曲美他嗪作用的研究进展
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三甲氧苄嗪(又称心康宁、曲美他嗪，Trimetazidine简写为TMZ)用于心绞痛的治疗已有三十余年的历史，与其它抗心绞痛药物相比，TMZ不引起或引起最小的血流动力学改变[1]，但对缺血心肌有明显的保护作用。
作用机制
研究表明TMZ对缺血心肌的保护作用，主要是在细胞水平发挥抗心肌缺血的功能而无负性肌力不影响冠脉血流等血流动力学特点；提供代谢性心肌保护作用，其主要途径是通过降低游离脂肪酸的氧化速率，更有效的控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，维持缺血心肌细胞的能量代谢[2]，维持心肌细胞的收缩功能；降低细胞内Na+、Ca2+超载[3]，减少心肌细胞内H+的聚集，减轻细胞内酸中毒；减少氧自由基的生成；促进游离脂肪酸更多地合成磷脂而参与细胞膜的构建，保护细胞膜；影响心肌细胞的动作电位以及类似于局麻药的作用，而在细胞水平发挥作用，是一种细胞保护剂。
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TMZ的药理学特点
TMZ为白色结晶或结晶状粉末，味苦，极易溶于水，难溶于乙醇，几乎不溶于乙醚，苯和丙酮。具有对抗肾上腺素和去甲肾上腺素的加压作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量和周围循环血量，促进心肌代谢与能量产生，能降低心脏工作负荷与心肌氧耗，改善心肌氧的供需平衡。药代动力学研究表明：本药在体内吸收很快，半衰期相对较短(t1/2=6.0±1.4h),TMZ浓度可在24小时内稳定，且在给药期间(15天)浓度可维持相对不变。
TMZ对心肌的保护作用
目前认为TMZ是一种细胞保护剂，在细胞水平发挥保护作用。细胞保护剂有严格的概念[4]，是指一种药物或介入方法能在细胞水平发挥抗心肌缺血的作用，不影响冠脉循环，不引起或引起最小的血流动力学变化。
1 TMZ对葡萄糖代谢的影响：
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缺血时有氧代谢减慢，无氧代谢加快，冠脉血流减慢时，心肌对葡萄糖，脂肪酸的摄取增加，在体的缓慢的轻度缺血，葡萄糖代谢的上调仅限于胞液途径，而脂肪酸仍是主要的能量代谢底物来源。在重度缺血时，脂肪酸的代谢明显受抑而葡萄糖的摄取占主导地位，葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸盐均为心肌重要的能量代谢底物，而脂肪酸、酮体为非重要的代谢底物，葡萄糖对维持细胞的某些功能是必需的。研究发现TMZ对葡萄糖的代谢有明显的影响，可使葡萄糖的摄取明显增加且这种增加与冠脉血流有关。缺血时葡萄糖转位到了内质网膜，在缺血时糖原的快速降解可因此期葡萄糖摄取的增加而阻止储存糖原的快速耗竭。动物与临床的研究表明在缺血再灌时给以葡萄糖，胰岛素K+可提高缺血赖受性与心肌收缩功能，这可能是因为糖酵解可作为一种缓冲机制起作用，有助于防止缺血再灌转换期有过多氧化底物时仅由氧化磷酸化产生的去赋能化,也可能是因为此期仅由氧化磷酸化产生的 ATP是不足以维持心脏代谢与功能恢复的。TMZ可抑制豚鼠心室肌细胞Na+-K+ATP酶的活性，明显提高离体灌注鼠心急性严重缺血后心肌细胞ATP水平。长时间低温保存的鼠心在灌注液中加入TMZ可产生明显的保护作用，这与TMZ保存糖原，增加ATP/Pi比值，ATP消耗明显减少有关，缺血前能量耗竭降低有助于增加离体鼠心、兔心对缺血的赖受性[5]。TMZ可使细胞代谢开关预先处于一种准备接受低氧刺激的应急状态，使细胞合成ATP时的耗能降低，因而在缺血再灌注损伤时高能磷酸盐的耗竭降低，保护心肌细胞，这就是有关TMZ 的代谢开关转换假说。
