长QT综合征的分子遗传学基础
【文献标识码】 A 【文章编号】1609-6614(2003)23-2177-04
长QT综合征(LQTS)是遗传性或获得性复极异常疾病，以心电图QT间期异常延长、矫正后QTc超过460～480ms、心率相对过缓、T波异常和发作性室性心动过速尤其是尖端扭转型室速为特点 [1] 。LQTS的遗传形式是常染色体显性或隐性遗传。获得性LQTS可以被认为是不同药物治疗或电解质异常的一种临床症状，无论是遗传或者获得性因素所致的这种异常，临床表现相似。在许多病人中最初表现为晕厥;而在另一些病人中，通过包括心电图在内的评价得出诊断。一些患者初始发病即表现为猝死，这种情况多见于一些家族性病例中，尸检发现:这些病人存在正常心脏结构，没有明显的突发性死亡的心脏解剖和器质性原因。
1 临床与遗传学特点
已报道两种不同遗传形式的家族性LQTS:(1)Romano-Ward综合征是最常见的LQTS遗传形式，属常染色体显性遗传 [2，3] ，患者的致病基因可遗传给其后代中的50%。然而，显性发病率很低，基因携带者可以没有该病的临床特点 [4] 。Romano-Ward综合征患者有典型的心电图QT间期延长和与晕厥、心性猝死相关的某些复合症状的表现。另外一些非心脏性原因如:糖尿病 [5，6] 、哮喘 [7] 或并指(趾) [8] 也可以有QT间期延长的相关表现，LQTS也可能与婴儿猝死综合征有关(SIDS) [9～11] ;(2)Jervell和Lang-Nielsen综合征(JLNS)是一种相对少见的LQTS遗传形式，以往认为属常染色体隐性遗传 [12，13] ，患者有明显的临床特征与Romano-Ward综合征患者鉴别，且有感音神经性耳聋 [12～14] 。临床上有JLNS的病人与Romano-Ward综合征患者相比，通常QT间期延长更明显，而且病程发展更恶性化。最近，priori及其同事报道了Romano-Ward综合征的常染色体隐性遗传病例 [15] ，因此应重新认识JLNS的遗传方式。
, http://www.100md.com
2 Romano-Ward综合征的基因识别
2.1 KVLQT1或KCNQ1:LQT1基因 LQTS的第一个基因定位称为LQT1。从基因定位到染色体11P被报道 [16] 直至基因克隆共历时5年，最初称为KVLQT1，但近来已改称为KCNQ1，是由16个外显子组成，全长约400kb的新型钾通道基因。广泛表达于人的心脏、内耳、肾脏、肺、胎盘和胰腺组织中，而骨骼肌、肝脏和脑组织中不存在该基因 [17] 。最初报道在16个LQTS家系中发现了11号染色体上不同的突变(缺失和错位突变)，定义了具备KVLQT1基因型者为LQT1。迄今已报道了100多个具有KVLQT1突变的家系，虽然大多数突变是“私有化”的(例如:只在一个家系中可见)，但至少存在一个KVLQT1的频繁突变区(称为“热点”) [17～19] 。
对KVLQT1的前瞻性氨基酸序列分析表明它编码钾通道的α亚基，是一种与筛孔性通道相似的关闭型钾选择性孔型序列，位于6个细胞膜距节段侧面关闭型钾选择性孔型序列 [17，20，21] 。并发现假定中的电压感受器位于第4膜距区(S4)，选择性的孔襻位于第5和第6膜距区(S5和S6)。KVLQT1蛋白的生物物理学特征进一步证实了KVLQT1是一种电压门控型钾通道蛋白亚基，需与被称为mink的β亚基共同组配发挥正常功能 [20，21] 。无论在KVLQT1或mink上的孤立表达，都无效或无电流产生。然而当mink和KVLQT1在哺乳动物细胞条或非洲蟾蜍的孵母细胞上共同表达时，心肌钾电流的慢激活成分增强。正常和突变型KVLQT1亚基的结合形成了异常I ks 通道，据称发生这种变化是通过显著的否定机制(KVLQT1的突变形式通过一种“毒药丸”型机制妨碍了正常自然型的功能)或功能降低机制(只是突变形式失去活性)而达到的 [22] 。由于KVLQT1和mink形成一个单位，因此预测mink中的突变也可引起LQTS，这个事实随后在对LQT5的研究中被证实 [23] 。
, 百拇医药
2.2 HERG:LQT2基因 从对最初的LQT2定位到由Jiang等 [24] 在染色体7q 35～36 区域候选的基因(例如:假如突变基因编码可引起复极异常的蛋白，如离子通道、离子通道调质、交感神经系统成分等)进行分析，发现:HERG基因是一种心脏钾通道基因，最早从大脑的cDNA库中复制 [25] ，并在起源于神经元的神经嵴上 [26] 、小神经胶质细胞 [27]、多种肿瘤细胞系里 [28] 和心脏中 [29] 表达，在有临床证据的LQTS病人中，是被估计并已发现产生突变的候选基因之一 [29] 。在HERG基因中识别了6个LQTS相关突变型，包括错位突变、基因内缺失和拼接突变，随后Schulze-Bahr等 [30] 报道在HERG中存在单个基本配对缺失和终止密码子突变，经证实是LQT2，通常认为是在LQTS突变基因中第2个最常见的基因(次于KVLQT1)，至于与KVLQT1相比，可见“私有化”突变分散在整个基因中，而不是优先簇集。
, 百拇医药
HERG基因由16个外显子组成，基因组序列跨距为55kb [29] ，预计HERG的局部结构与KVLQT1相似。与KVLQT1不同的是:HERG基因有广泛的细胞内氨基-羧基末端，在羧基末端有与核苷酸连接区相似的序列区(NBD)。在非洲蟾蜍卵母细胞上表达的HERG的电生理及生物物理特征表明:HERG编码延迟整流钾电流的快速激活成分I kr [31，32] 。与LQTS相关的基因突变的电生理研究显示，它们通过功能缺失或显著否定机制发挥作用 [33] 。此外也发现蛋白连接异常 [34，35] ，已证明该通道与β亚基协同组配完成正常生理功能，与在I ks 中发现的情形相似。McDonald等 [36] 最早提出HERG与mink的复合体是调节Ikr钾电流所必需的。Bianchi等 [37] 提出了确切的证据表明:mink参与了I ks 和I kr 的调节。最近，Abbott等 [38] 证实了MiRPl是HERG的β亚基。
, 百拇医药
