UK、rtpA静脉溶栓治疗急性脑梗塞的临床疗效对比分析
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2004)04-0324-03
20世纪90年代以来，随着人们对急性脑梗塞病理生理变化研究的深入，以及影像技术的发展，使脑梗塞的溶栓治疗在国内外又迅速兴起，有的甚至形成常规治疗。由于急性脑梗塞溶栓治疗上有明显的时间窗，时间越早越好，最好在3h之内，这样就显示出了静脉用药的可操作性，所以静脉溶栓治疗较为广泛。溶栓作用的效果，除与时间窗有关外，还与药物的选择，用药的方法和药物的剂量有直接关系。笔者从1997～2002年分别开展了天普洛欣尿激酶(TPUK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpA)，静脉溶栓治疗急性脑梗塞的研究，现仅就其临床疗效方面进行对比分析，供同道参考。
1 资料与方法
1.1 患者情况 急性脑梗塞患者120例，男69例，女51例，平均年龄62.5岁。其中:TPUK组30例，rtpA组30例，对照组60例。溶栓组平均年龄在63.5岁，对照组平均年龄在61.8岁，年龄差异无显著性，病例按病人来诊时间次序，单数为治疗组，双数为对照组。
, http://www.100md.com
1.2 病例入选标准
(1)年龄75岁以下，男女不限。(2)急性脑梗塞发病在6h以内，最好为3h以内，首次发病或过去发病未留下神经功能缺陷者。(3)无意识障碍。(4)瘫痪肢体肌力在3级或3级以下者。(5)经头颅CT或MRI排除脑出血，而且有的MRI能确诊者。(6)虽无CT或MRI改变，但有相应的TCD和DSA改变。
1.3 病例排除标准 (1)明确为心源性脑梗塞者。(2)血压高于180/110mmHg。(3)伴有心房纤颤或严重心功能不全者。(4)伴消化道溃疡或有消化道出血病史者。(5)伴严重糖尿病[空腹血糖>11.2mmol/L(200mg/dl)]者。(6)伴严重肝肾功能障碍者。(7)血小板计数<60×10 9 /L者。(8)正在使用抗纤溶制剂、抗凝药物者。(9)手术后7日以内者。(10)妊娠或有妊娠可能者。
1.4 治疗方法
, 百拇医药
1.4.1 TPUK组 将TPUK100～150万U溶于150ml生理盐水中，1h内静脉滴入，溶栓前给予阿司匹林300mg顿服，20%甘露醇250ml静滴，药物由广东天普药厂生产。
1.4.2 rtpA组 rtpA10mg静推，40mg加生理盐水150ml，1h内静脉滴入，溶栓前阿司匹林300mg顿服，20%甘露醇250ml静滴，溶栓后全部病例均应用低分子肝素4100U皮下注射，每日2次，共5天。rtpA由德国勃林格翰大药厂生产。
1.4.3 对照组 共60例，全部采用低分子右旋糖酐或706代血浆加胞二磷胆碱，丹参注射液静滴，疗程14天。所有病例均应用甘露醇、阿司匹林，对有合并症的患者均予以对症治疗。
1.5 疗效评价方法 参照1995年全国第4届脑血管病学术会议通过的评分标准和国家九五攻关脑梗塞溶栓治疗课题统一标准判断，所有病人根据其神经功能缺损评分，在用药前、用药后24h、用药后7天和用药后21天进行评定，按病情分为轻型(0～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)。再根据评分改善的情况分为基本治愈、显著进步、进步、无变化、恶化和死亡。副作用观察:所有病人均观察有无脑出血、消化道出血、血尿、皮肤粘膜出血等。
, 百拇医药
1.6 统计学处理 应用Statistrca软件包进行统计学处理，应用卡方检验。
2 结果
(1)用药后第24h，两组治疗组的总有效率显著高于对照组，且从疗效上看两组治疗组的疗效不同，相对比较具有差异，与对照组的比较上卡方值呈现上升的态势。即TPUK的卡方值
表1 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者第24h临床疗效观察 例(%)
注:各治疗组与对照组比较:P TPUK , 百拇医药
表2 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者第7天疗效观察 例(%)
注:各治疗组与对照组比较:P TPUK
(3)用药后21天，两治疗组的总有效率高于对照组，但治疗组与对照组临床疗效的差别进一步缩小;两治疗组之 间的临床疗效的差别也进一步缩小。但疗效的差异依然存在，rtpA组的疗效依然最好。见表3。
表3 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者第21天疗效观察 例(%)
注:各治疗组与对照组比较:P TPUK <0.05，P rtpA <0.01
(4)各治疗组用药后出血总发生率和发热率高于对照组，虽无明显的统计学差异，但rtpA组明显好于TPUK组。 见表4。