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2 TMZ对脂代谢的影响：
TMZ被认为是一种脂肪酸氧化抑制剂，可刺激线粒体Ca2+的转移，脱氢酶的活性与Krebs循环的通道，进而增加线粒体ATP的合成。增加ATP合成的底物有助于ATP的合成，改善缺血后心功能。
缺血再灌时心功能的改变与脂代谢改变引起的生化改变有关，这种生化改变不仅影响脂类的能量代谢，也可影响膜的完整性，TMZ治疗四周后的鼠心脏磷脂的脂肪酸的构成发生明显的改变：亚油酸的浓度下降，代之以18：O和18：ω1 9脂肪酸的升高。交感肾上腺素能亦可引起亚油酸浓度的下降[6]，这与TMZ直接参与心肌细胞的脂质代谢有关，亚油酸为心脏脂质的主要成分，亦为线粒体膜的主要成分。TMZ的上述效应在血小板中亦可看到，TMZ对红细胞磷脂的脂肪酸在分子水平上的一种效应所致。TMZ可增加心肌细胞磷脂总量，心脏磷脂的合成有多条TMZ可有不同效应的途径，磷脂酰肌醇的生物合成途径不同于磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱的合成，磷脂酸通过三磷酸胞苷(CTP)-磷脂酸-胞苷酸转移酶激活为二磷酸胞苷-二酰基甘油，磷脂酰肌醇合成酶的作用是通过肌醇把部分磷酸胞苷合成为磷脂酰肌醇，这一途径中，CDP—二酰基甘油是心脏脂质和磷脂酰肌醇合成的共同中间产物，在TMZ作用下，合成磷脂酰肌醇的两个主要底物—肌醇和甘油明显增加了，这表明磷脂酰肌醇合成增加TMZ强烈刺激作用的结果，使这两种底物在胞内的利用改变所致，而非对肌醇摄取增加所致，心脏中磷脂酰乙醇胺的合成主要是通过CDP—乙醇胺途径，乙醇胺通过乙醇胺激酶转变为磷酸乙醇胺，在由CDP—磷酸乙醇胺胞苷酸转位酶作用于1、2—二酰基甘油和CDP—乙醇胺所致，磷脂酰胆碱的生物合成途径与磷脂酰乙醇胺相似，但有特殊酶起作用， TMZ可激活磷脂酰乙醇胺的合成(以乙醇胺和甘油作底物)，增加磷脂酰乙醇胺的合成，TMZ对磷脂酰胆碱 作用于对磷脂酰乙醇胺的作用相似，但TMZ可明显增加合成磷脂酰胆碱的甘油的量，TMZ 对胆碱并无此作用，这与胆碱可能通过特殊载体摄取有关，在TMZ作用下，胆碱的摄取比乙醇胺的摄取要少，这可能与胆碱的磷酸化比乙醇胺、甘油的摄取要慢有关，这可解释TMZ在心脏磷脂酰胆碱合成的减少。
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TMZ对心脏脂代谢的另一效应是可增加甘油在二酰基甘油代谢池和减少三酰基甘油代谢池的量。这与TMZ对甘油向二酰基甘油转化作用有关(通过磷脂酸)，TMZ也很可能影响二酰基甘油向磷脂转化的其他环节，如改变磷脂的合成—不合成中性磷脂而合成酸性磷脂[7]，但有待于进一步证实。已有研究表明TMZ的作用是多位点的，TMZ可抑制磷脂酰磷酸酶的活性，还可直接抑制磷脂酰胆碱胞酰基转位酶的活性，减少胆碱结合到磷脂酰胆碱的量。
TMZ还有类似局麻药的作用而影响细胞的功能，甲基利多卡因可激活磷脂酰磷酸酶和CTP磷脂酸胞酰基转位酶，进而激活磷脂酰肌醇，二酰基甘油的生物合成，TMZ是否可影响磷脂酰肌醇或磷脂酰乙醇胺的合成还不清楚。但利多卡因可增加磷脂酰肌醇或磷脂酰乙醇胺的合成，降低磷脂酰胆碱的合成(通过抑制磷酸胆碱二酰基甘油转位酶)，TMZ可通过影响二酰基甘油池向磷脂转化和不合成三酰基甘油而影响CTP代谢池的活动。近来认为CTP代谢池的活动是反应磷脂合成的一个万能信号。