2.3 SCN5A:LQT3基因 LQT3基因利用候选基因的定位研究发现:与LQT3相关的3号染色体上的基因是心脏钠通道基因SCN5A [39，40] 。SCN5A在人的心脏中高度表达，而不表达于骨骼肌、肝脏和子宫中 [41，42] ，近来在大脑组织中发现也有它的表达形式 [43] ，它包括28个外显子，基因组全距80kb，编码有着由4个同源区域组成的假定结构的2016个氨基酸蛋白。4个同源区中的每一个都包含6个膜距节段(S1～S6)，与钾通道α亚基的结构相似[30～32] 。对LQT3家系和最初被证实与LQT3相关的SCN5A的连锁研究集中于3号染色体的3P 21～24 和3个突变型上 [41，42] ，也在6个LQTS家系中识别了包括一个9-bp基因内缺失(△K 1505 P 1506 Q 1507 )和2个错位突变体(R 1644 H和N 1325 S) [41，42] 。在非洲蟾蜍孵母细胞上表达了3种突变型，并发现所有突变体通过复杂机制导致了失活抵抗、对美西律和河豚毒敏感的全细胞电流的迟发相 [44，45] 。3个突变体中的2个显示了在最初的瞬间激活后调节再开放的功能;而另一个则在调节再开放与长期持续形成动作电位中起作用 [45] 。这些结果表明SCN5A突变体通过功能获得机制起作用(突变通道正常发挥功能，但随着改变了的属性，如延迟活动的变化而变化)，也表明了与LQTS相关的3号染色体上的基因是在动作电位平台期与持续非失活的钠电流有关的作用机制。最近，An等 [46] 提出在SCN5A中并非所有的突变体都与持续电流有关，并指出SCN5A与β亚基相互作用。
, http://www.100md.com
2.4 mink:LQT5基因 mink(IsK或KCNE1)最早定位于21号染色体上(21q 22.1 )，由全距约40kb的3个外显子组成，它编码由130个氨基酸组成的短蛋白序列，仅有一个具备较小细胞外和细胞间区域的跨膜全距节段 [22，23，47] 。当在非洲蟾蜍卵母细胞上表达时，它产生与在心肌细胞上延迟整流钾电流成分I ks 极其相似的钾电流 [47，48] 。mink基因仅在非洲蟾蜍卵母细胞上而不在哺乳动物细胞条上表达的现象，提出了mink基因是否是人心肌的通道蛋白的问题。随着KVLQT1的复制及KVLQT1和mink基因在哺乳动物细胞条与非洲蟾蜍卵母细胞上的协同表达，KVLQT1和mink相互作用形成心肌细胞延迟整流钾电流慢激活成分I ks 电流的事实越发清楚 [20，21] 。mink不能单独形成功能性通道，但可通过在非洲蟾蜍卵母细胞和哺乳动物细胞上与内源性KVLQT1蛋白相互减小I ks 电流。最近，Bianchi等 [37] 证明突变的mink基因导致了I ks 、I kr 和蛋白连接的异常。McDonald等 [36] 提出mink也与HERG复合去调节I kr 钾电流。Splawski等 [23] 证明他们在2个LQTS家系中识别到突变体时，mink突变型引起LQT5，在2个病例中，错位突变型(S74L和D76N)被发现能通过改变激活的电压依赖性和加速通道失活减小I ks ，在mink缺陷的LQTS鼠模型中也证实了相同结论 [49] 。这些突变体使心肌复极延长，因而增加了心律失常的危险。
, http://www.100md.com
2.5 MiRPl:LQT6基因 MiRP1即mink相关肽1或KCNE2，是一种最近由Abbott等 [38] 克隆并发现其特性的新型钾通道基因。这个小的完整膜亚基蛋白与HERG组配合后改变它的功能并与完整持续的I kr 钾电流有关。与对mink的描述相似，MiRP1是一种有单一预测性跨膜节段的123个氨基酸通道蛋白 [47] 。染色体的定位研究显示:KCNE2基因位于21号染色体上的21q 22.1 ，在KCNE1的79kb内反向排列 [38] 。这2个基因的开放性可读框架结构有34%的一致性。二者都包含在一个独立外显子中，暗示了它们通过基因复制和分歧进化相互关联。
Abbott等 [38] 在KCNE2中识别了与LQTS和室颤相关的3个错位突变体，生物物理学分析证明这些突变体形成了 慢开放和快关闭，因而减小了钾电流。在一个病例中，25核苷酸处错位突变基因C到G的易位，产生了MiRP1的假定细胞间区域密码子9上的谷氨酰胺(Q)对谷氨酸(E)的替代，造成了尖端扭转型室速和静脉内注入clarythromycin后室颤的发生(如:药物所致)。因此，mink是作为一种β亚基的通道蛋白，而不是突变时通过自身导致室性心律失常的危险，这些相似的通道蛋白(如:mink和MiRP1)表明能够调节离子通道α亚基的通道家系的存在，这种亚基的特殊作用和它的化学计算式仍不清楚，目前存在激烈的争论。
, 百拇医药
3 常染色体隐性遗传的LQTS(JLNS)的遗传学和生理学特点
Neyroud等 [50] 提出了在JLNS病人中第1个分子异常，他们报道在2个家庭中有3个孩子患JLNS，在他们身上发现了KVLQT1的一种新型纯合子插入缺失突变:7bp的缺失和8bp在相同位点的插入，导致了KVLQT1通道的C末端提前终止。同时，Splawski等 [51] 发现了一种单一核苷酸的纯合子插入，由此引起了在KVLQT1的第2个假定跨膜区密码序列上的框架移位。这些共同的证据有力地说明至少JLNS的一种形式是由KVLQT1中的纯合子突变引起的，这已被其他的文献报道所证实 [22，52，53] 。
作为一种普遍规则，KVLQT1的杂合子突变引起Roˉmano-Ward综合征(仅表现为LQTS)，而纯合子(或混合杂合子)突变则导致了JLNS(表现为LQTS和耳聋)。假定的解释认为虽然杂合子KVLQT1突变通过一种显著否定机制发挥作用，但一些功能性KVLQT1钾通道仍然存在于内耳的条纹状血管中 [51] ，因此，在杂合子KVLQT1突变的病人中，不出现先天性耳聋，对于有纯合子KVLQT1突变的病人而言，不能形成功能性KVLQT1钾通道。已发现通过位置杂交KVLQT1在内耳中表达，暗示了纯合子KVLQT1突变能引发内耳钾分泌障碍，并导致耳聋。然而，也应该注意到不完全外显率的存在，并不是所有的杂合子或纯合子突变都遵循这个规则 [15，54] 。
, http://www.100md.com
至于在Romano-Ward综合征中，假如KVLQT1突变能引起表型改变，猜测mink突变也可能是(JLNS)表型的成因。实际上，Schulze-Bahr等 [55] 已阐明了在mink中突变同样导致了JLNS综合征，这一点随后也被证实 [51] 。因此，或者是在KVLQT1中由纯合子或混合的杂合子突变引发异常I ks 电流，或者是mink导致LQTS和耳聋。
参考文献
1 Schwartz PJ，Locati EH，Napolitano C，et al.The long QT syndrome.In:ZipesDP，Jalife J，editors.Cardiac electrophysiology:from cell to bedˉside.Philadelphia:WB Saunders，1996，pp.788-811.(Chap.72).
