大肠癌术后腹腔温热灌注化疗并全身化疗临床研究
【摘要】 目的 探讨晚期大肠癌术后羟基喜树碱腹腔温热化疗并全身化疗的疗效和毒副作用。方法 对68例Duke’s中国改良分期C期大肠癌术后患者按随机原则选择35例作治疗组。采用术后早期羟基喜树碱双路腹腔温热化疗并全身化疗治疗。33例作对照组，采用术后早期腹腔温热灌注化疗并顺铂全身化疗治疗。并对其化疗后1、3、5年生存率及毒副作用对照研究。并经统计学X 2 检验。结果 治疗组1、3、5年生存率分别为100%(35/35)、91.7%(31/34)、78.13%(25/32)明显高于对照组的100%(33/33)、100%(22/26)、84.62%(22/26)、57.14%(8/14)(P<0.05)。毒副作用主要是骨髓抑制，白细胞下降率(Ⅱ～Ⅲ°)分别为34.29%(12/35)、75.76%(25/33)(P<0.05)。结论 术后早期羟基喜树碱，顺铂双路腹腔温热灌注化疗并全身化疗对大肠癌术后腹腔复发和肝转移的预防作用优于单纯顺铂常规腹腔灌注化疗并全身化疗，且毒副作用轻。有利于提高患者的生存率及生存质量。
关键词 大肠癌 腹腔温热化疗 全身化疗
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)04-0304-03
Clinical studing of two-way intraperitoneal perfusion hyperthermicchemotherapy(IPHPC)
after operation in patients with advanced colon cancer
Zhou Luhua，Wang Bing，Sun Zhiqiang，et al.
Department of Tumor，The Affilated Hospital of Wuhan University of Sic-Tech，Hubei430062.
【Abstract】 Objective To understand the therapeutic effects hydroxyl-camptothecine and toxicity between two-way intraperitoneal perfusion hyperthermic chemotherapy(IPHPC)and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy(IPC)after operation in patients with advanced colon cancer.Methods Sixty-eight operated patients with advanced colon cancer were divided into two groups acording torandom principle.Thrity-five of them as trial group have undergone IPHIC，and other33cases as control group have received IPC.Then，we have studied their surˉvival rate of1，3，5years，and toxicity，respectively.The results were analysed in statistics(X 2 ).Results The survival rate of1，3，5years are100%(35/35)，91.76%(31/34)，78.13%(25/32)in trial group，respectively.And their survival rate is obviously better than control group’s survival rate that is100%(33/33)，84.64%(22/26)，57.14%(8/14)(P<0.05).The main toxicity was bone marrow depression，the leukocytopenia rate(Ⅱ°～Ⅲ°)was12/35and25/33between the trialgroup and the control group(P<0.05).Conclusion Two-way intraperitoneal perfusion hyperthermic chemotherapy(IPHPC)prevent peritoneal carcinomatosis and civer metastasis following operation of adˉvanced large intestine cancer to be obviously better than control group.However，its toxicity lower.So，this mothed enˉhance the survival rate of patients.
