滑膜组织肿瘤诊断的特点和预后相关因素的探讨
【摘要】 目的 探讨滑膜组织肿瘤的诊断、鉴别诊断及预后。方法 对20例滑膜组织肿瘤作了临床病理形态学观察和免疫组织化学分析。结果 肿瘤组织中16例为滑膜肉瘤，2例良性病例即腱鞘巨细胞瘤，2例是良性滑膜组织肿瘤恶变。在滑膜肉瘤中，3例单向分化以梭形细胞为主，13例为双相分化。10例分化较高，6例分化较低。免疫组化染色，Viˉmentin无论良、恶性，20例均有不同程度的表达，Cytokeratin、CK、EMA和CEA在恶性组的阳性率分别是50%(8/16)、56.3%(9/16)和31.3%(5/16)。在恶性组不同病例、不同区域有一定的CD34、S-100、NSE和CD68的表达。CD68在恶性组分布在疏松区，阳性细胞数较少，而在良性组CD68明显阳性。在分化较低滑膜肉瘤的6例中，P53阳性有3例，在分化较高的10例中有1例阳性表达。结论 滑膜肉瘤是间叶组织发生的恶性肿瘤，可以多向分化，以双向分化占大多数。P53对判断滑膜肉瘤预后有重要意义，可以成为判断预后的生物学标志物。
关键词 滑膜肉瘤诊断 预后
, http://www.100md.com
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)22-2042-03
Pathological diagnosis and prognosis of synovial sarcoma
Wang Cuifang，Teng Meng，Huan Dawei，et al.
Department of Pathology，Central Hospital Affiliated to Shen Yang Medical College，ShenYang110024.
【Abstract】 Objective To explore the diagnosis，differential diagnosis and prognosis of synovial sarcoma.Methods The histopathologic changes were observed and the expression of nine antibodies was detected in twenty cases of the synovial tumor.Results In twenty cases，Sixteen were diagnosed as synovial sarcoma，two were benign synovial tumor，namely giant cell ganglion and the other two were malignantization.Among the sixteen sarcomas，three were monophasic fibrous types，and the other thirteen were biphasic types.Six cases out of sixteen sarcomaswere poorly differentiated.Immunologyically all of the tumors were positive to vimentin in different degrees regardless of the type.The positive rate of cytokeratin，EMA nad CEA was50%，56.3%and31.3%respectively in sixteen sarcomas.The tumor cells were positive respectively to CD34，CD68，S-100and NSE in different partof different tumors.In sarcoˉmas，CD68positive cells were located at loose area，which were fewer than the positive cells in benign tumor.Three out of six poorly differentiated synovial sarcoma were positive to P53，while one was positivein well differentiated sarcoˉmas.Conclusion Synovial sarcoma is a malignant tumor that originated from the primary mesenchymal tissue and has uncertain relationship with the synovial tissue.The synovial sarcoma may be multy-differentiated，mainly epithelial differentiated.Detective of cytokeratin and/or EMA protein may play an important part in the diagnosis of the sarcoma.Expression of P53may act as an effective indicator for the prognosis of the patients suffered from synovial sarcoma.