, 百拇医药
2 Romano C，Gemme G，Pongiglione R.Antmie cardiache rare in eta pediˉatrica.Clin Pediatr，1963，45:656-683.
3 Ward OC.A newfamilial cardiac syndrome in children.J Ir Med Assoc，1964，54:103-106.
4 Priori SG，Napolitano C，Schwartz PJ.Low penetrance in the long-QT syndrome.Clinical Impact Circulation，1999，99:529-533.
5 Bellavere F，Ferri M，Guarini L，et al.Prolonged QT period in diabetic autonomic neuropathy:a possible role in sudden cardiac death.Br Heart J，1988，59:379-383.
, http://www.100md.com
6 Ewing DJ，Boland O，Neilson JMM，et al.Autonomic neuropathy，QT inˉternallengthening，and unexpected deaths in male diabetic patients.Diaˉbetologia，1991，34:182-185.
7 Weintraub RG，Gow RM，Wilkinson JL.The congenital long QT synˉdromes in children.J Am Coll Cardiol，1990，16:674-680.
8 Marks ML，Trippel DL，Keating MT.Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females.Am J Cardiol，1995，10:744-745.
, 百拇医药
9 Schwartz PJ，SegantiniA.Cardiac innervation，neonatal electrocardioˉgraphy and SIDS.A key for a novel preventive strategy?Ann NY Acad Sci，1988，533:210-220.
10 Schwartz PJ，Stramba-Badiale M，Segantini A，et al.prolongation of the QTinterval and the Sudden Infant Death Syndrome.N Engl JMed，1998，338:1709-1714.
11 Jervell A，Lange-Nielsen F.Congenital deaf-mutism，funtion heart disease with prolongation of the QT intrval and sudden death.AmHeart J，1957，54:59-68.
, 百拇医药
12 Towbin JA，Friedman RA.Prolongation of the long QT syndrome and sudden infant death syndrome.N Engl J Med，1998，338:1760-1761.
13 Jervell A.Surdocardiac and related syndromes in children.Adv Intern Med，1971，17:425-438.
14 James Tn.Congenital deafness and cardiac arrhythmias.Am J Cardiol，1967，19:627-643.
15 Priori SG，Schwartz PJ，Napolitano C，et al.A recessive variant of the Romano-Ward long-QT syndrome.Circulation，1998，97:2420-2425.
, 百拇医药
16 Keating MT，Atkinson D，Dunn C，et al.Linkage of a cardiac arrhythˉmia，the long QT syndrome，and the Harvey ras-1gene.Science，1991，252:704-706.
17 Wang Q，Curran ME，Splawski I，et al.Positional cloning of a novel potassium channel gene:KVLQT1mutations cause cardiac arrhythmias.Nat Genet，1996，12:17-23.
18 Li H，Chen Q，moss AJ.New mutations in the KVLQT1potassium channel that cause long QT syndrome.Circulation，1998，97:1264-1269.
, 百拇医药
19 Choube C，Neyroud N，Cuicheney P，et al.Properties of KVLQT1K + channel mutatons in Romano-ward and Jervell and Lange-Nielsen inherited cardiac arrhythmias.EMBO J，1997，16:5472-5479.
20 Barhanin J，Lesage F，Guillemare E，et al.KVLQT1and IsK(mink)proteins associate to form the I ks cardiac potassium current.Nature，1996，384:78-80.
21 Sanguinetti MC，Curran ME，Zou A，et al.Coassembly of KVLQT1and mink(IsK)proteins to form cardiac I ks potassium channel.Nature，1996，384:80-83.
, 百拇医药
22 Wollnick B，Schreeder BC，Kubish C，et al.Pathophysiological mechaˉnismsof dominant and recessive KVLQT1K + channel mutations found in inherited caediac arrhythmias.Hum Mol Genet，1997，6:1943-1949.
23 Splawski I，Tristani-Firouzi M，Lehmann MH，et al.Mutations in the mink gene cause long QT syndrome and suppress I ks function.Nat Genet，1997，17:338-340.
24 Jiang C，Atkinson D，Towbin JA，et al.Tow long QT syndrome loci map to chromosomes3and7with evidence for further heterogeneity.Nat Genet，1994，8:141-147.
, 百拇医药
25 Warmke JE，Ganetzky B.A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mammals.Proc Natl Acad Sci USA，1994，91:3438-3442.