, 百拇医药
Key words large intestine cancer intraperioneal perfusion hyperthermic chemotherapy(IPHPC) vein chemotherapy
大肠癌术后患者半数以上死于复发和转移，故它的控制及治疗是提高大肠癌术后生存率的关键。我们自1994年1月开始对收治的68例进展期大肠癌术后患者，采用不同的治疗方法，进行临床研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 药品 羟基喜树碱注射液(HCPT，湖北黄石第二制药厂)，丝裂霉素(MMC，日本协和发酵工业株式会社)，5-氟尿嘧啶(5-Fu，上海旭东海普药业有限公司)。
1.2 一般资料 所选68例大肠癌术后患者，为我院1994年1月～1999年12月收治的Duke’s中国改良分期C期患者。年龄35～71岁。所有病例均符合以下条件:腹腔微小种植转移癌(5mm以内)和(或)腹腔游离癌细胞阳性;术后腹腔或肝脏有高度癌复发转移危险者;癌组织侵犯浆膜或超出浆膜者 [1] ;治疗前均无腹水，未接受过抗癌药物治疗;均经病理诊断并分期;Kps计分80～100分;经骨髓、肝、肾功能及心电图检查无化疗禁忌证。所有病人均于术后1个月内接受化疗。将68例随机分为2组:治疗组35例，接受PH方案双路腹腔温热灌注化疗并全身化疗;对照组33例，接受单纯顺铂腹腔温热灌注化疗并全身化疗。2组病例的临床特点具可比性，见表1。
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1.3 治疗方法
1.3.1 治疗组:采用腹腔温热化疗+全身化疗。方法如下:(1)PH方案双路腹腔温热灌注化疗:用与长约1m的硅胶管相连的16号针头行腹腔单点穿刺，持续灌注44.5℃的生理盐水注射液2500～3500ml+顺铂80～120mg/m 2 +地塞米松10mg+羟基喜树碱20mg的混合液，第1天。灌注药液时使硅胶管尽可能多地浸入一温度为45℃的恒温槽中，注药结束后用50ml消毒注射器通过恒温水槽中的硅胶管从腹腔中回抽灌入的药液，经45℃恒温水槽加热后，用力快速将药液重新注入腹腔，反复进行，使腹腔内药液温度接近44±0.5℃，约1h后，将硅胶管内药液全部注入腹腔后拔针。在向腹腔灌注药液时即按顺铂与硫代硫酸钠1:200的比例静脉滴注硫代硫酸钠，维持12h。次日硫代硫酸钠剂量减半静脉滴注，维持12h。4周重复1次，2次为1疗程;共进行2疗程。顺铂剂量每次增加20mg，但最大剂量不超过120mg/m 2 。水化、利尿及止吐治疗按常规进行。(2)全身化疗:采用MOFL方案。司莫司丁(Me-CCNU)175mg/m 2 ，睡前口服，第1天，1次/8周;长春新碱(VCR)1mg/m 2 ，静脉冲，第1天，1次/4周。甲酰四氢叶酸钙(CF)200mg静脉滴注，在CF静滴半量时，从另一静脉通道滴注5-氟尿嘧啶(5-Fu)0.5g/m 2 ，维持6～8h，余下的半量CF维持4～6h，第1～5天，4周重复，8周为1疗程，共3疗程。
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表1 2组病例的临床特点
1.3.2 对照组:采用常规腹腔温热化疗+全身化疗。(1)DDP常规腹腔灌注化疗:腹腔穿刺及灌注液温度操作同治疗组，灌注液是生理盐水注射液2500～3000ml+顺铂40～60mg/m 2 +地塞米松10mg的混合液，第1天。4周重复1次，2次为1疗程，共2个疗程。水化、利尿及止吐按常规进行。(2)全身化疗:采用MOFL方案，方法同治疗组。两组均在化疗前3天开始记录24h尿量，查血常规，每周2次;肝、肾功能，腹部及盆腔B超，每2周1次。
1.3.3 疗效评价 68例患者全部随访完全，每年体检3～4次。根据主诉、体征、CEA、胸部X线平片、腹部及盆腔B超、CT等结果来判断是否有肝、肺、腹腔和盆腔等复发或转移。客观疗效和毒副作用按WHO制定的标准进行评价。
1.4 统计学处理 采用X 2 检验。
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2 结果
2.1 疗效:治疗组3年及5年生存率分别是91.76%(31/34)、78.13%(25/32);而对照组是84.64%(22/26)、57.14% (8/14)。经X 2 处理后，两者差异有显著性(P<0.05)。
2.2 毒副作用 主要是骨髓抑制。胃肠道反应、肠麻痹、肠梗阻等均经治疗后恢复正常。疗效及毒副反应见表2。
表2 疗效及毒副作用的比较对照组直肠癌结肠癌
3 讨论
由于顺铂、羟基喜树碱的理化性质及药代动力学特点，它们已成为腹腔灌注的重要化疗药。在腹腔化疗时AUC值是静脉化疗的数百倍，可减少体循环的毒性 [2] 。羟基喜树碱静脉联合化疗对大肠癌的疗效，已有多家报道 [3～6] 。但局部温热化疗尚未见报道。羟基喜树碱对大肠癌有较好的疗效，而且与其他常用抗癌药物无交叉耐药性。两种腹腔化疗，虽然腹腔内药物浓度高，但全身剂量低，不能有效杀灭血循环转移的癌细胞，故其疗效受到影响。MOFL方案全身化疗可弥补腹腔内用药局部浓度高但全身剂量低的不足。