, 百拇医药
Key words synovial sarcoma diagnosis prognosis
滑膜组织的良性或恶性肿瘤均为临床上较常见的软组织肿瘤。无论是临床经过还是病理形态及预后均存在较大的差别。WHO新的肿瘤分类把滑膜肉瘤归到了未分类范畴。正确认识该肿瘤，可为病理及临床医师提供诊疗经验。本文对滑膜组织的良性及恶性肿瘤的临床病理特点及免疫组化标记情况结合文献进行临床病理探讨。
1 材料与方法
标本来源于沈阳医学院附属中心医院(1992～2002年)，经重新复查诊断滑膜肉瘤16例，滑膜瘤恶变2例，腱鞘巨细胞瘤2例。通过复查HE切片挑选典型蜡块，连续切片厚4μl，行免疫组织化学染色。应用的SP试剂盒及一抗均为福州迈新生物技术工程公司提供。一抗为即用型，有Vimentin，CK，EMA，CEA，CD68，CD34，NSE，S-100，P53，每一抗体的检测均设阳性和阴性对照，具体步骤并按其说明书进行操作。临床资料及随访信息等查自病历档案或直接从患者及家属获得。
, 百拇医药
2 结果
2.1 临床资料 在恶性18例中，男8例，女10例，年龄14～67岁，平均36.5岁。发生于上臂6例，下肢7例，躯干4例，颈部1例。肿瘤首次就诊大小不一，最大径14cm，最小径2cm，平均6cm。治疗上多数采取局部扩大切除。随访时间6个月～10年不等。
2.2 组织形态特征 分化较高者瘤细胞相对较少，瘤细胞呈圆形，部分细胞胞质空亮，呈片状分布，另可见形成腺样或乳头状结构区，间质纤维组织增生较明显。分化较低者间质纤维组织较少，瘤细胞圆形或短梭形与部分胞质空亮的细胞相移行。有些病例以长梭形细胞呈人字形排列或呈车辐状排列为主。另有些病例细胞小圆形、大小较一致，排列似腺泡样、裂隙样结构。本组原发滑膜肉瘤16例中双相分化13例，单相分化3例;低分化6例，高中分化10例。2例良性滑膜瘤恶变成为双相分化的滑膜肉瘤。
2.3 免疫表型 无论良性或恶性均表达Vimentin。在滑膜肉瘤CK和EMA的阳性率分别是50%(8/16)和56.3%(9/16)。CEA的阳性率是31.3%(5/16)，上皮细胞及梭形细胞均有多少不一的表达。S-100，NSE和CD34的阳性率分别是18.8%(3/16)、12.5%(2/16)和31.3%(5/16)。CD68的阳性率是56.3%(9/16)，主要分布于疏松区。P53在滑膜肉瘤的表达是25.0%(4/16)。2例良性恶变的滑膜肉瘤，1个类似于滑膜肉瘤，另1个类似于腱鞘巨细胞瘤的表达。2例腱鞘巨细胞瘤以CD68强阳性为主。
, 百拇医药
3 讨论
滑膜肉瘤是一种较常见的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的17%。由于形态多变，不同分型其预后差别较大，所以正确认识该肿瘤，对指导治疗和估计预后具有重要意义。
3.1临床与形态学特征 本文16例滑膜肉瘤及恶性变2例，从发病的年龄、性别、肿瘤的大小和好发部位与以往报道一致 [1～3] 。近年来文献报道滑膜肉瘤除发生于四肢及躯干外，在其他部位也有发生如眼眶、喉咽部、心房和颈动脉周围 [4，5] 。早期研究者认为，滑膜肉瘤主要是靠近关节、腱鞘及关节囊生长，来自滑膜。近年来认为滑膜肉瘤与正常滑膜无关系[6，7] 。本结果显示有2例腱鞘巨细胞瘤经过多次复发演变成双相分化的滑膜肉瘤。同时也有在关节内发生与滑膜炎有移行关系的2例滑膜肉瘤，文献也有报道 [8] 。所以滑膜肉瘤是一种与滑膜有关或无关由原始间叶细胞分化而来的恶性间叶肿瘤，可以发生于全身任何部位。
, 百拇医药
从组织形态看，在分化较高的滑膜肉瘤，上皮样分化较明显，双相分化突出，间质胶原纤维丰富，易诊断。而低分化滑膜肉瘤诊断相对困难，本组6例较低分化的形态学特点是间质胶原纤维少，细胞较小，短梭形、椭圆形排列密集，有1例部分细胞长梭形，呈人字形或鱼骨刺样排列。这6例中可见一个共同的特点即一些圆形细胞核周空亮似透明样细胞与短梭形细胞有移行关系，每例或多或少都能见到，同时都可见到裂隙样结构，提示低分化病例中那种圆形细胞核周空亮似透明样细胞是上皮样分化，所以滑膜肉瘤都是双相性，只是分化程度的不同。这是低分化滑膜肉瘤诊断的重要形态学特点，但要注意与平滑肌肉瘤这种分化细胞相鉴别，后者胞浆红染与杆状核的梭形细胞相移行。