26 Arcangeli A，Rosati B，Cherubini A，et al.ERG-and IRK-like inˉward rectifier currents are sequentially expressed during neuronal crest cells and their derivatives.Eur J Neurosci，1997，9:2596-2604.
27 Pennefather PS，Zhou W，Decoursey TE.Idiosyncratic gating of HERG -like K+ channel in microglia.J Gen Physiol，1998，111:795-805.
, 百拇医药
28 Bianchi L，Wible B，Arcangeli A，et al.HERG encodes a K + current highly conserved in tumors of different histogenesis:a selective advanˉtage for cancer cells?Cancer Res，1998，58:815-822.
29 Curran ME，Splawski I，Timothy KW，et al.A molecular basis for carˉdiac arrhythmia:HERG mutatons cause long QT syndrome.Cell，1995，80:795-803.
30 Schulze-Bahr E，Haverkamp W，Funke H.The long-QT syndrome.N Engl J Med，1995，333:1783-1784.
, 百拇医药
31 Sanguinetti MC，Jiang C，Curran ME，et al.A mechanistic link between an inherited and acquired cardiac arrhythmia:HERG encodes the I kr potassium channel.Cell，1995，81:299-307.
32 Trudeau MC，Warmke J，Ganetzky B，et al.HERG a human inward recˉtifier in the voltage-gated potassium channel family.Science，1995，269:92-95.
33 Sanguinetti MC，Curran ME，Spector PS，et al.Spectrum of HERG K + -channel dysfunction in an inherited cardiac arrhythmia.Proc Natl A cad Sci USA，1996，93:2208-2212.
, 百拇医药
34 Furutani M，TtudeauMC，Hagiwara N，et al.Novel mechanism associatˉed with an inherited cardiac arrhythmia.Defective protein trafficking by the mutant HERG(G601S)potassium channel.Circulation，1999，99:2290-2294.
35 Zhou Z，Gong Q，Epstein ML，et al.HERG channel dysfunction in huˉman long QTsyndrome.J Biol Chem，1998，263:21061-21066.
36 Mcdonald TV，Yu Z，Ming Z，et al.AMinK-HERG complex regulates the cardiacpotassium current I kr .Nature，1997，388:289-292.
, http://www.100md.com
37 Bianchi L，Shen Z，Dennis AT，et al.Cellular dysfunction of LQT5-mink mutants:abnormalities of I ks ，I kr and trafficking in long QT synˉdrome.Hum Mol Genet，1999，8:1499-1507.
38 Abbort GW，Sesti F，Splawski I，et al.MiRP1forms I kr potassium chanˉnels with HEGR and is associated with cardiac arrhythmia.Cell，1999，97:175-187.
39 Gellens M，George Al，Chen L，et al.Primary struture and functional expression of the human cardiac tetrodotoxin-insensitive voltage-deˉpendent sodium channel.Pro Natl Acad Sci USA，1992，89:554-558.
, 百拇医药
40 George AL，Varkony TA，Drakin HA，et al.Haas M.Assignment of the human heart tetrodotoxin-resistant voltage-gated Na channel a-subunit gene(SCN5A)to band3p21.Cytogenet Cell genet，1995，68:67-70.
41 Wang Q，Shen J，Splawski I，et al.SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia，long QT syndrome.Cell，1995，80:805-811.
42 Wang Q，Shen J，Li Z，et al.Cardiac sodium channel mutations in paˉtients with long QT syndrom，an inherited cardiac arrythmia.Hum Mol Genet，1995，4:1603-1607.
, 百拇医药
43 Hartmann HA，ColomLV，SutherlandML，et al.Selective localization of cardiac SCN5A sodium channels in limbic regions of rat brain.Nat Neurosci，1999，2:593-595.
44 Bennett PB，Yazawa K，Makita N，et al.Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia.Nature，1995，376:683-685.
45 Dumaine R，Wang Q，Keating MT，et al.Multiple mechanisms of sodiˉum channel-linked long QT syndrome.Circ Res，1996，78:916-924.
, 百拇医药
46 An Rh，Wang XL，Kerem B，et al.Novel LQT-3mutation affects Na + channel activity through interactions between alpha-and beta1-subˉunits.Circ Res，1998，83:141-146.
47 Honore E，Attali B，Heurteaux C，et al.Cloning，expression，pharmacolˉogy and regulation of a delayed rectifier K + channel in mouse heart.EMBO J，1991，10:2805-2811.
48 Arena JP，Kass RS.Block of heart potassium channels by clofilium and its tertiary analogs:relationship between drug struture and type of chanˉnel blocked.Mol Pharmacol，1988，34:60-66.
, 百拇医药
49 Vetter DE，Mann JR，Wangemann P，et al.Inner ear defects induced by null mutation of the IsK gene.Neuron，1996，17:1251-1264.
50 Neyroud N，Tesson F，Denjoy I，et al.A novel mutation on the potassiˉum channel gene KVLQT1causes the Jervell and Lange-Neilsen carˉdioauditory syndrome.Nat Genet，1997，15:186-189.
51 Splawski I，Timothy KW，Vincent GM，et al.Brief report:molecular baˉsis of the long-syndrome associated with deafness.N Engl J Med，1997，336:1562-1567.
, 百拇医药
52 Chen Q，Zhang D，Gingell RL，et al.Homozygous deletion in KVLQT1 associated with Jervell and Lange-Nielsen syndrome.Circulation，1999，99:1344-1347.
53 Tyson J，Tranebjaerg L，Bellman S，et al.IsK and KVLQT1:mutation in either of the two subunits of the slow component of the delayed rectifier potassium channel can cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome.Hum Mol Genet，1997，12:2179-2185.
54 Singer PA，Crampton RS，Bass NH.QT familial，prolongation synˉdrome:convulsive seizures and paroxysmal ventricular fibrillation.Arch Neurol，1974，31:64-66.
55 Schulze-Bahr E，Wand Q，Wedekind H，et al.KCNE1mutations cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome.Nat Genet，1997，17:267-268.
