二硫化碳和动脉粥样硬化
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-6424(2004)01-0032-03
二硫化碳是硫蒸汽和燃烧的碳相互作用而得到的液体，在工业上用于粘胶纤维和四氯化碳的制造。在生产过程中二硫化碳易于挥发，其蒸汽主要经呼吸道进入体内，其急性中毒作用机制类似麻醉剂，慢性中毒临床表现为神经系统和心血管系统的损害。二硫化碳对神经系统的损害作用机制比较清楚，但对于心血管系统的损害，早在20世纪50年代就提出“二硫化碳致动脉粥样硬化”学说 [1] 。该学说认为二硫化碳能影响脂质代谢，导致血浆含脂量增高及大量进入动脉壁，诱发动脉粥样硬化，但具体作用机制仍不清楚。本文就近年来国内外有关二硫化碳与动脉粥样硬化关系的研究进展作一综述。
1 动物模型
二硫化碳动物模型的建立将有助于证实接触二硫化碳与动脉粥样硬化形成的关系，并能观察到疾病发生发展的全过程。为了观察二硫化碳对动脉粥样硬化形成的影响，早在20世纪70年代，科学家就以LDL受体缺陷的大鼠作为实验材料，通过二硫化碳吸入法染毒，成功制作出了二硫化碳致动脉粥样硬化动物模型 [2] 。但由于实验大鼠本身随年龄增长有自发性动脉粥样硬化形成的倾向，该结果受到质疑。晚近的科学家运用APOE受体基因剔除C57BL/6的小鼠作为实验动物，用二硫化碳吸入法作为暴露条件，成功制作出了二硫化碳致小鼠动脉粥样硬化动物模型 [3] 。小鼠为非自发性动脉粥样硬化动物，该模型不但揭示了二硫化碳可导致动脉粥样硬化的形成，而且有一定的应用价值。
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2 二硫化碳与动脉内膜功能的关系
动脉粥样硬化的形成过程可能为:动脉管壁在高血脂、脂质过氧化、高血糖、感染等致病因素 [4～6] 作用下，首先出现内皮功能减退;然后，内皮屏障功能减退，导致脂质在内膜下沉积，表现为动脉内膜增厚;最后形成典型的脂质斑块。由于非侵入性高频超声在评估动脉内皮舒张功能及其内膜-中层厚度方面有良好的可靠性、可重复性、可操作性、无创性，易被患者接受。因而临床上广泛开展高频超声评估动脉内膜状况，并以此作为判断动脉粥样硬化的替代指标来寻找和确定动脉粥样硬化的危险因素 [7] 。Kotsevak等 [8] 使用非侵入超声评价二硫化碳对颈动脉功能(扩张性和顺应性)及其结构(内膜厚度)的影响，并测量了血压、血脂等参数，共评价了85名粘胶工厂二硫化碳暴露的工人和37名对照组，且暴露组二硫化碳的浓度均低于最大可允许浓度(31mg/mm 3 )。结果经统计分析:二硫化碳对血压、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯等影响无统计学意义，但与对照组比较，颈动脉扩张性明显减低而心率较高，有统计学意义。由此可知:二硫化碳的职业接触在血脂异常出现以前已经对动脉功能产生损害，提示其可能是促进动脉粥样硬化的危险因素之一。
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3 二硫化碳与血脂异常
动脉粥样硬化是血管对内膜损伤应答的结果，在多种损伤因素中，长期高血脂特别是氧化型的低密度脂蛋白结合胆固醇与内膜损伤的关系最为密切。最近的一项研究表明二硫化碳可导致脂质过氧化。Wronska-Nofer等 [9] 以29名接触二硫化碳达20年以上的工人、24名周围动脉粥样硬化的患者、30名健康志愿者作为研究对象，分别测定了他们血浆中的硫代巴比土酸(TBARS:反映血脂过氧化状态)的浓度，α-VitE浓度(血浆中主要抗氧化物) [10] ，谷胱甘肽过氧化酶及裂解酶(血浆中主要抗氧化酶)。结果发现，二硫化碳暴露组和周围动脉粥样硬化组TBARS明显升高，α-VitE浓度、谷胱甘肽过氧化酶及裂解酶明显降低，与对照组比较，有统计学意义。另外研究人员从二硫化碳暴露组和周围动脉粥样硬化组血浆中提取LDL，发现LDL在试管中易于被过渡金属诱导氧化。由此可以得出二硫化碳暴露增加了脂质的过氧化，促进内膜的损伤，引起机体的应答反应而发生动脉粥样硬化。