3.2 免疫表型特征 根据免疫组织化学以往在滑膜肉瘤表达的特点，本组选择了8种与之形态学改变相应的抗体，其结果:见到梭形细胞或上皮样细胞CK与EMA局灶性片状和部分散在性细胞的表达，Vimentin虽然在20例良、恶性滑膜组织肿瘤均有阳性细胞表达，但每例只是部分细胞表达。CEA有5例滑膜肉瘤阳性表达，上述表达说明了滑膜肉瘤是一种双向分化的恶性肿瘤。本结果同时在部分病例检测到了CD34和S-100及NSE的阳性区域。S-100和NSE见于较肥胖的梭形细胞，而CD34多见于细长的梭形细胞。前二者阳性提示滑膜肉瘤中有部分向神经分化的细胞。关于CD34有研究者认为该抗原存在于小血管内皮细胞及部分原始的间质细胞上，是为相邻组织细胞发育成熟提供相应环境的 [9] 。
, 百拇医药
关于恶性肿瘤标记物的研究表明，不 是标记物特异性不强，而是肿瘤起源于原始间充质细胞，向哪种组织分化就表达哪种组织标记。许多肿瘤形态多样、即使相对单一的形态，也可表达多种抗体，但低分化肿瘤的表达抗体较少，相对表达S-100、NSE等神经源性分化较多。所以在各种软组织肿瘤中常常存在交叉反应，通常根据哪种抗体表达的多，结合形态学特征综合分析进行鉴别诊断。对分化较高的滑膜肉瘤EMA、CK与Vimentin及CEA联合检测对诊断具有很大帮助意义。在分化较低的滑膜肉瘤中相应表达的抗体较少，但其形态学特征很有意义。CD68作为组织细胞较特异的指标，在2例腱鞘巨细胞瘤强阳性表达，在滑膜肉瘤疏松纤维组织区即分化成熟区可见阳性细胞表达，说明肉瘤中部分细胞为组织细胞分化与正常的腱鞘巨细胞瘤、滑囊的滑膜细胞有相同的免疫表型。提示滑膜肉瘤与滑膜组织是有关的，滑膜肉瘤应属滑膜肿瘤的范畴。近年来分子生物学研究表明:用RT-PCR方法检测出滑膜肉瘤SYT-SSX融合基因，具有特异性诊断标志 [10] 。
3.3 与预后相关的因素 本结果显示P53蛋白有4例阳性，3例在低分化滑膜肉瘤，1例在分化较高滑膜肉瘤，后者阳性细胞较少。提示P53可能成为滑膜肉瘤预后的一个指标。综合文献报道，影响滑膜肉瘤预后的因素有:(1)儿童、老年预后好于中、青年者。(2)肿瘤大于5cm预后偏差。(3)病变位于肢体远端好于近端。(4)分化低者预后差。(5)核分裂数多者预后差。本结果随访时间0.5～10年不等，3例死亡者均为肿瘤转移到肺脏并胸腔积液，其中1例同时并肝转移死亡。平均生存期14个月。3例均为低分化者，平均年龄(28+43+22)31岁，相对肢体近端，其中有1例由于首次切除不彻底3个月内复发，1年转移至肺并胸腔积液死亡。其他随访病例0.5～10年不等复发与健在。说明滑膜肉瘤分型不同预后差别较大，故早期诊断，正确分型，彻底切除乃最佳治疗方案。
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参考文献
1 Wright PH，Sim FH，Soule EH，et al.Synovial sarcoma.J Bone Joint Surg Am，1982，64(1):112-122.
2 Machen SK，Easley KA，Goldblum JR.Synovial sarcoma of the extremiˉties:a clinicopathologic study of34cosel.Am J Surg Pathol，1999，23(3):268-275.
3 徐洁慧，吴伯乐，冯燕敏.眼眶滑膜肉瘤2例.中国实用眼科杂志，1999，17(3):434.
4 白旭升.喉咽部滑膜肉瘤1例.中华病理学杂志，1998，27(2):135.
, http://www.100md.com
5 Casselman FP，Gillinov AM，KasirajanV，et al.Primary synovial sarcoma of the left heart.Ann Thorac Surg，1999，68(6):2329-2331.
6 Mckinney CD，Mill SE，Fechner RE.Intraarticular synovial sarcoma.Am J SurgPathol，1992，16:1017-1020.
7 Fetsh JF，Neis JM.Intra-articular synovial sarcoma.Med Pathel，1992，5:6A.
8 杨继华，尹辉，纪小龙.膝关节内滑膜肉瘤.临床与实验病理学杂志，2001，17(6):545-546.