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我们临床研究的35例大肠癌术后患者，其1、3、5年生存率分别为100%、91.76%、78.13%，与对照组相比(100%、84.61%、57.14%)3年及5年生存率差异均有显著性(P<0.05)，说明远期疗效优于常规温热腹腔灌注化疗+全身化疗。毒副作用主要为胃肠道反应及骨髓抑制。由于治疗组在腹腔温热化疗的同时应用了PDD的解毒剂STS，虽然PDD的用量较对照组大，但其毒副作用较小，与对照组相比差异有显著性(P<0.05)。另外，我们注意到，腹腔温热化疗期间患者的心率、心排出量轻度增加，动脉血压下降，耗氧量增加，与Shime [7] 报道相似。同时，我们还观察到在治疗组的35例患者中60岁以上的患者6例中，有5例在腹腔温热化疗后出现血肌酐轻度增高，均在治疗结束后1周内恢复正常。因此，要根据骨髓、肝、肾功能决定治疗方案，用药个体化。我们体会到，对有浆膜层或超出浆膜者，腹腔游离癌细胞阳性，手术后腹腔或肝脏有高度复发转移危险的大肠癌术后患者，早期羟基喜树碱双路腹腔温热化疗并全身化疗安全有效，方法简单，对腹腔脏器转移的大肠癌术后患者，也可延缓病情发展，提高生存期。
, 百拇医药
参考文献
1 王娟，陈俊青.卡铂腹腔化疗药代动力学实验研究.中华肿瘤杂志，1994，16(3):196.
2 李春启，张秀荣.胃癌的化学治疗，北京:中国医药科技出版社，1995，129-130.
3 张亚历，张振书，杨希山.大肠癌的基础与临床，上海:上海科学技术文献出版社，1999，231-240.
4 刘永昌，梁小波，孙俊宁，等.结直肠癌向肝微转移的观察.中国肿瘤临床，2000，27(1):35.
5 Sugarbeber PH.Management of Gastric Cancer.Boston，Kluwer Academˉic publisher，1991，277.
, http://www.100md.com
6 李佩文.中西医临床肿瘤学，北京:中国中西医药出版社，1996，375-383.
7 Shime N.腹腔内持续高温灌注治疗的心血管变化.国外医学·肿瘤分册，1995，22(1):54.
作者单位:430062武汉科技大学医学院附属医院
430080武汉科技大学附属博爱医院
430000湖北省肿瘤医院
(收稿日期:2003-10-24)
(编辑使 臻), http://www.100md.com(周珞华)
关键词 大肠癌 腹腔温热化疗 全身化疗
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)04-0304-03
Clinical studing of two-way intraperitoneal perfusion hyperthermicchemotherapy(IPHPC)
after operation in patients with advanced colon cancer
Zhou Luhua，Wang Bing，Sun Zhiqiang，et al.
Department of Tumor，The Affilated Hospital of Wuhan University of Sic-Tech，Hubei430062.
【Abstract】 Objective To understand the therapeutic effects hydroxyl-camptothecine and toxicity between two-way intraperitoneal perfusion hyperthermic chemotherapy(IPHPC)and intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy(IPC)after operation in patients with advanced colon cancer.Methods Sixty-eight operated patients with advanced colon cancer were divided into two groups acording torandom principle.Thrity-five of them as trial group have undergone IPHIC，and other33cases as control group have received IPC.Then，we have studied their surˉvival rate of1，3，5years，and toxicity，respectively.The results were analysed in statistics(X 2 ).Results The survival rate of1，3，5years are100%(35/35)，91.76%(31/34)，78.13%(25/32)in trial group，respectively.And their survival rate is obviously better than control group’s survival rate that is100%(33/33)，84.64%(22/26)，57.14%(8/14)(P<0.05).The main toxicity was bone marrow depression，the leukocytopenia rate(Ⅱ°～Ⅲ°)was12/35and25/33between the trialgroup and the control group(P<0.05).Conclusion Two-way intraperitoneal perfusion hyperthermic chemotherapy(IPHPC)prevent peritoneal carcinomatosis and civer metastasis following operation of adˉvanced large intestine cancer to be obviously better than control group.However，its toxicity lower.So，this mothed enˉhance the survival rate of patients.