而另一些研究发现二硫化碳的暴露会导致胆固醇的升高，Kotsevak等 [11] 研究了在最大可允许浓度(31mg/mm 3 )二硫化碳暴露对血浆总脂的影响，共观察了141名(其中男性64名)粘胶纤维厂的工人，并在年龄和性别上匹配了141名无毒物接触史者作为研究对象，计算了他们的暴露指数(二硫化碳暴露浓度×暴露年)，并依据暴露指数分成两组(1组:暴露指数<100;2组:暴露指数>100)，同时测定血浆胆固醇浓度。结果发现暴露组高于胆固醇血症的发生率比对照组明显升高(OR=2.56 95%CI=1.47～4.46)，且在暴露指数>100组更为明显(OR=5.52 95%CI=2.81～10.83)。该研究提示二硫化碳暴露可提高血浆胆固醇水平，从而引起动脉内膜损伤，诱发动脉粥样硬化的发生。
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4 二硫化碳的暴露与冠心病
自1960年始临床流行病学家就已经注意到二硫化碳的暴露与冠心病的发生相关。然而由于研究方法、观察指标、二硫化碳的暴露水平以及混杂因素的控制水平各不相 同，各自研究的结果、结论相差甚大。Sulsky等 [12] 对一些重要文献运用特殊的原则评价了这些文献的方法学和科学性，共对37项研究就下列有关问题进行分析:(1)二硫化碳的暴露与冠心病的是否被合理的论证，如果有关系，是在什么暴露水平之下。(2)二硫化碳的暴露浓度低于20PPM条件之下，有关冠心病的指标是否被连续观察。(3)二硫化碳的暴露浓度高于20PPM的条件之下，有关冠心病的指标是否被连续观察。最后结论:冠心病的发生与二硫化碳的暴露浓度相关。但这些研究均是回顾性的，尚不能排除与时间有关的混杂因素。
由于二硫化碳暴露所导致的冠心病在临床上常以心肌梗死为首发症状，如何早期发现心血管系统的损害，从而即时干预，防治严重心血管事件的发生。Borkiewicz等 [13] 新近就该问题进行了研究，他们采用的是当前心内科的常用方法(常规心电图，24h心电图，心率变异度，左室功能，动态血压)。该研究共包含177名男性工人，年龄24～66岁(44±12)，二硫化碳暴露史5～38年(14±9);对照组为93名男性工人，无职业暴露史，年龄23～65岁(41±9)。结果发现常规心电图或24h心电图不正常发生率在对照组明显增多，且患者不适主诉与心电图改变相符合(87%不适主诉为心电图所证实)，但两者在左室功能、动态血压监测方面无明显差异，因而心电图的不正常主要系功能改变所致而非器质改变。且两组在冠心病其他危险因子方面无差别，因而二硫化碳的暴露可能解释心电图不正常，心电图检测可作为二硫化碳对心脏损害的早期指标。
, 百拇医药
综上所述，在流行病学上，二硫化碳的暴露可能与动脉粥样硬化的发生存在相关关系，且呈现暴露浓度依赖性，这一关系即使在二硫化碳暴露最大允许浓度下依然存在，并为动物实验所证实。二硫化碳的暴露致动脉粥样硬化发生的作用机制可能是多方面的，二硫化碳可能对动脉内膜有直接毒性作用，也可通过对血脂代谢的影响，特别是增加血浆胆固醇水平、增加LDL的氧化加剧了内膜的损伤，诱发动脉粥样硬化的发生。将来更可能在分子水平上阐释这一毒性作用发生过程，为该病的预防提供帮助。
参考文献
1 林兆耆，戴自英.实用内科学，北京:人民卫生出版社，1980，692-695.
2 Wronsk-Nefer I.Various disorders of cholesterol metabolism and their effect on the development of experimental arteriosclerosis in rats exposed of carbon disulfide.Med Pr，1979，301(2):121-134.
, http://www.100md.com
3 Lewis JG，Graham PG，Valentine WM，et al.Exposure of C57BL/6mice to carbondisulfide induces early lesion of atherosclerosis and arterial fatˉty deposed induced by a high fat diet.Foxicol Sci，1999，49(1):124-132.