9 Schlingenmanm RO，Rietveld FJ，de waal RM，et al.Leukocyte antigen CD34is expressed by a subset of cultured endothelial cells and on enˉdothelial abluminal microprocesses in the tumor stroma.Lab Invest，1990，62:690-696.
10 Hiraga H，Nojima T，Abes，et al.Diagnosis of synovial carcoma with the reverse transcriptase-polymerase chain reaction:analysis of84soft tisˉsue and bone tumors.Diag Mol Pathol，1998，7:102.
作者单位:110024沈阳医学院附属中心医院病理科
(编辑罗 彬), 百拇医药(王翠芳 滕 猛 宦大为 吴 鹏)
关键词 滑膜肉瘤诊断 预后
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)22-2042-03
Pathological diagnosis and prognosis of synovial sarcoma
Wang Cuifang，Teng Meng，Huan Dawei，et al.
Department of Pathology，Central Hospital Affiliated to Shen Yang Medical College，ShenYang110024.
【Abstract】 Objective To explore the diagnosis，differential diagnosis and prognosis of synovial sarcoma.Methods The histopathologic changes were observed and the expression of nine antibodies was detected in twenty cases of the synovial tumor.Results In twenty cases，Sixteen were diagnosed as synovial sarcoma，two were benign synovial tumor，namely giant cell ganglion and the other two were malignantization.Among the sixteen sarcomas，three were monophasic fibrous types，and the other thirteen were biphasic types.Six cases out of sixteen sarcomaswere poorly differentiated.Immunologyically all of the tumors were positive to vimentin in different degrees regardless of the type.The positive rate of cytokeratin，EMA nad CEA was50%，56.3%and31.3%respectively in sixteen sarcomas.The tumor cells were positive respectively to CD34，CD68，S-100and NSE in different partof different tumors.In sarcoˉmas，CD68positive cells were located at loose area，which were fewer than the positive cells in benign tumor.Three out of six poorly differentiated synovial sarcoma were positive to P53，while one was positivein well differentiated sarcoˉmas.Conclusion Synovial sarcoma is a malignant tumor that originated from the primary mesenchymal tissue and has uncertain relationship with the synovial tissue.The synovial sarcoma may be multy-differentiated，mainly epithelial differentiated.Detective of cytokeratin and/or EMA protein may play an important part in the diagnosis of the sarcoma.Expression of P53may act as an effective indicator for the prognosis of the patients suffered from synovial sarcoma.