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Key words large intestine cancer intraperioneal perfusion hyperthermic chemotherapy(IPHPC) vein chemotherapy
大肠癌术后患者半数以上死于复发和转移，故它的控制及治疗是提高大肠癌术后生存率的关键。我们自1994年1月开始对收治的68例进展期大肠癌术后患者，采用不同的治疗方法，进行临床研究，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 药品 羟基喜树碱注射液(HCPT，湖北黄石第二制药厂)，丝裂霉素(MMC，日本协和发酵工业株式会社)，5-氟尿嘧啶(5-Fu，上海旭东海普药业有限公司)。
1.2 一般资料 所选68例大肠癌术后患者，为我院1994年1月～1999年12月收治的Duke’s中国改良分期C期患者。年龄35～71岁。所有病例均符合以下条件:腹腔微小种植转移癌(5mm以内)和(或)腹腔游离癌细胞阳性;术后腹腔或肝脏有高度癌复发转移危险者;癌组织侵犯浆膜或超出浆膜者 [1] ;治疗前均无腹水，未接受过抗癌药物治疗;均经病理诊断并分期;Kps计分80～100分;经骨髓、肝、肾功能及心电图检查无化疗禁忌证。所有病人均于术后1个月内接受化疗。将68例随机分为2组:治疗组35例，接受PH方案双路腹腔温热灌注化疗并全身化疗;对照组33例，接受单纯顺铂腹腔温热灌注化疗并全身化疗。2组病例的临床特点具可比性，见表1。
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1.3 治疗方法
1.3.1 治疗组:采用腹腔温热化疗+全身化疗。方法如下:(1)PH方案双路腹腔温热灌注化疗:用与长约1m的硅胶管相连的16号针头行腹腔单点穿刺，持续灌注44.5℃的生理盐水注射液2500～3500ml+顺铂80～120mg/m 2 +地塞米松10mg+羟基喜树碱20mg的混合液，第1天。灌注药液时使硅胶管尽可能多地浸入一温度为45℃的恒温槽中，注药结束后用50ml消毒注射器通过恒温水槽中的硅胶管从腹腔中回抽灌入的药液，经45℃恒温水槽加热后，用力快速将药液重新注入腹腔，反复进行，使腹腔内药液温度接近44±0.5℃，约1h后，将硅胶管内药液全部注入腹腔后拔针。在向腹腔灌注药液时即按顺铂与硫代硫酸钠1:200的比例静脉滴注硫代硫酸钠，维持12h。次日硫代硫酸钠剂量减半静脉滴注，维持12h。4周重复1次，2次为1疗程;共进行2疗程。顺铂剂量每次增加20mg，但最大剂量不超过120mg/m 2 。水化、利尿及止吐治疗按常规进行。(2)全身化疗:采用MOFL方案。司莫司丁(Me-CCNU)175mg/m 2 ，睡前口服，第1天，1次/8周;长春新碱(VCR)1mg/m 2 ，静脉冲，第1天，1次/4周。甲酰四氢叶酸钙(CF)200mg静脉滴注，在CF静滴半量时，从另一静脉通道滴注5-氟尿嘧啶(5-Fu)0.5g/m 2 ，维持6～8h，余下的半量CF维持4～6h，第1～5天，4周重复，8周为1疗程，共3疗程。
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表1 2组病例的临床特点
1.3.2 对照组:采用常规腹腔温热化疗+全身化疗。(1)DDP常规腹腔灌注化疗:腹腔穿刺及灌注液温度操作同治疗组，灌注液是生理盐水注射液2500～3000ml+顺铂40～60mg/m 2 +地塞米松10mg的混合液，第1天。4周重复1次，2次为1疗程，共2个疗程。水化、利尿及止吐按常规进行。(2)全身化疗:采用MOFL方案，方法同治疗组。两组均在化疗前3天开始记录24h尿量，查血常规，每周2次;肝、肾功能，腹部及盆腔B超，每2周1次。