4 Carpenter KL，Challis IR，Arends MJ.Mildly oxidised LDL induces more macrophage death than moderately oxidised LDL:roles of peroxidation，lipoprotein-associated phospholipase A2and PPARgamma.FEBS Lett，2003，553(1-2):145-150.
, http://www.100md.com
5 Fisman EZ，Motro M，Tenenbaum A.Cardiovascular diabetology in the core of anovel interleukins classification:the bad，the good and the aloof.Cardiovasc Diabetol，2003，2(1):11.
6 张瑞华，王卫群.肺炎衣原体与动脉粥样硬化的机制.中国人兽共患病杂志，2002，18(5):81-83.
7 Salonen JT，Salonen R.Ultrasonographyβ-mode imaging in observation studies of atherosclerosis progression.Circulation，1993，87(3supply2):56-65.
8 Kotseva K，Braeckman L，DuprezD.Decreased carotid artery distensibiliˉty as a sign of early atherosclerosis in viscose rayon workers.Occup Med，2001，51(4):223-229.
, 百拇医药
9 Wronskka-Nofer T，Chojinowska-Jezierska J，Nofer JR，et al.Inˉcreased oxidative stress in subject exposed to carbon disculfide(CS2)-an occupational coronary risk factor.Arch Toxicol，2002，76(3):152-157.
10 Paraskevas GP，Kapaki E，Petropoulou Q，et al.Plasma levels of antioxˉidant vitamins C and E are decreased in vascular parkinsonism.J Neuˉrol Sci，2003，215(1-2):51-55.
11 Kotseva K.Occupational exposure to low concentrations of carbon disulfide as a risk factor for hypercholesteroleamia.IntArch Occupa Environ Health，2001，74(1):38-42.
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12 Sulsky SI，Hooven FH，Burch MT，et al.Critical review of the epidmioˉlogical literature on the potential cardiovascular effects of occupational carbon disulfide exposure.Int Arch Occup Environ Health，2002，75(6):365-380.
13 Borkiewicz A，Gadzicka E，Szymczak W.Cardiovascular disturbances in workers exposed to carbon disulfide.Appl Occup Environ Hyg，2001，16(4):455-463.
作者单位:200540上海复旦大学附属金山医院心内科
(收稿日期:2003-11-20)
(编辑阳 光), 百拇医药(史益军)
二硫化碳是硫蒸汽和燃烧的碳相互作用而得到的液体，在工业上用于粘胶纤维和四氯化碳的制造。在生产过程中二硫化碳易于挥发，其蒸汽主要经呼吸道进入体内，其急性中毒作用机制类似麻醉剂，慢性中毒临床表现为神经系统和心血管系统的损害。二硫化碳对神经系统的损害作用机制比较清楚，但对于心血管系统的损害，早在20世纪50年代就提出“二硫化碳致动脉粥样硬化”学说 [1] 。该学说认为二硫化碳能影响脂质代谢，导致血浆含脂量增高及大量进入动脉壁，诱发动脉粥样硬化，但具体作用机制仍不清楚。本文就近年来国内外有关二硫化碳与动脉粥样硬化关系的研究进展作一综述。
1 动物模型
二硫化碳动物模型的建立将有助于证实接触二硫化碳与动脉粥样硬化形成的关系，并能观察到疾病发生发展的全过程。为了观察二硫化碳对动脉粥样硬化形成的影响，早在20世纪70年代，科学家就以LDL受体缺陷的大鼠作为实验材料，通过二硫化碳吸入法染毒，成功制作出了二硫化碳致动脉粥样硬化动物模型 [2] 。但由于实验大鼠本身随年龄增长有自发性动脉粥样硬化形成的倾向，该结果受到质疑。晚近的科学家运用APOE受体基因剔除C57BL/6的小鼠作为实验动物，用二硫化碳吸入法作为暴露条件，成功制作出了二硫化碳致小鼠动脉粥样硬化动物模型 [3] 。小鼠为非自发性动脉粥样硬化动物，该模型不但揭示了二硫化碳可导致动脉粥样硬化的形成，而且有一定的应用价值。