, 百拇医药
表4 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者副作用 例(%)
注:两治疗组与对照组比较，P>0.05
3 讨论
3.1 溶栓疗法的历史 40年前就有小范围的溶栓研究，但因出血率和病死率较高而停止。静脉溶栓始于90年代初期，一方面是CT的普及，能早期除外脑出血;另一方面是受心肌梗死静脉溶栓取得重大突破的影响，人们对急性脑梗塞也积极溶栓治疗。故有关急性脑梗塞溶栓治疗的临床报道逐渐增多，1996年美国心脏学会(AHA)的脑卒中委员会制定了“急性脑卒中溶栓治疗的指导原则”使以后的临床研究逐渐走向规范化 [1] 。
3.2 溶栓疗法的作用机制和溶栓途径 过去临床上常用的扩张血管治疗，仅能使栓子前移，减轻神经损伤的范围。血液稀释扩容治疗只能降低血液粘滞性，加速血液速度，提高灌注压，增加梗塞区以外的血供，有时可加重脑水肿。抗血小板聚集对防止血栓继续扩大有利，而难于清除栓子。只有溶解血栓重建梗塞区的血液供应，才能纠正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布样效应，防止兴奋笥氨基酸增多、钙内流、自由基释放等生化改变，改善梗塞区以外的脑水肿半暗带的功能，从根本上终止这种恶性循环，减少神经细胞的死亡。特别是在梗塞后3～6h以内特别是3h的早期或超早期的溶栓治疗，是急性脑梗塞最有效、最有希望的治疗方法。国际上已有8个较大规模多中心研究对溶栓治疗进行临床评价，结果表明早期动脉溶栓治疗效果是肯定的，局部动脉溶栓优于颈内动脉注入给药，而颈内动脉注入给药又优于静脉滴注法 [2] ，我们的研究显示，颈动脉用药、静脉用药均有显著的效果，静脉给药组疗效优于颈动脉给药组，但静脉用药组的出血副作用发生率是相当高的 [3] 。
, 百拇医药
3.3 溶栓药物的选择问题 临床上常用的溶栓药为链激酶(SK)、尿激酶(UK)、组织型纤溶酶原激活剂(tpA)、基因重组链激酶(rSK)、重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpA)。SK和UK同属第一代溶栓药，都是外源性纤溶酶原激活剂，其特点是溶栓作用较强，但缺乏纤维蛋白特异性。由于无选择的降解纤维蛋白和纤维蛋白原可造成严重的出血副反应。此外，在循环中存在的时间短，SK还对人体有抗原性。 tpA属第二代溶栓药物，为高度选择性溶栓药。rSK、rtˉpA均为基因工程药物，rtpA最大优点是具有纤维蛋白特异性。因SK有抗原性，脑出血发生率也相对较高，全美心脏学会神经经验顾问委员会对急性缺血性卒中的治疗建议中不推荐使用 [4] 。
3.4 溶栓药物的剂量及合并用药的问题 这也是溶栓是否成功的关键问题，剂量大成功率高，出血率也高。而且脑卒中的病人用药个体差异较大，个体化治疗很重要。TPUK的用量参照了国家九五重点科技攻关项目急性脑梗塞早期治疗(6h以内)临床对照要求，尿激酶每例总量100～150万U，还是比较安全的 [5] 。美国国家神经病与卒中研究所(NINDS)推荐rtpA剂量为0.9mg/kg，最大剂量每例90mg。我们应用的剂量每例为50mg，个别病人加至70～90mg。总之看rtpA的安全性还是最好的。
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关于合并用药的问题，尤其是合并肝素的应用是一个敏感的问题，我们所应用的TPUK属于早期研究，没加用肝素等抗凝药物。但在应用rtpA时就加用了肝素，所以在看以上统计的疗效对比上应考虑到此因素。我们的体会是溶栓后加肝素维持是很重要的。临床上看溶栓加肝素维持，同时加用其它治疗脑血管病药物，其效果还是明显的，当然这还需进一步对比观察。
参考文献
1 Admas Jr HP，Brotta TG，Furlan AJ，et al.Guidelines for hrombolytic therapy for acute stroke:A supplement to Guidelines for the management of patients with acute ischemic stoke.Stroke，1996，27:1711.
2 龙洁.急性脑梗死溶栓治疗的研究进展.中国实用内科杂志，1997，17(5):298.
, http://www.100md.com
3 李萍，闫乐京，康海，等.急性脑梗死动静脉溶栓治疗的对比研究.中国实用内科杂志，2002，20(3):166.
4 魏岗之.急性缺血性卒中的溶栓治疗.中华神经内科杂志，1997，30(4):350.
5 急性脑梗死溶栓治疗协作组.国家“九五”攻关课题:急性脑梗死早期治疗临床对照研究工作手册，1996，6.