TMZ可影响心肌细胞的脂肪酸的代谢，使亚油酸，花生四烯酸的代谢加快，花生四烯酸上心脏磷脂酰基醇和磷脂酰乙醇胺的主要成分，TMZ并不增加心脏脂质中花生四烯酸或磷脂酸。这种脂肪酸在心脏磷脂中的浓度很低，而且磷脂酸常含很少的多不饱和脂肪酸。TMZ可使心脏脂质中的亚油酸合成增加(摄取增加)，TMZ可降低β氧化或降低可利用的脂肪酸的量[8]，这说明TMZ可降低脂肪酸用于产能和增加葡萄糖的利用，TMZ可降低产生ATP的氧需，这在缺氧时为一有利变化，说明TMZ是DE NOVO的水平上影响其合成，TMZ可增加鼠心脏脂肪酸中不饱和脂肪酸。
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此外，TMZ可抑制鼠心肌细胞CPT-1的活性而抑制长链脂肪酸的氧化，进而增加心肌利用氧的效能。
目前认为TMZ对心肌细胞的保护效应可能与改变脂肪酸的利用，通过CTP途径影响磷脂的合成，使可利用的脂肪酸减少，非磷脂基质多用于产能有关。
3 TMZ对心肌细胞动作电位的影响与抗心律失常作用：
在生理条件下，TMZ可引起动作电位平台期的下移，为TMZ对Ca2+通透性下降的结果。TMZ可降低钙离子电流的最大振幅，阻止慢钙电流，降低细胞内钙离子的浓度。TMZ可使动作电位的最大上生速率减慢，表明TMZ对快钠内流电流有阻滞作用。在离体鼠心高浓度的TMZ可产生负性变时性效用，在培养鼠心肌细胞中亦可观察到同样的效应。后者的效应可能为钙离子拮抗剂所致，因为在培养基这一模型中，心肌细胞电位的自发上升速率取决于外源性钙离子的浓度和对钙离子拮抗剂的敏感性，这提示TMZ 去极化钾的传导可产生影响[9]。在无TMZ的培养基中，低氧可导致动作电位的平台期下降，去极化上升速率减慢和动作电位持续时间延长，常伴有收缩功能的衰竭和心率失常，培养基中一定浓度的TMZ (500uM)可明显降低低氧所致的这些损害作用，呈现出明显的保护作用：缩短动作电位时程，预防低氧所致的心率失常，收缩性不变。TMZ在低氧时亦可表现出钾通道阻滞作用和降低钙内流。TMZ的抗心率失常作用与它维持动作电位持续时程不变，延长不应期有关，此外与组滞内钠电流有关，类似于局麻药而发挥抗心率失常作用。
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4 TMZ对血流动力学的作用：
TMZ是作为抗心绞痛药物用于临床的，但与其它同类药物相比，其最大特点是不引起或仅有最小的血流动力学的改变。在离体工作的鼠心，TMZ不引起冠脉血流的改变，对缺血心肌发挥明显的保护作用。临床研究表明，TMZ与心得安治疗心绞痛时病人的活动量都增加，心电图ST段改变相似，但在TMZ治疗组，心率与血压的乘积无明显改变。研究表明[10]用TMZ30mg tid和心得安40mg tid治疗心绞痛，病人的心率，心率与血压的乘积在静息和最大活动量时，TMZ治疗组未引起明显的改变而在心得安治疗组则明显下将，表明TMZ并不是通过降低氧耗起作用的。TMZ与硝苯地平治疗心绞痛的双盲研究表明，在相同的前负荷下，心率与血压的乘积在硝苯地平治疗组后负荷较对照组明显下降，TMZ治疗组则无明显的改变。TMZ与β-阻滞剂或钙离子拮抗剂合用可明显提高心绞痛病人的活动赖受性。TMZ还可降低心肌梗塞的面积，减少心肌酶的漏出。离体培养的鼠心肌细胞在低氧的环境中，乳酸脱氢酶的漏出明显增加，但在培养液中加入TMZ后可明显减少该酶的漏出。TMZ可减轻冠心病人缺血性左室功能失调的发生率，减小心肌梗塞的面积。对一组患过心肌梗塞再接受CABG的病人进行同位素99m-Tc—Se灌注液闪研究，口服TMZ组的病人术后室壁运动得分指数较对照组明显提高。对离体灌注鼠心缺血再灌注损伤的研究表明：TMZ可明显降低再灌注后心室舒张末压的升高。