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2 二硫化碳与动脉内膜功能的关系
动脉粥样硬化的形成过程可能为:动脉管壁在高血脂、脂质过氧化、高血糖、感染等致病因素 [4～6] 作用下，首先出现内皮功能减退;然后，内皮屏障功能减退，导致脂质在内膜下沉积，表现为动脉内膜增厚;最后形成典型的脂质斑块。由于非侵入性高频超声在评估动脉内皮舒张功能及其内膜-中层厚度方面有良好的可靠性、可重复性、可操作性、无创性，易被患者接受。因而临床上广泛开展高频超声评估动脉内膜状况，并以此作为判断动脉粥样硬化的替代指标来寻找和确定动脉粥样硬化的危险因素 [7] 。Kotsevak等 [8] 使用非侵入超声评价二硫化碳对颈动脉功能(扩张性和顺应性)及其结构(内膜厚度)的影响，并测量了血压、血脂等参数，共评价了85名粘胶工厂二硫化碳暴露的工人和37名对照组，且暴露组二硫化碳的浓度均低于最大可允许浓度(31mg/mm 3 )。结果经统计分析:二硫化碳对血压、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯等影响无统计学意义，但与对照组比较，颈动脉扩张性明显减低而心率较高，有统计学意义。由此可知:二硫化碳的职业接触在血脂异常出现以前已经对动脉功能产生损害，提示其可能是促进动脉粥样硬化的危险因素之一。
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3 二硫化碳与血脂异常
动脉粥样硬化是血管对内膜损伤应答的结果，在多种损伤因素中，长期高血脂特别是氧化型的低密度脂蛋白结合胆固醇与内膜损伤的关系最为密切。最近的一项研究表明二硫化碳可导致脂质过氧化。Wronska-Nofer等 [9] 以29名接触二硫化碳达20年以上的工人、24名周围动脉粥样硬化的患者、30名健康志愿者作为研究对象，分别测定了他们血浆中的硫代巴比土酸(TBARS:反映血脂过氧化状态)的浓度，α-VitE浓度(血浆中主要抗氧化物) [10] ，谷胱甘肽过氧化酶及裂解酶(血浆中主要抗氧化酶)。结果发现，二硫化碳暴露组和周围动脉粥样硬化组TBARS明显升高，α-VitE浓度、谷胱甘肽过氧化酶及裂解酶明显降低，与对照组比较，有统计学意义。另外研究人员从二硫化碳暴露组和周围动脉粥样硬化组血浆中提取LDL，发现LDL在试管中易于被过渡金属诱导氧化。由此可以得出二硫化碳暴露增加了脂质的过氧化，促进内膜的损伤，引起机体的应答反应而发生动脉粥样硬化。而另一些研究发现二硫化碳的暴露会导致胆固醇的升高，Kotsevak等 [11] 研究了在最大可允许浓度(31mg/mm 3 )二硫化碳暴露对血浆总脂的影响，共观察了141名(其中男性64名)粘胶纤维厂的工人，并在年龄和性别上匹配了141名无毒物接触史者作为研究对象，计算了他们的暴露指数(二硫化碳暴露浓度×暴露年)，并依据暴露指数分成两组(1组:暴露指数<100;2组:暴露指数>100)，同时测定血浆胆固醇浓度。结果发现暴露组高于胆固醇血症的发生率比对照组明显升高(OR=2.56 95%CI=1.47～4.46)，且在暴露指数>100组更为明显(OR=5.52 95%CI=2.81～10.83)。该研究提示二硫化碳暴露可提高血浆胆固醇水平，从而引起动脉内膜损伤，诱发动脉粥样硬化的发生。
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4 二硫化碳的暴露与冠心病
自1960年始临床流行病学家就已经注意到二硫化碳的暴露与冠心病的发生相关。然而由于研究方法、观察指标、二硫化碳的暴露水平以及混杂因素的控制水平各不相 同，各自研究的结果、结论相差甚大。Sulsky等 [12] 对一些重要文献运用特殊的原则评价了这些文献的方法学和科学性，共对37项研究就下列有关问题进行分析:(1)二硫化碳的暴露与冠心病的是否被合理的论证，如果有关系，是在什么暴露水平之下。(2)二硫化碳的暴露浓度低于20PPM条件之下，有关冠心病的指标是否被连续观察。(3)二硫化碳的暴露浓度高于20PPM的条件之下，有关冠心病的指标是否被连续观察。最后结论:冠心病的发生与二硫化碳的暴露浓度相关。但这些研究均是回顾性的，尚不能排除与时间有关的混杂因素。
由于二硫化碳暴露所导致的冠心病在临床上常以心肌梗死为首发症状，如何早期发现心血管系统的损害，从而即时干预，防治严重心血管事件的发生。Borkiewicz等 [13] 新近就该问题进行了研究，他们采用的是当前心内科的常用方法(常规心电图，24h心电图，心率变异度，左室功能，动态血压)。该研究共包含177名男性工人，年龄24～66岁(44±12)，二硫化碳暴露史5～38年(14±9);对照组为93名男性工人，无职业暴露史，年龄23～65岁(41±9)。结果发现常规心电图或24h心电图不正常发生率在对照组明显增多，且患者不适主诉与心电图改变相符合(87%不适主诉为心电图所证实)，但两者在左室功能、动态血压监测方面无明显差异，因而心电图的不正常主要系功能改变所致而非器质改变。且两组在冠心病其他危险因子方面无差别，因而二硫化碳的暴露可能解释心电图不正常，心电图检测可作为二硫化碳对心脏损害的早期指标。
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综上所述，在流行病学上，二硫化碳的暴露可能与动脉粥样硬化的发生存在相关关系，且呈现暴露浓度依赖性，这一关系即使在二硫化碳暴露最大允许浓度下依然存在，并为动物实验所证实。二硫化碳的暴露致动脉粥样硬化发生的作用机制可能是多方面的，二硫化碳可能对动脉内膜有直接毒性作用，也可通过对血脂代谢的影响，特别是增加血浆胆固醇水平、增加LDL的氧化加剧了内膜的损伤，诱发动脉粥样硬化的发生。将来更可能在分子水平上阐释这一毒性作用发生过程，为该病的预防提供帮助。
