2型糖尿病患者血清游离脂肪酸水平与胰岛素抵抗关系的研究
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中华医学实践杂志 2003年2月 第2卷 第2期
【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者游离脂肪酸与胰岛素抵抗之间的关系。方法 测定2型糖尿病组101例，糖耐量异常组27例和正常对照组18例的血清游离脂肪酸(FFA)水平，用稳态模式(Homa Model)公式评估胰岛素抵抗。结果 2型糖尿病组和糖耐量异常组的胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹和2h胰岛素、HOMA-IR水平高于正常对照组(P<0.05)，高密度脂蛋白-胆固醇水平(HDL-C)低于正常对照组(P<0.05)，2型糖尿病组游离脂肪酸(FFA)水平高于正常对照组(P<0.05)。多元逐步回归分析示甘油三酯(TG)、HOMA-IR、2h胰岛素(INS2h)和空腹胰岛素(FINS)是影响FFA水平重要的危险因素(标准偏回归系数分别为0.391、0.342、0.184、-0.522，P值分别为0.000、0.016、0.033、0.000)。结论 2型糖尿病患者游离脂肪酸(FFA)水平异常升高，胰岛素抵抗是影响游离脂肪酸水平(FFA)的重要的危险因素之一。
关键词 糖尿病 胰岛素抵抗 脂肪酸类 非酯化
, http://www.100md.com
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)02-0097-03
Study on the relation between serum free fatty acids and
insulin resistance in type2diabetes
Liu Jun，Chen Ying，Yao Qinggu
Department of Endocrinology，Shanghai Fifth People’s Hospital， Medical Center of Fudan University，Shanghai200240.
【Abstract】 Objective To probe into the relation between serum free fatty acids(FFA)and insulin resistance in type2Diabetes.Methods Free fatty Acids weremeasurd in101type2diabetes(T2DM)，27subjects with imˉpaired glucose tolerance(IGT)and18normal subjects(N).Homeostasis model assessment(HOMA)was applied to assess the status of insulin resistance.Results The results showed the level of TC，TG，insulin of fasting and after glucose load，HOMA-IR were significantly increased and their HDL-C was remarkably decreased in the subjects of T2DMandIGT compared with normal subjects.Type2diabetes(T2DM)showed higher level of free fatty acids(FFA)than normal controls.Multiple stepwise regression analysisshowed that TG、HOMA-IR、INS2h and FINS were mainly risk factors affecting level of FFA(Beta=0.391，0.342，0.184，-0.522respectively，P=0.000，0.016，0.033，0.000respectively).Conclusion The level of free fatty acids(FFA)was increased in type2diabetes(T2DM)，which is positively correlated with insulin resistance.
, 百拇医药
Key words diabetes insulin resistance fatty acids nonesterified
2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗，抗脂解作用降低，致血清游离脂脉酸水平(free fatty acid，FFA)明显增高，近年研究还表明游离脂肪酸在2型糖尿病形成过程中起了重要的作用 [1] 。本文旨在探讨2型糖尿病患者体内胰岛素调节游离脂肪酸的能力是否减弱，以及游离脂肪酸与胰岛素抵抗的关系。
1 资料与方法
1.1 研究对象 根据1999年WHO诊断标准确诊为2型糖尿病患者101例，其中男43例，女58例，平均年龄61.50±10.72岁(34～75岁)。糖耐量异常27例，男11例，女16例，平均年龄56.86±8.03岁(43～65岁)。正常对照组18例，男8例，女10例，平均年龄45.28±7.14岁(32～57岁)，空腹和2h血糖、肝功能、血脂、肝炎标志物、体重指数、腰臀比均在正常范围。
, 百拇医药
1.2 血样本采集 所有患者和正常对照组，禁食12h后，于次日上午8点，询问病史，体格检查包括身高(Height，H1)、体重(Weight，W1)、腰围(Waist circumference，W)、臀围(Hip circumference，H)、血压(blood pressure，BP)，并进行75g葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验，留取空腹及2h血样。其中空腹4ml血标本立即送生化检验室常规检测血脂、血糖，其余4ml离心后吸取血清，分4小管，每管0.5ml，冰冻于-70℃下，待测空腹胰岛素(fasting serum insulin，FINS)、游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)。2h血样本中，1ml用于检测2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，BG2h)，余血离心后，吸取血清冰冻于-70℃用于检测2h胰岛素(2-hour postprandial serum insulin，INS2h)，所有样本收集后统一测定。