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5 TMZ对心功能衰竭病人血生化的影响[11]：
对一组慢性心衰病人长期(6月)口服TMZ (60mg/day)前后血生化研究发现：与对照组相比，TMZ治疗组治疗前凝血因子VII,X上升23.9%，纤维蛋白原上升29.8%，SFMC上升227.6%，治疗后凝血因子VII,X下降17%，纤维蛋白原下降21.1%，SFMC下降35.5%，凝血酶原时间上升17.9%，肌酐呈下降趋势，其余指标变化幅度不大，TMZ治疗可改善慢性心功能不全病人的血生化水平。
6 TMZ对心肌肌球蛋白的影响：
利用苍鼠制成实验性心肌病模型(心肌病苍鼠CMH),用健康金色仓鼠(FIB)作对照，研究长时(350天)使用TMZ 是否引起心室肌肌球蛋白重链(MMC)同分异构体组成的改变，结果表明：心功能不全期，CMH出现明显的表现型的改变：53%V1～24%V3,FIB的变化为79%V1～7%V3,变化有显著性差异，从疾病的急性期(30天)到充血性心衰期(220～350天)给予TMZ 治疗，V1降低到低水平，CMH为53%，FIB为62%，且在整个治疗期间维持不变，这一水平与220-350天未治疗的CMH相比基本相似。这种TMZ治疗过程中表现型的这种改变未必是疾病恶化的一个预报因子，它可能是心肌病时心肌的一种适应性和代偿性反应。
结语
越来越多的临床和实验研究表明：心脏最优化的能量代谢是降低心肌缺血所致的症状的有效途径，增加葡萄糖的氧化代谢更能改善心功能和/或减轻心肌缺血性损伤，血中高水平的脂肪酸会显著降低心脏葡萄糖的氧化代谢，而这种血中高水平的脂肪酸又常出现于临床上多见的心肌缺血的疾病中，血中高水平的脂肪酸可加重心肌缺血性损伤的程度，目前有许多药物可通过抑制脂肪酸的代谢而直接或间接刺激心肌葡萄糖的代谢，TMZ就是通过这种机制起作用的代表药物之一，离体鼠心用富含脂肪酸的灌注液灌注，TMZ可明显刺激葡萄糖的氧化代谢，诸多临床研究也表明TMZ在心肌缺血时有明显的心肌保护作用，因此，使心脏能量代谢最优化的药物如TMZ在缺血性心肌病的治疗中会发挥越来越重要的作用。, 百拇医药
作用机制
研究表明TMZ对缺血心肌的保护作用，主要是在细胞水平发挥抗心肌缺血的功能而无负性肌力不影响冠脉血流等血流动力学特点；提供代谢性心肌保护作用，其主要途径是通过降低游离脂肪酸的氧化速率，更有效的控制游离脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡，减少高能磷酸盐生成过程中对氧的需求，维持ATP的产生，维持缺血心肌细胞的能量代谢[2]，维持心肌细胞的收缩功能；降低细胞内Na+、Ca2+超载[3]，减少心肌细胞内H+的聚集，减轻细胞内酸中毒；减少氧自由基的生成；促进游离脂肪酸更多地合成磷脂而参与细胞膜的构建，保护细胞膜；影响心肌细胞的动作电位以及类似于局麻药的作用，而在细胞水平发挥作用，是一种细胞保护剂。
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TMZ的药理学特点
TMZ为白色结晶或结晶状粉末，味苦，极易溶于水，难溶于乙醇，几乎不溶于乙醚，苯和丙酮。具有对抗肾上腺素和去甲肾上腺素的加压作用，能降低血管阻力，增加冠脉血流量和周围循环血量，促进心肌代谢与能量产生，能降低心脏工作负荷与心肌氧耗，改善心肌氧的供需平衡。药代动力学研究表明：本药在体内吸收很快，半衰期相对较短(t1/2=6.0±1.4h),TMZ浓度可在24小时内稳定，且在给药期间(15天)浓度可维持相对不变。
TMZ对心肌的保护作用
目前认为TMZ是一种细胞保护剂，在细胞水平发挥保护作用。细胞保护剂有严格的概念[4]，是指一种药物或介入方法能在细胞水平发挥抗心肌缺血的作用，不影响冠脉循环，不引起或引起最小的血流动力学变化。
