺素
类激素产生起镇痛和抗炎作用。然而，它同时会通过5-脂肪生成酶(5-LOX)途径使
促炎介体白三烯产生补偿性增加。因而就出现一种平衡抑制COX和5-LOX的新战略，以减少白三烯以及前列腺素类激素的产生。Licofelone(ML-3000)就是第一个通过
这种途径治疗OA的化合物。临床试验显示，这种合并达到良好的抗炎和镇痛作用，同时具有优异的胃肠道耐受性。
IL-1β转换酶抑制剂(caspase-1)是细胞因子成熟和信号通路的关键控制点。
, 百拇医药
IL-1β转换酶的治疗性抑制是一系列慢性病包括RA和OA长期治疗的潜在突破。
2003年1月Aventis公司对Vertex公司这种酶的抑制剂pralnacasan进行了Ⅱ期临床
概念证明研究，评价它对OA治疗的作用(有关进展参阅另一篇报道)。
基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)被开发直接对付关节病期间的软骨破坏。近几年
尽管对几个MMP进行过临床评价，但仅有一个即小野制药公司的Ono-4817似乎还在
积极开发中。(待续), 百拇医药