作者单位:264000山东省烟台毓璜顶医院
山东省烟台开发区八角医院
(收稿日期:2003-09-30)
(编辑使 臻), 百拇医药
20世纪90年代以来，随着人们对急性脑梗塞病理生理变化研究的深入，以及影像技术的发展，使脑梗塞的溶栓治疗在国内外又迅速兴起，有的甚至形成常规治疗。由于急性脑梗塞溶栓治疗上有明显的时间窗，时间越早越好，最好在3h之内，这样就显示出了静脉用药的可操作性，所以静脉溶栓治疗较为广泛。溶栓作用的效果，除与时间窗有关外，还与药物的选择，用药的方法和药物的剂量有直接关系。笔者从1997～2002年分别开展了天普洛欣尿激酶(TPUK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpA)，静脉溶栓治疗急性脑梗塞的研究，现仅就其临床疗效方面进行对比分析，供同道参考。
1 资料与方法
1.1 患者情况 急性脑梗塞患者120例，男69例，女51例，平均年龄62.5岁。其中:TPUK组30例，rtpA组30例，对照组60例。溶栓组平均年龄在63.5岁，对照组平均年龄在61.8岁，年龄差异无显著性，病例按病人来诊时间次序，单数为治疗组，双数为对照组。
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1.2 病例入选标准
(1)年龄75岁以下，男女不限。(2)急性脑梗塞发病在6h以内，最好为3h以内，首次发病或过去发病未留下神经功能缺陷者。(3)无意识障碍。(4)瘫痪肢体肌力在3级或3级以下者。(5)经头颅CT或MRI排除脑出血，而且有的MRI能确诊者。(6)虽无CT或MRI改变，但有相应的TCD和DSA改变。
1.3 病例排除标准 (1)明确为心源性脑梗塞者。(2)血压高于180/110mmHg。(3)伴有心房纤颤或严重心功能不全者。(4)伴消化道溃疡或有消化道出血病史者。(5)伴严重糖尿病[空腹血糖>11.2mmol/L(200mg/dl)]者。(6)伴严重肝肾功能障碍者。(7)血小板计数<60×10 9 /L者。(8)正在使用抗纤溶制剂、抗凝药物者。(9)手术后7日以内者。(10)妊娠或有妊娠可能者。
1.4 治疗方法
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1.4.1 TPUK组 将TPUK100～150万U溶于150ml生理盐水中，1h内静脉滴入，溶栓前给予阿司匹林300mg顿服，20%甘露醇250ml静滴，药物由广东天普药厂生产。
1.4.2 rtpA组 rtpA10mg静推，40mg加生理盐水150ml，1h内静脉滴入，溶栓前阿司匹林300mg顿服，20%甘露醇250ml静滴，溶栓后全部病例均应用低分子肝素4100U皮下注射，每日2次，共5天。rtpA由德国勃林格翰大药厂生产。
1.4.3 对照组 共60例，全部采用低分子右旋糖酐或706代血浆加胞二磷胆碱，丹参注射液静滴，疗程14天。所有病例均应用甘露醇、阿司匹林，对有合并症的患者均予以对症治疗。
1.5 疗效评价方法 参照1995年全国第4届脑血管病学术会议通过的评分标准和国家九五攻关脑梗塞溶栓治疗课题统一标准判断，所有病人根据其神经功能缺损评分，在用药前、用药后24h、用药后7天和用药后21天进行评定，按病情分为轻型(0～15分)，中型(16～30分)，重型(31～45分)。再根据评分改善的情况分为基本治愈、显著进步、进步、无变化、恶化和死亡。副作用观察:所有病人均观察有无脑出血、消化道出血、血尿、皮肤粘膜出血等。
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1.6 统计学处理 应用Statistrca软件包进行统计学处理，应用卡方检验。
2 结果
(1)用药后第24h，两组治疗组的总有效率显著高于对照组，且从疗效上看两组治疗组的疗效不同，相对比较具有差异，与对照组的比较上卡方值呈现上升的态势。即TPUK的卡方值
表1 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者第24h临床疗效观察 例(%)
注:各治疗组与对照组比较:P TPUK , 百拇医药
表2 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者第7天疗效观察 例(%)
注:各治疗组与对照组比较:P TPUK
(3)用药后21天，两治疗组的总有效率高于对照组，但治疗组与对照组临床疗效的差别进一步缩小;两治疗组之 间的临床疗效的差别也进一步缩小。但疗效的差异依然存在，rtpA组的疗效依然最好。见表3。
表3 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者第21天疗效观察 例(%)
注:各治疗组与对照组比较:P TPUK <0.05，P rtpA <0.01