1 TMZ对葡萄糖代谢的影响：
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缺血时有氧代谢减慢，无氧代谢加快，冠脉血流减慢时，心肌对葡萄糖，脂肪酸的摄取增加，在体的缓慢的轻度缺血，葡萄糖代谢的上调仅限于胞液途径，而脂肪酸仍是主要的能量代谢底物来源。在重度缺血时，脂肪酸的代谢明显受抑而葡萄糖的摄取占主导地位，葡萄糖、乳酸盐、丙酮酸盐均为心肌重要的能量代谢底物，而脂肪酸、酮体为非重要的代谢底物，葡萄糖对维持细胞的某些功能是必需的。研究发现TMZ对葡萄糖的代谢有明显的影响，可使葡萄糖的摄取明显增加且这种增加与冠脉血流有关。缺血时葡萄糖转位到了内质网膜，在缺血时糖原的快速降解可因此期葡萄糖摄取的增加而阻止储存糖原的快速耗竭。动物与临床的研究表明在缺血再灌时给以葡萄糖，胰岛素K+可提高缺血赖受性与心肌收缩功能，这可能是因为糖酵解可作为一种缓冲机制起作用，有助于防止缺血再灌转换期有过多氧化底物时仅由氧化磷酸化产生的去赋能化,也可能是因为此期仅由氧化磷酸化产生的 ATP是不足以维持心脏代谢与功能恢复的。TMZ可抑制豚鼠心室肌细胞Na+-K+ATP酶的活性，明显提高离体灌注鼠心急性严重缺血后心肌细胞ATP水平。长时间低温保存的鼠心在灌注液中加入TMZ可产生明显的保护作用，这与TMZ保存糖原，增加ATP/Pi比值，ATP消耗明显减少有关，缺血前能量耗竭降低有助于增加离体鼠心、兔心对缺血的赖受性[5]。TMZ可使细胞代谢开关预先处于一种准备接受低氧刺激的应急状态，使细胞合成ATP时的耗能降低，因而在缺血再灌注损伤时高能磷酸盐的耗竭降低，保护心肌细胞，这就是有关TMZ 的代谢开关转换假说。
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2 TMZ对脂代谢的影响：
TMZ被认为是一种脂肪酸氧化抑制剂，可刺激线粒体Ca2+的转移，脱氢酶的活性与Krebs循环的通道，进而增加线粒体ATP的合成。增加ATP合成的底物有助于ATP的合成，改善缺血后心功能。
缺血再灌时心功能的改变与脂代谢改变引起的生化改变有关，这种生化改变不仅影响脂类的能量代谢，也可影响膜的完整性，TMZ治疗四周后的鼠心脏磷脂的脂肪酸的构成发生明显的改变：亚油酸的浓度下降，代之以18：O和18：ω1 9脂肪酸的升高。交感肾上腺素能亦可引起亚油酸浓度的下降[6]，这与TMZ直接参与心肌细胞的脂质代谢有关，亚油酸为心脏脂质的主要成分，亦为线粒体膜的主要成分。TMZ的上述效应在血小板中亦可看到，TMZ对红细胞磷脂的脂肪酸在分子水平上的一种效应所致。TMZ可增加心肌细胞磷脂总量，心脏磷脂的合成有多条TMZ可有不同效应的途径，磷脂酰肌醇的生物合成途径不同于磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱的合成，磷脂酸通过三磷酸胞苷(CTP)-磷脂酸-胞苷酸转移酶激活为二磷酸胞苷-二酰基甘油，磷脂酰肌醇合成酶的作用是通过肌醇把部分磷酸胞苷合成为磷脂酰肌醇，这一途径中，CDP—二酰基甘油是心脏脂质和磷脂酰肌醇合成的共同中间产物，在TMZ作用下，合成磷脂酰肌醇的两个主要底物—肌醇和甘油明显增加了，这表明磷脂酰肌醇合成增加TMZ强烈刺激作用的结果，使这两种底物在胞内的利用改变所致，而非对肌醇摄取增加所致，心脏中磷脂酰乙醇胺的合成主要是通过CDP—乙醇胺途径，乙醇胺通过乙醇胺激酶转变为磷酸乙醇胺，在由CDP—磷酸乙醇胺胞苷酸转位酶作用于1、2—二酰基甘油和CDP—乙醇胺所致，磷脂酰胆碱的生物合成途径与磷脂酰乙醇胺相似，但有特殊酶起作用， TMZ可激活磷脂酰乙醇胺的合成(以乙醇胺和甘油作底物)，增加磷脂酰乙醇胺的合成，TMZ对磷脂酰胆碱 作用于对磷脂酰乙醇胺的作用相似，但TMZ可明显增加合成磷脂酰胆碱的甘油的量，TMZ 对胆碱并无此作用，这与胆碱可能通过特殊载体摄取有关，在TMZ作用下，胆碱的摄取比乙醇胺的摄取要少，这可能与胆碱的磷酸化比乙醇胺、甘油的摄取要慢有关，这可解释TMZ在心脏磷脂酰胆碱合成的减少。