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管疾病诊疗中心
(编辑罗 彬), 百拇医药(葛丽华)
长QT综合征(LQTS)是遗传性或获得性复极异常疾病，以心电图QT间期异常延长、矫正后QTc超过460～480ms、心率相对过缓、T波异常和发作性室性心动过速尤其是尖端扭转型室速为特点 [1] 。LQTS的遗传形式是常染色体显性或隐性遗传。获得性LQTS可以被认为是不同药物治疗或电解质异常的一种临床症状，无论是遗传或者获得性因素所致的这种异常，临床表现相似。在许多病人中最初表现为晕厥;而在另一些病人中，通过包括心电图在内的评价得出诊断。一些患者初始发病即表现为猝死，这种情况多见于一些家族性病例中，尸检发现:这些病人存在正常心脏结构，没有明显的突发性死亡的心脏解剖和器质性原因。
1 临床与遗传学特点
已报道两种不同遗传形式的家族性LQTS:(1)Romano-Ward综合征是最常见的LQTS遗传形式，属常染色体显性遗传 [2，3] ，患者的致病基因可遗传给其后代中的50%。然而，显性发病率很低，基因携带者可以没有该病的临床特点 [4] 。Romano-Ward综合征患者有典型的心电图QT间期延长和与晕厥、心性猝死相关的某些复合症状的表现。另外一些非心脏性原因如:糖尿病 [5，6] 、哮喘 [7] 或并指(趾) [8] 也可以有QT间期延长的相关表现，LQTS也可能与婴儿猝死综合征有关(SIDS) [9～11] ;(2)Jervell和Lang-Nielsen综合征(JLNS)是一种相对少见的LQTS遗传形式，以往认为属常染色体隐性遗传 [12，13] ，患者有明显的临床特征与Romano-Ward综合征患者鉴别，且有感音神经性耳聋 [12～14] 。临床上有JLNS的病人与Romano-Ward综合征患者相比，通常QT间期延长更明显，而且病程发展更恶性化。最近，priori及其同事报道了Romano-Ward综合征的常染色体隐性遗传病例 [15] ，因此应重新认识JLNS的遗传方式。
, http://www.100md.com
2 Romano-Ward综合征的基因识别
2.1 KVLQT1或KCNQ1:LQT1基因 LQTS的第一个基因定位称为LQT1。从基因定位到染色体11P被报道 [16] 直至基因克隆共历时5年，最初称为KVLQT1，但近来已改称为KCNQ1，是由16个外显子组成，全长约400kb的新型钾通道基因。广泛表达于人的心脏、内耳、肾脏、肺、胎盘和胰腺组织中，而骨骼肌、肝脏和脑组织中不存在该基因 [17] 。最初报道在16个LQTS家系中发现了11号染色体上不同的突变(缺失和错位突变)，定义了具备KVLQT1基因型者为LQT1。迄今已报道了100多个具有KVLQT1突变的家系，虽然大多数突变是“私有化”的(例如:只在一个家系中可见)，但至少存在一个KVLQT1的频繁突变区(称为“热点”) [17～19] 。
对KVLQT1的前瞻性氨基酸序列分析表明它编码钾通道的α亚基，是一种与筛孔性通道相似的关闭型钾选择性孔型序列，位于6个细胞膜距节段侧面关闭型钾选择性孔型序列 [17，20，21] 。并发现假定中的电压感受器位于第4膜距区(S4)，选择性的孔襻位于第5和第6膜距区(S5和S6)。KVLQT1蛋白的生物物理学特征进一步证实了KVLQT1是一种电压门控型钾通道蛋白亚基，需与被称为mink的β亚基共同组配发挥正常功能 [20，21] 。无论在KVLQT1或mink上的孤立表达，都无效或无电流产生。然而当mink和KVLQT1在哺乳动物细胞条或非洲蟾蜍的孵母细胞上共同表达时，心肌钾电流的慢激活成分增强。正常和突变型KVLQT1亚基的结合形成了异常I ks 通道，据称发生这种变化是通过显著的否定机制(KVLQT1的突变形式通过一种“毒药丸”型机制妨碍了正常自然型的功能)或功能降低机制(只是突变形式失去活性)而达到的 [22] 。由于KVLQT1和mink形成一个单位，因此预测mink中的突变也可引起LQTS，这个事实随后在对LQT5的研究中被证实 [23] 。
, 百拇医药
2.2 HERG:LQT2基因 从对最初的LQT2定位到由Jiang等 [24] 在染色体7q 35～36 区域候选的基因(例如:假如突变基因编码可引起复极异常的蛋白，如离子通道、离子通道调质、交感神经系统成分等)进行分析，发现:HERG基因是一种心脏钾通道基因，最早从大脑的cDNA库中复制 [25] ，并在起源于神经元的神经嵴上 [26] 、小神经胶质细胞 [27]、多种肿瘤细胞系里 [28] 和心脏中 [29] 表达，在有临床证据的LQTS病人中，是被估计并已发现产生突变的候选基因之一 [29] 。在HERG基因中识别了6个LQTS相关突变型，包括错位突变、基因内缺失和拼接突变，随后Schulze-Bahr等 [30] 报道在HERG中存在单个基本配对缺失和终止密码子突变，经证实是LQT2，通常认为是在LQTS突变基因中第2个最常见的基因(次于KVLQT1)，至于与KVLQT1相比，可见“私有化”突变分散在整个基因中，而不是优先簇集。
, 百拇医药
HERG基因由16个外显子组成，基因组序列跨距为55kb [29] ，预计HERG的局部结构与KVLQT1相似。与KVLQT1不同的是:HERG基因有广泛的细胞内氨基-羧基末端，在羧基末端有与核苷酸连接区相似的序列区(NBD)。在非洲蟾蜍卵母细胞上表达的HERG的电生理及生物物理特征表明:HERG编码延迟整流钾电流的快速激活成分I kr [31，32] 。与LQTS相关的基因突变的电生理研究显示，它们通过功能缺失或显著否定机制发挥作用 [33] 。此外也发现蛋白连接异常 [34，35] ，已证明该通道与β亚基协同组配完成正常生理功能，与在I ks 中发现的情形相似。McDonald等 [36] 最早提出HERG与mink的复合体是调节Ikr钾电流所必需的。Bianchi等 [37] 提出了确切的证据表明:mink参与了I ks 和I kr 的调节。最近，Abbott等 [38] 证实了MiRPl是HERG的β亚基。
, 百拇医药