1.3 检测方法 血糖:葡萄糖氧化酶法，胆固醇(TC)、甘油三酯(TG):酶法(科华东菱生物有限公司);高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C):直接法(日本第一株式会社);低密度脂蛋白-胆固醇:根据Friedwald计算[LDL-C=TC-0.45×TG-HDL-C];游离脂肪酸(FFA):酶比色法(日本和光纯药工业株式会社);胰岛素:放射免疫法(美国DPC公司)。
, 百拇医药
1.4 胰岛素抵抗评价 [2] 胰岛素抵抗(HOMA-IR):FBG×FINS/22.5。
1.5 统计方法 所有计量资料均用X±s表示。行正态性检验，非正态数据进行自然对数转换。多组计量资料两两之间的方差分析比较用Newman-Keuls(SNK)法。多因素分析用多元逐步回归进行分析。所有统计分析用SPSS10.0统计软件包完成。
2 结果
2.1 患者的一般资料 2型糖尿病和糖耐量异常患者体重(W1)、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、腰围(W)、腰臀比(WHR)水平均高于正常对照组(P<0.05)，而2型糖尿病患者与糖耐量异常之间差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 患者的一般资料 (X±s)
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注:Sex:性别;Age:年龄;H1:身高;W1:体重;BMI:体重指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;W:腰围;H:臀围;WHR:腰臀比;与正常对照组比较， △ P<0.05;与正常对照组比较， ▲ P<0.05
2.2 各组间糖/脂代谢和胰岛素抵抗比较 2型糖尿病组 和糖耐量异常组的胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹和2h胰岛素、HOMA-IR水平高于正常对照组(P<0.05)，高密度脂蛋白-胆固醇水平(HDL-C)低于正常对照组(P<0.05)，2型糖尿病组游离脂肪酸(FFA)水平高于正常对照组(P<0.05)，而2型糖尿病组与糖耐量异常组之间差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 各组间糖/脂代谢、胰岛素抵抗比较 (X±s)
注:FBG:空腹血糖;BG2h:2h血糖;TC:胆固醇;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度脂蛋白-胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;FFA:游离脂肪酸;FINS:空腹胰岛素;INS2h:2h胰岛素;HOMA-IR:稳态模型评估胰岛素抵抗;与糖耐量异常组比较， △ P<0.05;与正常对照组比较， ▲ P<0.05;与正常对照组比较， ˇ P<0.05
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2.3 影响FFA的关系多元逐步回归分析 以2型糖尿病组与正常对照组为研究对象，游离脂肪酸为应变量，年龄、体重指数、腰臀比、空腹和2h血糖、胆固醇、甘油三酯、空腹和2h胰岛素、HOMA-IR为自变量，多元逐步回归分析显示:TG、HOMA-IR、INS2h和FINS是影响FFA水平独立的危险因素(标准偏回归系数分别为0.391、0.342、0.184、-0.522，P分别为0.000、0.016、0.033、0.000)，见表3。
表3 影响FFA水平危险因素多元逐步回归分析结果
3 讨论
胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能衰竭是2型糖尿病形成过程中的两个重要原因 [3] 。近年来研究发现游离脂肪酸(FFA)与胰岛素抵抗密切相关 [1] 。正常情况下，胰岛素通过抑制激素敏感性脂酶(hormone-sensitive lipase，HSL)减少脂肪分解产生的FFA;同时胰岛素还能促进血糖进入脂肪细胞进行代谢，增加脂肪组织中甘油三酯合成，有利于FFA再酯化，减少FFA释放入血，从而使血清FFA维持正常水平。在2型糖尿病患者，由于外周胰岛素抵抗，使胰岛素抗 降脂作用下降，导致游离脂肪酸增多、高胰岛素血症 [4] 。本研究中发现从糖耐量异常发展到糖尿病阶段，游离脂肪酸水平呈升高的趋势，糖尿病组与正常对照组之间比较差异有显著性(P<0.05)。2型糖尿病组和糖耐量异常组空腹和2h胰岛素水平、HOMA-IR明显高于正常对照组(P<0.05)，尽管2型糖尿病与糖耐量异常组比较HOMA-IR差异无显著性，但是可以发现发展到糖尿病阶段胰岛素抵抗更严重，这提示2型糖尿病由于胰岛素抵抗的加重，抑制脂肪分解能力下降，导致游离脂肪酸水平升高，与文献报道 [4] 相类似，但是研究中的Age、BMI、WHR、FBG、BG2h、TC、TG、FINS、INS2h水平组间差异有显著性(P<0.05)，文献报道这些因素均与FFA相关，为校正这些因素可能对FFA水平的影响，通过多元逐步回归分析显示:TG、FINS、INS2h和HOMA-IR是影响FFA水平独立的危险因素，由此表明胰岛素抵抗是导致游离脂肪酸水平升高的重要原因之一。
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而近年来发现高浓度的游离脂肪酸(FFA)可以抑制葡萄糖的氧化和摄取 [5，6]。游离脂肪酸水平的升高，使乙酰辅酶A和柠檬酸浓度升高，乙酰辅酶A通过变构作用抑制丙酮酸脱氢酶，减少了葡萄糖的氧化，而柠檬酸浓度的升高抑制了磷酸果糖激酶1的活性，导致葡萄糖摄取障碍 [7] 。2型糖尿病患者由于常常伴有肥胖和腹内脂肪堆积，因此脂肪分解产生大量的FFA，更容易通过门脉系统进入肝脏，导致肝细胞脂肪沉积，继而也影响了肝脏胰岛素敏感性，加重了胰岛素抵抗，因此导致脂肪酸-胰岛素抵抗恶性循环。
另外，本研究还发现2型糖尿病组与糖耐量异常组空腹胰岛素水平相近，但是2型糖尿病组2h胰岛素水平较糖耐量异常组有下降的趋势，这提示糖尿病发生时，葡萄糖刺激后的胰岛B细胞分泌功能已开始下降，胰岛素抵抗与胰岛B细胞功能衰竭在糖尿病发生时共同起了作用。胰岛β细胞可能由于长期脂肪酸超载，导致神经酰胺产生增多，神经酰胺通过激活NFκB，上调可诱导的一氧化氮合成酶(iNˉOS)的表达，导致过氧化亚硝酸盐形成过多，从而诱导B细胞凋亡 [8] 。