参考文献
1 林兆耆，戴自英.实用内科学，北京:人民卫生出版社，1980，692-695.
2 Wronsk-Nefer I.Various disorders of cholesterol metabolism and their effect on the development of experimental arteriosclerosis in rats exposed of carbon disulfide.Med Pr，1979，301(2):121-134.
, http://www.100md.com
3 Lewis JG，Graham PG，Valentine WM，et al.Exposure of C57BL/6mice to carbondisulfide induces early lesion of atherosclerosis and arterial fatˉty deposed induced by a high fat diet.Foxicol Sci，1999，49(1):124-132.
4 Carpenter KL，Challis IR，Arends MJ.Mildly oxidised LDL induces more macrophage death than moderately oxidised LDL:roles of peroxidation，lipoprotein-associated phospholipase A2and PPARgamma.FEBS Lett，2003，553(1-2):145-150.
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5 Fisman EZ，Motro M，Tenenbaum A.Cardiovascular diabetology in the core of anovel interleukins classification:the bad，the good and the aloof.Cardiovasc Diabetol，2003，2(1):11.
6 张瑞华，王卫群.肺炎衣原体与动脉粥样硬化的机制.中国人兽共患病杂志，2002，18(5):81-83.
7 Salonen JT，Salonen R.Ultrasonographyβ-mode imaging in observation studies of atherosclerosis progression.Circulation，1993，87(3supply2):56-65.
8 Kotseva K，Braeckman L，DuprezD.Decreased carotid artery distensibiliˉty as a sign of early atherosclerosis in viscose rayon workers.Occup Med，2001，51(4):223-229.
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9 Wronskka-Nofer T，Chojinowska-Jezierska J，Nofer JR，et al.Inˉcreased oxidative stress in subject exposed to carbon disculfide(CS2)-an occupational coronary risk factor.Arch Toxicol，2002，76(3):152-157.
10 Paraskevas GP，Kapaki E，Petropoulou Q，et al.Plasma levels of antioxˉidant vitamins C and E are decreased in vascular parkinsonism.J Neuˉrol Sci，2003，215(1-2):51-55.
11 Kotseva K.Occupational exposure to low concentrations of carbon disulfide as a risk factor for hypercholesteroleamia.IntArch Occupa Environ Health，2001，74(1):38-42.
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12 Sulsky SI，Hooven FH，Burch MT，et al.Critical review of the epidmioˉlogical literature on the potential cardiovascular effects of occupational carbon disulfide exposure.Int Arch Occup Environ Health，2002，75(6):365-380.
13 Borkiewicz A，Gadzicka E，Szymczak W.Cardiovascular disturbances in workers exposed to carbon disulfide.Appl Occup Environ Hyg，2001，16(4):455-463.
作者单位:200540上海复旦大学附属金山医院心内科
(收稿日期:2003-11-20)
(编辑阳 光), 百拇医药(史益军)