2.3 SCN5A:LQT3基因 LQT3基因利用候选基因的定位研究发现:与LQT3相关的3号染色体上的基因是心脏钠通道基因SCN5A [39，40] 。SCN5A在人的心脏中高度表达，而不表达于骨骼肌、肝脏和子宫中 [41，42] ，近来在大脑组织中发现也有它的表达形式 [43] ，它包括28个外显子，基因组全距80kb，编码有着由4个同源区域组成的假定结构的2016个氨基酸蛋白。4个同源区中的每一个都包含6个膜距节段(S1～S6)，与钾通道α亚基的结构相似[30～32] 。对LQT3家系和最初被证实与LQT3相关的SCN5A的连锁研究集中于3号染色体的3P 21～24 和3个突变型上 [41，42] ，也在6个LQTS家系中识别了包括一个9-bp基因内缺失(△K 1505 P 1506 Q 1507 )和2个错位突变体(R 1644 H和N 1325 S) [41，42] 。在非洲蟾蜍孵母细胞上表达了3种突变型，并发现所有突变体通过复杂机制导致了失活抵抗、对美西律和河豚毒敏感的全细胞电流的迟发相 [44，45] 。3个突变体中的2个显示了在最初的瞬间激活后调节再开放的功能;而另一个则在调节再开放与长期持续形成动作电位中起作用 [45] 。这些结果表明SCN5A突变体通过功能获得机制起作用(突变通道正常发挥功能，但随着改变了的属性，如延迟活动的变化而变化)，也表明了与LQTS相关的3号染色体上的基因是在动作电位平台期与持续非失活的钠电流有关的作用机制。最近，An等 [46] 提出在SCN5A中并非所有的突变体都与持续电流有关，并指出SCN5A与β亚基相互作用。
, http://www.100md.com
2.4 mink:LQT5基因 mink(IsK或KCNE1)最早定位于21号染色体上(21q 22.1 )，由全距约40kb的3个外显子组成，它编码由130个氨基酸组成的短蛋白序列，仅有一个具备较小细胞外和细胞间区域的跨膜全距节段 [22，23，47] 。当在非洲蟾蜍卵母细胞上表达时，它产生与在心肌细胞上延迟整流钾电流成分I ks 极其相似的钾电流 [47，48] 。mink基因仅在非洲蟾蜍卵母细胞上而不在哺乳动物细胞条上表达的现象，提出了mink基因是否是人心肌的通道蛋白的问题。随着KVLQT1的复制及KVLQT1和mink基因在哺乳动物细胞条与非洲蟾蜍卵母细胞上的协同表达，KVLQT1和mink相互作用形成心肌细胞延迟整流钾电流慢激活成分I ks 电流的事实越发清楚 [20，21] 。mink不能单独形成功能性通道，但可通过在非洲蟾蜍卵母细胞和哺乳动物细胞上与内源性KVLQT1蛋白相互减小I ks 电流。最近，Bianchi等 [37] 证明突变的mink基因导致了I ks 、I kr 和蛋白连接的异常。McDonald等 [36] 提出mink也与HERG复合去调节I kr 钾电流。Splawski等 [23] 证明他们在2个LQTS家系中识别到突变体时，mink突变型引起LQT5，在2个病例中，错位突变型(S74L和D76N)被发现能通过改变激活的电压依赖性和加速通道失活减小I ks ，在mink缺陷的LQTS鼠模型中也证实了相同结论 [49] 。这些突变体使心肌复极延长，因而增加了心律失常的危险。
, http://www.100md.com
2.5 MiRPl:LQT6基因 MiRP1即mink相关肽1或KCNE2，是一种最近由Abbott等 [38] 克隆并发现其特性的新型钾通道基因。这个小的完整膜亚基蛋白与HERG组配合后改变它的功能并与完整持续的I kr 钾电流有关。与对mink的描述相似，MiRP1是一种有单一预测性跨膜节段的123个氨基酸通道蛋白 [47] 。染色体的定位研究显示:KCNE2基因位于21号染色体上的21q 22.1 ，在KCNE1的79kb内反向排列 [38] 。这2个基因的开放性可读框架结构有34%的一致性。二者都包含在一个独立外显子中，暗示了它们通过基因复制和分歧进化相互关联。
Abbott等 [38] 在KCNE2中识别了与LQTS和室颤相关的3个错位突变体，生物物理学分析证明这些突变体形成了 慢开放和快关闭，因而减小了钾电流。在一个病例中，25核苷酸处错位突变基因C到G的易位，产生了MiRP1的假定细胞间区域密码子9上的谷氨酰胺(Q)对谷氨酸(E)的替代，造成了尖端扭转型室速和静脉内注入clarythromycin后室颤的发生(如:药物所致)。因此，mink是作为一种β亚基的通道蛋白，而不是突变时通过自身导致室性心律失常的危险，这些相似的通道蛋白(如:mink和MiRP1)表明能够调节离子通道α亚基的通道家系的存在，这种亚基的特殊作用和它的化学计算式仍不清楚，目前存在激烈的争论。
, 百拇医药
3 常染色体隐性遗传的LQTS(JLNS)的遗传学和生理学特点
Neyroud等 [50] 提出了在JLNS病人中第1个分子异常，他们报道在2个家庭中有3个孩子患JLNS，在他们身上发现了KVLQT1的一种新型纯合子插入缺失突变:7bp的缺失和8bp在相同位点的插入，导致了KVLQT1通道的C末端提前终止。同时，Splawski等 [51] 发现了一种单一核苷酸的纯合子插入，由此引起了在KVLQT1的第2个假定跨膜区密码序列上的框架移位。这些共同的证据有力地说明至少JLNS的一种形式是由KVLQT1中的纯合子突变引起的，这已被其他的文献报道所证实 [22，52，53] 。
作为一种普遍规则，KVLQT1的杂合子突变引起Roˉmano-Ward综合征(仅表现为LQTS)，而纯合子(或混合杂合子)突变则导致了JLNS(表现为LQTS和耳聋)。假定的解释认为虽然杂合子KVLQT1突变通过一种显著否定机制发挥作用，但一些功能性KVLQT1钾通道仍然存在于内耳的条纹状血管中 [51] ，因此，在杂合子KVLQT1突变的病人中，不出现先天性耳聋，对于有纯合子KVLQT1突变的病人而言，不能形成功能性KVLQT1钾通道。已发现通过位置杂交KVLQT1在内耳中表达，暗示了纯合子KVLQT1突变能引发内耳钾分泌障碍，并导致耳聋。然而，也应该注意到不完全外显率的存在，并不是所有的杂合子或纯合子突变都遵循这个规则 [15，54] 。
, http://www.100md.com
至于在Romano-Ward综合征中，假如KVLQT1突变能引起表型改变，猜测mink突变也可能是(JLNS)表型的成因。实际上，Schulze-Bahr等 [55] 已阐明了在mink中突变同样导致了JLNS综合征，这一点随后也被证实 [51] 。因此，或者是在KVLQT1中由纯合子或混合的杂合子突变引发异常I ks 电流，或者是mink导致LQTS和耳聋。
参考文献
1 Schwartz PJ，Locati EH，Napolitano C，et al.The long QT syndrome.In:ZipesDP，Jalife J，editors.Cardiac electrophysiology:from cell to bedˉside.Philadelphia:WB Saunders，1996，pp.788-811.(Chap.72).