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TMZ对心脏脂代谢的另一效应是可增加甘油在二酰基甘油代谢池和减少三酰基甘油代谢池的量。这与TMZ对甘油向二酰基甘油转化作用有关(通过磷脂酸)，TMZ也很可能影响二酰基甘油向磷脂转化的其他环节，如改变磷脂的合成—不合成中性磷脂而合成酸性磷脂[7]，但有待于进一步证实。已有研究表明TMZ的作用是多位点的，TMZ可抑制磷脂酰磷酸酶的活性，还可直接抑制磷脂酰胆碱胞酰基转位酶的活性，减少胆碱结合到磷脂酰胆碱的量。
TMZ还有类似局麻药的作用而影响细胞的功能，甲基利多卡因可激活磷脂酰磷酸酶和CTP磷脂酸胞酰基转位酶，进而激活磷脂酰肌醇，二酰基甘油的生物合成，TMZ是否可影响磷脂酰肌醇或磷脂酰乙醇胺的合成还不清楚。但利多卡因可增加磷脂酰肌醇或磷脂酰乙醇胺的合成，降低磷脂酰胆碱的合成(通过抑制磷酸胆碱二酰基甘油转位酶)，TMZ可通过影响二酰基甘油池向磷脂转化和不合成三酰基甘油而影响CTP代谢池的活动。近来认为CTP代谢池的活动是反应磷脂合成的一个万能信号。
TMZ可影响心肌细胞的脂肪酸的代谢，使亚油酸，花生四烯酸的代谢加快，花生四烯酸上心脏磷脂酰基醇和磷脂酰乙醇胺的主要成分，TMZ并不增加心脏脂质中花生四烯酸或磷脂酸。这种脂肪酸在心脏磷脂中的浓度很低，而且磷脂酸常含很少的多不饱和脂肪酸。TMZ可使心脏脂质中的亚油酸合成增加(摄取增加)，TMZ可降低β氧化或降低可利用的脂肪酸的量[8]，这说明TMZ可降低脂肪酸用于产能和增加葡萄糖的利用，TMZ可降低产生ATP的氧需，这在缺氧时为一有利变化，说明TMZ是DE NOVO的水平上影响其合成，TMZ可增加鼠心脏脂肪酸中不饱和脂肪酸。
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此外，TMZ可抑制鼠心肌细胞CPT-1的活性而抑制长链脂肪酸的氧化，进而增加心肌利用氧的效能。
目前认为TMZ对心肌细胞的保护效应可能与改变脂肪酸的利用，通过CTP途径影响磷脂的合成，使可利用的脂肪酸减少，非磷脂基质多用于产能有关。
3 TMZ对心肌细胞动作电位的影响与抗心律失常作用：
在生理条件下，TMZ可引起动作电位平台期的下移，为TMZ对Ca2+通透性下降的结果。TMZ可降低钙离子电流的最大振幅，阻止慢钙电流，降低细胞内钙离子的浓度。TMZ可使动作电位的最大上生速率减慢，表明TMZ对快钠内流电流有阻滞作用。在离体鼠心高浓度的TMZ可产生负性变时性效用，在培养鼠心肌细胞中亦可观察到同样的效应。后者的效应可能为钙离子拮抗剂所致，因为在培养基这一模型中，心肌细胞电位的自发上升速率取决于外源性钙离子的浓度和对钙离子拮抗剂的敏感性，这提示TMZ 去极化钾的传导可产生影响[9]。在无TMZ的培养基中，低氧可导致动作电位的平台期下降，去极化上升速率减慢和动作电位持续时间延长，常伴有收缩功能的衰竭和心率失常，培养基中一定浓度的TMZ (500uM)可明显降低低氧所致的这些损害作用，呈现出明显的保护作用：缩短动作电位时程，预防低氧所致的心率失常，收缩性不变。TMZ在低氧时亦可表现出钾通道阻滞作用和降低钙内流。TMZ的抗心率失常作用与它维持动作电位持续时程不变，延长不应期有关，此外与组滞内钠电流有关，类似于局麻药而发挥抗心率失常作用。