, 百拇医药
综上所述，本研究结果提示2型糖尿病游离脂肪酸水 平明显升高，胰岛素抵抗是影响游离脂肪酸水平升高的重要的危险因素之一。
参考文献
1 Boden G.Role of fatty acids in pathogenesis of insulin resistance and NIDDM.Diabetes，1997，46:3-10.
2 Matthews DR，Hosker JP，Rudenski AS，et al.Homeostasis model assessˉment:insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma gluˉcose and insulin concentrations in man.Diabetologia，1985，28:412-419.
, http://www.100md.com
3 Weyer C，Tataranni PA.Insulin resistance and insulin secretoru dysfuncˉtion are indepent predictors of wordening of glucose tolerance during each stage of type2diabetes development.Diabetes，2001，24:89-94.
4 Shpherd PR，Kahn BB.Glucose transporters and insulin action-impliˉcations for insulin resisitance and diabetes mellitus.N Eng1J Med，1999，341:248-257.
5 Boden G，Jadali F，White J，et al.Effects of fat on insulin-stimulated carbohydrate metabolism in normai men.J Clin Invest，1991，88:960-966.
, 百拇医药
6 Boden G，Chen，X.Effects of fat on glucose uptake and utilization in paˉtients of non-insulin-dependent diabetes.J Clin Invest，1995，96:1261-1268.
7 Randle PJ，Hales CN.The glucose/fatty acide cycle:Its role in insulin insensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus.Lancet，1963，1:785-789.
8 Unger RH，Zhou YT.Lipotoxity ofβ-cells in obesity and in other causˉes of fatty acid spillover.Diabetes，2001，50:118-121.
(收稿日期:2002-10-24)
作者单位:200240复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科
(编辑梅 燕), http://www.100md.com(刘)
关键词 糖尿病 胰岛素抵抗 脂肪酸类 非酯化
, http://www.100md.com
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)02-0097-03
Study on the relation between serum free fatty acids and
insulin resistance in type2diabetes
Liu Jun，Chen Ying，Yao Qinggu
Department of Endocrinology，Shanghai Fifth People’s Hospital， Medical Center of Fudan University，Shanghai200240.
【Abstract】 Objective To probe into the relation between serum free fatty acids(FFA)and insulin resistance in type2Diabetes.Methods Free fatty Acids weremeasurd in101type2diabetes(T2DM)，27subjects with imˉpaired glucose tolerance(IGT)and18normal subjects(N).Homeostasis model assessment(HOMA)was applied to assess the status of insulin resistance.Results The results showed the level of TC，TG，insulin of fasting and after glucose load，HOMA-IR were significantly increased and their HDL-C was remarkably decreased in the subjects of T2DMandIGT compared with normal subjects.Type2diabetes(T2DM)showed higher level of free fatty acids(FFA)than normal controls.Multiple stepwise regression analysisshowed that TG、HOMA-IR、INS2h and FINS were mainly risk factors affecting level of FFA(Beta=0.391，0.342，0.184，-0.522respectively，P=0.000，0.016，0.033，0.000respectively).Conclusion The level of free fatty acids(FFA)was increased in type2diabetes(T2DM)，which is positively correlated with insulin resistance.