1.3.3 疗效评价 68例患者全部随访完全，每年体检3～4次。根据主诉、体征、CEA、胸部X线平片、腹部及盆腔B超、CT等结果来判断是否有肝、肺、腹腔和盆腔等复发或转移。客观疗效和毒副作用按WHO制定的标准进行评价。
1.4 统计学处理 采用X 2 检验。
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2 结果
2.1 疗效:治疗组3年及5年生存率分别是91.76%(31/34)、78.13%(25/32);而对照组是84.64%(22/26)、57.14% (8/14)。经X 2 处理后，两者差异有显著性(P<0.05)。
2.2 毒副作用 主要是骨髓抑制。胃肠道反应、肠麻痹、肠梗阻等均经治疗后恢复正常。疗效及毒副反应见表2。
表2 疗效及毒副作用的比较对照组直肠癌结肠癌
3 讨论
由于顺铂、羟基喜树碱的理化性质及药代动力学特点，它们已成为腹腔灌注的重要化疗药。在腹腔化疗时AUC值是静脉化疗的数百倍，可减少体循环的毒性 [2] 。羟基喜树碱静脉联合化疗对大肠癌的疗效，已有多家报道 [3～6] 。但局部温热化疗尚未见报道。羟基喜树碱对大肠癌有较好的疗效，而且与其他常用抗癌药物无交叉耐药性。两种腹腔化疗，虽然腹腔内药物浓度高，但全身剂量低，不能有效杀灭血循环转移的癌细胞，故其疗效受到影响。MOFL方案全身化疗可弥补腹腔内用药局部浓度高但全身剂量低的不足。
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我们临床研究的35例大肠癌术后患者，其1、3、5年生存率分别为100%、91.76%、78.13%，与对照组相比(100%、84.61%、57.14%)3年及5年生存率差异均有显著性(P<0.05)，说明远期疗效优于常规温热腹腔灌注化疗+全身化疗。毒副作用主要为胃肠道反应及骨髓抑制。由于治疗组在腹腔温热化疗的同时应用了PDD的解毒剂STS，虽然PDD的用量较对照组大，但其毒副作用较小，与对照组相比差异有显著性(P<0.05)。另外，我们注意到，腹腔温热化疗期间患者的心率、心排出量轻度增加，动脉血压下降，耗氧量增加，与Shime [7] 报道相似。同时，我们还观察到在治疗组的35例患者中60岁以上的患者6例中，有5例在腹腔温热化疗后出现血肌酐轻度增高，均在治疗结束后1周内恢复正常。因此，要根据骨髓、肝、肾功能决定治疗方案，用药个体化。我们体会到，对有浆膜层或超出浆膜者，腹腔游离癌细胞阳性，手术后腹腔或肝脏有高度复发转移危险的大肠癌术后患者，早期羟基喜树碱双路腹腔温热化疗并全身化疗安全有效，方法简单，对腹腔脏器转移的大肠癌术后患者，也可延缓病情发展，提高生存期。
, 百拇医药
参考文献
1 王娟，陈俊青.卡铂腹腔化疗药代动力学实验研究.中华肿瘤杂志，1994，16(3):196.
2 李春启，张秀荣.胃癌的化学治疗，北京:中国医药科技出版社，1995，129-130.
3 张亚历，张振书，杨希山.大肠癌的基础与临床，上海:上海科学技术文献出版社，1999，231-240.
4 刘永昌，梁小波，孙俊宁，等.结直肠癌向肝微转移的观察.中国肿瘤临床，2000，27(1):35.
5 Sugarbeber PH.Management of Gastric Cancer.Boston，Kluwer Academˉic publisher，1991，277.
, http://www.100md.com
6 李佩文.中西医临床肿瘤学，北京:中国中西医药出版社，1996，375-383.
7 Shime N.腹腔内持续高温灌注治疗的心血管变化.国外医学·肿瘤分册，1995，22(1):54.
作者单位:430062武汉科技大学医学院附属医院
430080武汉科技大学附属博爱医院
430000湖北省肿瘤医院
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