, 百拇医药
2 Romano C，Gemme G，Pongiglione R.Antmie cardiache rare in eta pediˉatrica.Clin Pediatr，1963，45:656-683.
3 Ward OC.A newfamilial cardiac syndrome in children.J Ir Med Assoc，1964，54:103-106.
4 Priori SG，Napolitano C，Schwartz PJ.Low penetrance in the long-QT syndrome.Clinical Impact Circulation，1999，99:529-533.
5 Bellavere F，Ferri M，Guarini L，et al.Prolonged QT period in diabetic autonomic neuropathy:a possible role in sudden cardiac death.Br Heart J，1988，59:379-383.
, http://www.100md.com
6 Ewing DJ，Boland O，Neilson JMM，et al.Autonomic neuropathy，QT inˉternallengthening，and unexpected deaths in male diabetic patients.Diaˉbetologia，1991，34:182-185.
7 Weintraub RG，Gow RM，Wilkinson JL.The congenital long QT synˉdromes in children.J Am Coll Cardiol，1990，16:674-680.
8 Marks ML，Trippel DL，Keating MT.Long QT syndrome associated with syndactyly identified in females.Am J Cardiol，1995，10:744-745.
, 百拇医药
9 Schwartz PJ，SegantiniA.Cardiac innervation，neonatal electrocardioˉgraphy and SIDS.A key for a novel preventive strategy?Ann NY Acad Sci，1988，533:210-220.
10 Schwartz PJ，Stramba-Badiale M，Segantini A，et al.prolongation of the QTinterval and the Sudden Infant Death Syndrome.N Engl JMed，1998，338:1709-1714.
11 Jervell A，Lange-Nielsen F.Congenital deaf-mutism，funtion heart disease with prolongation of the QT intrval and sudden death.AmHeart J，1957，54:59-68.
, 百拇医药
12 Towbin JA，Friedman RA.Prolongation of the long QT syndrome and sudden infant death syndrome.N Engl J Med，1998，338:1760-1761.
13 Jervell A.Surdocardiac and related syndromes in children.Adv Intern Med，1971，17:425-438.
14 James Tn.Congenital deafness and cardiac arrhythmias.Am J Cardiol，1967，19:627-643.
15 Priori SG，Schwartz PJ，Napolitano C，et al.A recessive variant of the Romano-Ward long-QT syndrome.Circulation，1998，97:2420-2425.
, 百拇医药
16 Keating MT，Atkinson D，Dunn C，et al.Linkage of a cardiac arrhythˉmia，the long QT syndrome，and the Harvey ras-1gene.Science，1991，252:704-706.
17 Wang Q，Curran ME，Splawski I，et al.Positional cloning of a novel potassium channel gene:KVLQT1mutations cause cardiac arrhythmias.Nat Genet，1996，12:17-23.
18 Li H，Chen Q，moss AJ.New mutations in the KVLQT1potassium channel that cause long QT syndrome.Circulation，1998，97:1264-1269.
, 百拇医药
19 Choube C，Neyroud N，Cuicheney P，et al.Properties of KVLQT1K + channel mutatons in Romano-ward and Jervell and Lange-Nielsen inherited cardiac arrhythmias.EMBO J，1997，16:5472-5479.
20 Barhanin J，Lesage F，Guillemare E，et al.KVLQT1and IsK(mink)proteins associate to form the I ks cardiac potassium current.Nature，1996，384:78-80.
21 Sanguinetti MC，Curran ME，Zou A，et al.Coassembly of KVLQT1and mink(IsK)proteins to form cardiac I ks potassium channel.Nature，1996，384:80-83.
, 百拇医药
22 Wollnick B，Schreeder BC，Kubish C，et al.Pathophysiological mechaˉnismsof dominant and recessive KVLQT1K + channel mutations found in inherited caediac arrhythmias.Hum Mol Genet，1997，6:1943-1949.
23 Splawski I，Tristani-Firouzi M，Lehmann MH，et al.Mutations in the mink gene cause long QT syndrome and suppress I ks function.Nat Genet，1997，17:338-340.
24 Jiang C，Atkinson D，Towbin JA，et al.Tow long QT syndrome loci map to chromosomes3and7with evidence for further heterogeneity.Nat Genet，1994，8:141-147.
, 百拇医药
25 Warmke JE，Ganetzky B.A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mammals.Proc Natl Acad Sci USA，1994，91:3438-3442.