(4)各治疗组用药后出血总发生率和发热率高于对照组，虽无明显的统计学差异，但rtpA组明显好于TPUK组。 见表4。
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表4 TPUK、rtpA治疗急性脑梗塞患者副作用 例(%)
注:两治疗组与对照组比较，P>0.05
3 讨论
3.1 溶栓疗法的历史 40年前就有小范围的溶栓研究，但因出血率和病死率较高而停止。静脉溶栓始于90年代初期，一方面是CT的普及，能早期除外脑出血;另一方面是受心肌梗死静脉溶栓取得重大突破的影响，人们对急性脑梗塞也积极溶栓治疗。故有关急性脑梗塞溶栓治疗的临床报道逐渐增多，1996年美国心脏学会(AHA)的脑卒中委员会制定了“急性脑卒中溶栓治疗的指导原则”使以后的临床研究逐渐走向规范化 [1] 。
3.2 溶栓疗法的作用机制和溶栓途径 过去临床上常用的扩张血管治疗，仅能使栓子前移，减轻神经损伤的范围。血液稀释扩容治疗只能降低血液粘滞性，加速血液速度，提高灌注压，增加梗塞区以外的血供，有时可加重脑水肿。抗血小板聚集对防止血栓继续扩大有利，而难于清除栓子。只有溶解血栓重建梗塞区的血液供应，才能纠正由于缺血、缺氧形成的缺血瀑布样效应，防止兴奋笥氨基酸增多、钙内流、自由基释放等生化改变，改善梗塞区以外的脑水肿半暗带的功能，从根本上终止这种恶性循环，减少神经细胞的死亡。特别是在梗塞后3～6h以内特别是3h的早期或超早期的溶栓治疗，是急性脑梗塞最有效、最有希望的治疗方法。国际上已有8个较大规模多中心研究对溶栓治疗进行临床评价，结果表明早期动脉溶栓治疗效果是肯定的，局部动脉溶栓优于颈内动脉注入给药，而颈内动脉注入给药又优于静脉滴注法 [2] ，我们的研究显示，颈动脉用药、静脉用药均有显著的效果，静脉给药组疗效优于颈动脉给药组，但静脉用药组的出血副作用发生率是相当高的 [3] 。
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3.3 溶栓药物的选择问题 临床上常用的溶栓药为链激酶(SK)、尿激酶(UK)、组织型纤溶酶原激活剂(tpA)、基因重组链激酶(rSK)、重组组织型纤溶酶原激活剂(rtpA)。SK和UK同属第一代溶栓药，都是外源性纤溶酶原激活剂，其特点是溶栓作用较强，但缺乏纤维蛋白特异性。由于无选择的降解纤维蛋白和纤维蛋白原可造成严重的出血副反应。此外，在循环中存在的时间短，SK还对人体有抗原性。 tpA属第二代溶栓药物，为高度选择性溶栓药。rSK、rtˉpA均为基因工程药物，rtpA最大优点是具有纤维蛋白特异性。因SK有抗原性，脑出血发生率也相对较高，全美心脏学会神经经验顾问委员会对急性缺血性卒中的治疗建议中不推荐使用 [4] 。
3.4 溶栓药物的剂量及合并用药的问题 这也是溶栓是否成功的关键问题，剂量大成功率高，出血率也高。而且脑卒中的病人用药个体差异较大，个体化治疗很重要。TPUK的用量参照了国家九五重点科技攻关项目急性脑梗塞早期治疗(6h以内)临床对照要求，尿激酶每例总量100～150万U，还是比较安全的 [5] 。美国国家神经病与卒中研究所(NINDS)推荐rtpA剂量为0.9mg/kg，最大剂量每例90mg。我们应用的剂量每例为50mg，个别病人加至70～90mg。总之看rtpA的安全性还是最好的。
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关于合并用药的问题，尤其是合并肝素的应用是一个敏感的问题，我们所应用的TPUK属于早期研究，没加用肝素等抗凝药物。但在应用rtpA时就加用了肝素，所以在看以上统计的疗效对比上应考虑到此因素。我们的体会是溶栓后加肝素维持是很重要的。临床上看溶栓加肝素维持，同时加用其它治疗脑血管病药物，其效果还是明显的，当然这还需进一步对比观察。
参考文献
1 Admas Jr HP，Brotta TG，Furlan AJ，et al.Guidelines for hrombolytic therapy for acute stroke:A supplement to Guidelines for the management of patients with acute ischemic stoke.Stroke，1996，27:1711.
2 龙洁.急性脑梗死溶栓治疗的研究进展.中国实用内科杂志，1997，17(5):298.
, http://www.100md.com
3 李萍，闫乐京，康海，等.急性脑梗死动静脉溶栓治疗的对比研究.中国实用内科杂志，2002，20(3):166.
4 魏岗之.急性缺血性卒中的溶栓治疗.中华神经内科杂志，1997，30(4):350.
5 急性脑梗死溶栓治疗协作组.国家“九五”攻关课题:急性脑梗死早期治疗临床对照研究工作手册，1996，6.
作者单位:264000山东省烟台毓璜顶医院
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