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Key words synovial sarcoma diagnosis prognosis
滑膜组织的良性或恶性肿瘤均为临床上较常见的软组织肿瘤。无论是临床经过还是病理形态及预后均存在较大的差别。WHO新的肿瘤分类把滑膜肉瘤归到了未分类范畴。正确认识该肿瘤，可为病理及临床医师提供诊疗经验。本文对滑膜组织的良性及恶性肿瘤的临床病理特点及免疫组化标记情况结合文献进行临床病理探讨。
1 材料与方法
标本来源于沈阳医学院附属中心医院(1992～2002年)，经重新复查诊断滑膜肉瘤16例，滑膜瘤恶变2例，腱鞘巨细胞瘤2例。通过复查HE切片挑选典型蜡块，连续切片厚4μl，行免疫组织化学染色。应用的SP试剂盒及一抗均为福州迈新生物技术工程公司提供。一抗为即用型，有Vimentin，CK，EMA，CEA，CD68，CD34，NSE，S-100，P53，每一抗体的检测均设阳性和阴性对照，具体步骤并按其说明书进行操作。临床资料及随访信息等查自病历档案或直接从患者及家属获得。
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2 结果
2.1 临床资料 在恶性18例中，男8例，女10例，年龄14～67岁，平均36.5岁。发生于上臂6例，下肢7例，躯干4例，颈部1例。肿瘤首次就诊大小不一，最大径14cm，最小径2cm，平均6cm。治疗上多数采取局部扩大切除。随访时间6个月～10年不等。
2.2 组织形态特征 分化较高者瘤细胞相对较少，瘤细胞呈圆形，部分细胞胞质空亮，呈片状分布，另可见形成腺样或乳头状结构区，间质纤维组织增生较明显。分化较低者间质纤维组织较少，瘤细胞圆形或短梭形与部分胞质空亮的细胞相移行。有些病例以长梭形细胞呈人字形排列或呈车辐状排列为主。另有些病例细胞小圆形、大小较一致，排列似腺泡样、裂隙样结构。本组原发滑膜肉瘤16例中双相分化13例，单相分化3例;低分化6例，高中分化10例。2例良性滑膜瘤恶变成为双相分化的滑膜肉瘤。
2.3 免疫表型 无论良性或恶性均表达Vimentin。在滑膜肉瘤CK和EMA的阳性率分别是50%(8/16)和56.3%(9/16)。CEA的阳性率是31.3%(5/16)，上皮细胞及梭形细胞均有多少不一的表达。S-100，NSE和CD34的阳性率分别是18.8%(3/16)、12.5%(2/16)和31.3%(5/16)。CD68的阳性率是56.3%(9/16)，主要分布于疏松区。P53在滑膜肉瘤的表达是25.0%(4/16)。2例良性恶变的滑膜肉瘤，1个类似于滑膜肉瘤，另1个类似于腱鞘巨细胞瘤的表达。2例腱鞘巨细胞瘤以CD68强阳性为主。
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3 讨论
滑膜肉瘤是一种较常见的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的17%。由于形态多变，不同分型其预后差别较大，所以正确认识该肿瘤，对指导治疗和估计预后具有重要意义。
3.1临床与形态学特征 本文16例滑膜肉瘤及恶性变2例，从发病的年龄、性别、肿瘤的大小和好发部位与以往报道一致 [1～3] 。近年来文献报道滑膜肉瘤除发生于四肢及躯干外，在其他部位也有发生如眼眶、喉咽部、心房和颈动脉周围 [4，5] 。早期研究者认为，滑膜肉瘤主要是靠近关节、腱鞘及关节囊生长，来自滑膜。近年来认为滑膜肉瘤与正常滑膜无关系[6，7] 。本结果显示有2例腱鞘巨细胞瘤经过多次复发演变成双相分化的滑膜肉瘤。同时也有在关节内发生与滑膜炎有移行关系的2例滑膜肉瘤，文献也有报道 [8] 。所以滑膜肉瘤是一种与滑膜有关或无关由原始间叶细胞分化而来的恶性间叶肿瘤，可以发生于全身任何部位。
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从组织形态看，在分化较高的滑膜肉瘤，上皮样分化较明显，双相分化突出，间质胶原纤维丰富，易诊断。而低分化滑膜肉瘤诊断相对困难，本组6例较低分化的形态学特点是间质胶原纤维少，细胞较小，短梭形、椭圆形排列密集，有1例部分细胞长梭形，呈人字形或鱼骨刺样排列。这6例中可见一个共同的特点即一些圆形细胞核周空亮似透明样细胞与短梭形细胞有移行关系，每例或多或少都能见到，同时都可见到裂隙样结构，提示低分化病例中那种圆形细胞核周空亮似透明样细胞是上皮样分化，所以滑膜肉瘤都是双相性，只是分化程度的不同。这是低分化滑膜肉瘤诊断的重要形态学特点，但要注意与平滑肌肉瘤这种分化细胞相鉴别，后者胞浆红染与杆状核的梭形细胞相移行。