26 Arcangeli A，Rosati B，Cherubini A，et al.ERG-and IRK-like inˉward rectifier currents are sequentially expressed during neuronal crest cells and their derivatives.Eur J Neurosci，1997，9:2596-2604.
27 Pennefather PS，Zhou W，Decoursey TE.Idiosyncratic gating of HERG -like K+ channel in microglia.J Gen Physiol，1998，111:795-805.
, 百拇医药
28 Bianchi L，Wible B，Arcangeli A，et al.HERG encodes a K + current highly conserved in tumors of different histogenesis:a selective advanˉtage for cancer cells?Cancer Res，1998，58:815-822.
29 Curran ME，Splawski I，Timothy KW，et al.A molecular basis for carˉdiac arrhythmia:HERG mutatons cause long QT syndrome.Cell，1995，80:795-803.
30 Schulze-Bahr E，Haverkamp W，Funke H.The long-QT syndrome.N Engl J Med，1995，333:1783-1784.
, 百拇医药
31 Sanguinetti MC，Jiang C，Curran ME，et al.A mechanistic link between an inherited and acquired cardiac arrhythmia:HERG encodes the I kr potassium channel.Cell，1995，81:299-307.
32 Trudeau MC，Warmke J，Ganetzky B，et al.HERG a human inward recˉtifier in the voltage-gated potassium channel family.Science，1995，269:92-95.
33 Sanguinetti MC，Curran ME，Spector PS，et al.Spectrum of HERG K + -channel dysfunction in an inherited cardiac arrhythmia.Proc Natl A cad Sci USA，1996，93:2208-2212.
, 百拇医药
34 Furutani M，TtudeauMC，Hagiwara N，et al.Novel mechanism associatˉed with an inherited cardiac arrhythmia.Defective protein trafficking by the mutant HERG(G601S)potassium channel.Circulation，1999，99:2290-2294.
35 Zhou Z，Gong Q，Epstein ML，et al.HERG channel dysfunction in huˉman long QTsyndrome.J Biol Chem，1998，263:21061-21066.
36 Mcdonald TV，Yu Z，Ming Z，et al.AMinK-HERG complex regulates the cardiacpotassium current I kr .Nature，1997，388:289-292.
, http://www.100md.com
37 Bianchi L，Shen Z，Dennis AT，et al.Cellular dysfunction of LQT5-mink mutants:abnormalities of I ks ，I kr and trafficking in long QT synˉdrome.Hum Mol Genet，1999，8:1499-1507.
38 Abbort GW，Sesti F，Splawski I，et al.MiRP1forms I kr potassium chanˉnels with HEGR and is associated with cardiac arrhythmia.Cell，1999，97:175-187.
39 Gellens M，George Al，Chen L，et al.Primary struture and functional expression of the human cardiac tetrodotoxin-insensitive voltage-deˉpendent sodium channel.Pro Natl Acad Sci USA，1992，89:554-558.
, 百拇医药
40 George AL，Varkony TA，Drakin HA，et al.Haas M.Assignment of the human heart tetrodotoxin-resistant voltage-gated Na channel a-subunit gene(SCN5A)to band3p21.Cytogenet Cell genet，1995，68:67-70.
41 Wang Q，Shen J，Splawski I，et al.SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia，long QT syndrome.Cell，1995，80:805-811.
42 Wang Q，Shen J，Li Z，et al.Cardiac sodium channel mutations in paˉtients with long QT syndrom，an inherited cardiac arrythmia.Hum Mol Genet，1995，4:1603-1607.
, 百拇医药
43 Hartmann HA，ColomLV，SutherlandML，et al.Selective localization of cardiac SCN5A sodium channels in limbic regions of rat brain.Nat Neurosci，1999，2:593-595.
44 Bennett PB，Yazawa K，Makita N，et al.Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia.Nature，1995，376:683-685.
45 Dumaine R，Wang Q，Keating MT，et al.Multiple mechanisms of sodiˉum channel-linked long QT syndrome.Circ Res，1996，78:916-924.
, 百拇医药
46 An Rh，Wang XL，Kerem B，et al.Novel LQT-3mutation affects Na + channel activity through interactions between alpha-and beta1-subˉunits.Circ Res，1998，83:141-146.
47 Honore E，Attali B，Heurteaux C，et al.Cloning，expression，pharmacolˉogy and regulation of a delayed rectifier K + channel in mouse heart.EMBO J，1991，10:2805-2811.
48 Arena JP，Kass RS.Block of heart potassium channels by clofilium and its tertiary analogs:relationship between drug struture and type of chanˉnel blocked.Mol Pharmacol，1988，34:60-66.
, 百拇医药
49 Vetter DE，Mann JR，Wangemann P，et al.Inner ear defects induced by null mutation of the IsK gene.Neuron，1996，17:1251-1264.
50 Neyroud N，Tesson F，Denjoy I，et al.A novel mutation on the potassiˉum channel gene KVLQT1causes the Jervell and Lange-Neilsen carˉdioauditory syndrome.Nat Genet，1997，15:186-189.
51 Splawski I，Timothy KW，Vincent GM，et al.Brief report:molecular baˉsis of the long-syndrome associated with deafness.N Engl J Med，1997，336:1562-1567.
, 百拇医药
52 Chen Q，Zhang D，Gingell RL，et al.Homozygous deletion in KVLQT1 associated with Jervell and Lange-Nielsen syndrome.Circulation，1999，99:1344-1347.
53 Tyson J，Tranebjaerg L，Bellman S，et al.IsK and KVLQT1:mutation in either of the two subunits of the slow component of the delayed rectifier potassium channel can cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome.Hum Mol Genet，1997，12:2179-2185.
54 Singer PA，Crampton RS，Bass NH.QT familial，prolongation synˉdrome:convulsive seizures and paroxysmal ventricular fibrillation.Arch Neurol，1974，31:64-66.
55 Schulze-Bahr E，Wand Q，Wedekind H，et al.KCNE1mutations cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome.Nat Genet，1997，17:267-268.
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管疾病诊疗中心
(编辑罗 彬), 百拇医药(葛丽华)