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4 TMZ对血流动力学的作用：
TMZ是作为抗心绞痛药物用于临床的，但与其它同类药物相比，其最大特点是不引起或仅有最小的血流动力学的改变。在离体工作的鼠心，TMZ不引起冠脉血流的改变，对缺血心肌发挥明显的保护作用。临床研究表明，TMZ与心得安治疗心绞痛时病人的活动量都增加，心电图ST段改变相似，但在TMZ治疗组，心率与血压的乘积无明显改变。研究表明[10]用TMZ30mg tid和心得安40mg tid治疗心绞痛，病人的心率，心率与血压的乘积在静息和最大活动量时，TMZ治疗组未引起明显的改变而在心得安治疗组则明显下将，表明TMZ并不是通过降低氧耗起作用的。TMZ与硝苯地平治疗心绞痛的双盲研究表明，在相同的前负荷下，心率与血压的乘积在硝苯地平治疗组后负荷较对照组明显下降，TMZ治疗组则无明显的改变。TMZ与β-阻滞剂或钙离子拮抗剂合用可明显提高心绞痛病人的活动赖受性。TMZ还可降低心肌梗塞的面积，减少心肌酶的漏出。离体培养的鼠心肌细胞在低氧的环境中，乳酸脱氢酶的漏出明显增加，但在培养液中加入TMZ后可明显减少该酶的漏出。TMZ可减轻冠心病人缺血性左室功能失调的发生率，减小心肌梗塞的面积。对一组患过心肌梗塞再接受CABG的病人进行同位素99m-Tc—Se灌注液闪研究，口服TMZ组的病人术后室壁运动得分指数较对照组明显提高。对离体灌注鼠心缺血再灌注损伤的研究表明：TMZ可明显降低再灌注后心室舒张末压的升高。
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5 TMZ对心功能衰竭病人血生化的影响[11]：
对一组慢性心衰病人长期(6月)口服TMZ (60mg/day)前后血生化研究发现：与对照组相比，TMZ治疗组治疗前凝血因子VII,X上升23.9%，纤维蛋白原上升29.8%，SFMC上升227.6%，治疗后凝血因子VII,X下降17%，纤维蛋白原下降21.1%，SFMC下降35.5%，凝血酶原时间上升17.9%，肌酐呈下降趋势，其余指标变化幅度不大，TMZ治疗可改善慢性心功能不全病人的血生化水平。
6 TMZ对心肌肌球蛋白的影响：
利用苍鼠制成实验性心肌病模型(心肌病苍鼠CMH),用健康金色仓鼠(FIB)作对照，研究长时(350天)使用TMZ 是否引起心室肌肌球蛋白重链(MMC)同分异构体组成的改变，结果表明：心功能不全期，CMH出现明显的表现型的改变：53%V1～24%V3,FIB的变化为79%V1～7%V3,变化有显著性差异，从疾病的急性期(30天)到充血性心衰期(220～350天)给予TMZ 治疗，V1降低到低水平，CMH为53%，FIB为62%，且在整个治疗期间维持不变，这一水平与220-350天未治疗的CMH相比基本相似。这种TMZ治疗过程中表现型的这种改变未必是疾病恶化的一个预报因子，它可能是心肌病时心肌的一种适应性和代偿性反应。
结语
越来越多的临床和实验研究表明：心脏最优化的能量代谢是降低心肌缺血所致的症状的有效途径，增加葡萄糖的氧化代谢更能改善心功能和/或减轻心肌缺血性损伤，血中高水平的脂肪酸会显著降低心脏葡萄糖的氧化代谢，而这种血中高水平的脂肪酸又常出现于临床上多见的心肌缺血的疾病中，血中高水平的脂肪酸可加重心肌缺血性损伤的程度，目前有许多药物可通过抑制脂肪酸的代谢而直接或间接刺激心肌葡萄糖的代谢，TMZ就是通过这种机制起作用的代表药物之一，离体鼠心用富含脂肪酸的灌注液灌注，TMZ可明显刺激葡萄糖的氧化代谢，诸多临床研究也表明TMZ在心肌缺血时有明显的心肌保护作用，因此，使心脏能量代谢最优化的药物如TMZ在缺血性心肌病的治疗中会发挥越来越重要的作用。, 百拇医药