3.2 免疫表型特征 根据免疫组织化学以往在滑膜肉瘤表达的特点，本组选择了8种与之形态学改变相应的抗体，其结果:见到梭形细胞或上皮样细胞CK与EMA局灶性片状和部分散在性细胞的表达，Vimentin虽然在20例良、恶性滑膜组织肿瘤均有阳性细胞表达，但每例只是部分细胞表达。CEA有5例滑膜肉瘤阳性表达，上述表达说明了滑膜肉瘤是一种双向分化的恶性肿瘤。本结果同时在部分病例检测到了CD34和S-100及NSE的阳性区域。S-100和NSE见于较肥胖的梭形细胞，而CD34多见于细长的梭形细胞。前二者阳性提示滑膜肉瘤中有部分向神经分化的细胞。关于CD34有研究者认为该抗原存在于小血管内皮细胞及部分原始的间质细胞上，是为相邻组织细胞发育成熟提供相应环境的 [9] 。
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关于恶性肿瘤标记物的研究表明，不 是标记物特异性不强，而是肿瘤起源于原始间充质细胞，向哪种组织分化就表达哪种组织标记。许多肿瘤形态多样、即使相对单一的形态，也可表达多种抗体，但低分化肿瘤的表达抗体较少，相对表达S-100、NSE等神经源性分化较多。所以在各种软组织肿瘤中常常存在交叉反应，通常根据哪种抗体表达的多，结合形态学特征综合分析进行鉴别诊断。对分化较高的滑膜肉瘤EMA、CK与Vimentin及CEA联合检测对诊断具有很大帮助意义。在分化较低的滑膜肉瘤中相应表达的抗体较少，但其形态学特征很有意义。CD68作为组织细胞较特异的指标，在2例腱鞘巨细胞瘤强阳性表达，在滑膜肉瘤疏松纤维组织区即分化成熟区可见阳性细胞表达，说明肉瘤中部分细胞为组织细胞分化与正常的腱鞘巨细胞瘤、滑囊的滑膜细胞有相同的免疫表型。提示滑膜肉瘤与滑膜组织是有关的，滑膜肉瘤应属滑膜肿瘤的范畴。近年来分子生物学研究表明:用RT-PCR方法检测出滑膜肉瘤SYT-SSX融合基因，具有特异性诊断标志 [10] 。
3.3 与预后相关的因素 本结果显示P53蛋白有4例阳性，3例在低分化滑膜肉瘤，1例在分化较高滑膜肉瘤，后者阳性细胞较少。提示P53可能成为滑膜肉瘤预后的一个指标。综合文献报道，影响滑膜肉瘤预后的因素有:(1)儿童、老年预后好于中、青年者。(2)肿瘤大于5cm预后偏差。(3)病变位于肢体远端好于近端。(4)分化低者预后差。(5)核分裂数多者预后差。本结果随访时间0.5～10年不等，3例死亡者均为肿瘤转移到肺脏并胸腔积液，其中1例同时并肝转移死亡。平均生存期14个月。3例均为低分化者，平均年龄(28+43+22)31岁，相对肢体近端，其中有1例由于首次切除不彻底3个月内复发，1年转移至肺并胸腔积液死亡。其他随访病例0.5～10年不等复发与健在。说明滑膜肉瘤分型不同预后差别较大，故早期诊断，正确分型，彻底切除乃最佳治疗方案。
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参考文献
1 Wright PH，Sim FH，Soule EH，et al.Synovial sarcoma.J Bone Joint Surg Am，1982，64(1):112-122.
2 Machen SK，Easley KA，Goldblum JR.Synovial sarcoma of the extremiˉties:a clinicopathologic study of34cosel.Am J Surg Pathol，1999，23(3):268-275.
3 徐洁慧，吴伯乐，冯燕敏.眼眶滑膜肉瘤2例.中国实用眼科杂志，1999，17(3):434.
4 白旭升.喉咽部滑膜肉瘤1例.中华病理学杂志，1998，27(2):135.
, http://www.100md.com
5 Casselman FP，Gillinov AM，KasirajanV，et al.Primary synovial sarcoma of the left heart.Ann Thorac Surg，1999，68(6):2329-2331.
6 Mckinney CD，Mill SE，Fechner RE.Intraarticular synovial sarcoma.Am J SurgPathol，1992，16:1017-1020.
7 Fetsh JF，Neis JM.Intra-articular synovial sarcoma.Med Pathel，1992，5:6A.
8 杨继华，尹辉，纪小龙.膝关节内滑膜肉瘤.临床与实验病理学杂志，2001，17(6):545-546.
9 Schlingenmanm RO，Rietveld FJ，de waal RM，et al.Leukocyte antigen CD34is expressed by a subset of cultured endothelial cells and on enˉdothelial abluminal microprocesses in the tumor stroma.Lab Invest，1990，62:690-696.
10 Hiraga H，Nojima T，Abes，et al.Diagnosis of synovial carcoma with the reverse transcriptase-polymerase chain reaction:analysis of84soft tisˉsue and bone tumors.Diag Mol Pathol，1998，7:102.
作者单位:110024沈阳医学院附属中心医院病理科
(编辑罗 彬), 百拇医药(王翠芳 滕 猛 宦大为 吴 鹏)