, 百拇医药
Key words diabetes insulin resistance fatty acids nonesterified
2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗，抗脂解作用降低，致血清游离脂脉酸水平(free fatty acid，FFA)明显增高，近年研究还表明游离脂肪酸在2型糖尿病形成过程中起了重要的作用 [1] 。本文旨在探讨2型糖尿病患者体内胰岛素调节游离脂肪酸的能力是否减弱，以及游离脂肪酸与胰岛素抵抗的关系。
1 资料与方法
1.1 研究对象 根据1999年WHO诊断标准确诊为2型糖尿病患者101例，其中男43例，女58例，平均年龄61.50±10.72岁(34～75岁)。糖耐量异常27例，男11例，女16例，平均年龄56.86±8.03岁(43～65岁)。正常对照组18例，男8例，女10例，平均年龄45.28±7.14岁(32～57岁)，空腹和2h血糖、肝功能、血脂、肝炎标志物、体重指数、腰臀比均在正常范围。
, 百拇医药
1.2 血样本采集 所有患者和正常对照组，禁食12h后，于次日上午8点，询问病史，体格检查包括身高(Height，H1)、体重(Weight，W1)、腰围(Waist circumference，W)、臀围(Hip circumference，H)、血压(blood pressure，BP)，并进行75g葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验，留取空腹及2h血样。其中空腹4ml血标本立即送生化检验室常规检测血脂、血糖，其余4ml离心后吸取血清，分4小管，每管0.5ml，冰冻于-70℃下，待测空腹胰岛素(fasting serum insulin，FINS)、游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)。2h血样本中，1ml用于检测2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，BG2h)，余血离心后，吸取血清冰冻于-70℃用于检测2h胰岛素(2-hour postprandial serum insulin，INS2h)，所有样本收集后统一测定。
1.3 检测方法 血糖:葡萄糖氧化酶法，胆固醇(TC)、甘油三酯(TG):酶法(科华东菱生物有限公司);高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C):直接法(日本第一株式会社);低密度脂蛋白-胆固醇:根据Friedwald计算[LDL-C=TC-0.45×TG-HDL-C];游离脂肪酸(FFA):酶比色法(日本和光纯药工业株式会社);胰岛素:放射免疫法(美国DPC公司)。
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1.4 胰岛素抵抗评价 [2] 胰岛素抵抗(HOMA-IR):FBG×FINS/22.5。
1.5 统计方法 所有计量资料均用X±s表示。行正态性检验，非正态数据进行自然对数转换。多组计量资料两两之间的方差分析比较用Newman-Keuls(SNK)法。多因素分析用多元逐步回归进行分析。所有统计分析用SPSS10.0统计软件包完成。
2 结果
2.1 患者的一般资料 2型糖尿病和糖耐量异常患者体重(W1)、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、腰围(W)、腰臀比(WHR)水平均高于正常对照组(P<0.05)，而2型糖尿病患者与糖耐量异常之间差异无显著性(P>0.05)，见表1。
表1 患者的一般资料 (X±s)
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注:Sex:性别;Age:年龄;H1:身高;W1:体重;BMI:体重指数;SBP:收缩压;DBP:舒张压;W:腰围;H:臀围;WHR:腰臀比;与正常对照组比较， △ P<0.05;与正常对照组比较， ▲ P<0.05
2.2 各组间糖/脂代谢和胰岛素抵抗比较 2型糖尿病组 和糖耐量异常组的胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹和2h胰岛素、HOMA-IR水平高于正常对照组(P<0.05)，高密度脂蛋白-胆固醇水平(HDL-C)低于正常对照组(P<0.05)，2型糖尿病组游离脂肪酸(FFA)水平高于正常对照组(P<0.05)，而2型糖尿病组与糖耐量异常组之间差异无显著性(P>0.05)，见表2。
表2 各组间糖/脂代谢、胰岛素抵抗比较 (X±s)
注:FBG:空腹血糖;BG2h:2h血糖;TC:胆固醇;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度脂蛋白-胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白-胆固醇;FFA:游离脂肪酸;FINS:空腹胰岛素;INS2h:2h胰岛素;HOMA-IR:稳态模型评估胰岛素抵抗;与糖耐量异常组比较， △ P<0.05;与正常对照组比较， ▲ P<0.05;与正常对照组比较， ˇ P<0.05
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2.3 影响FFA的关系多元逐步回归分析 以2型糖尿病组与正常对照组为研究对象，游离脂肪酸为应变量，年龄、体重指数、腰臀比、空腹和2h血糖、胆固醇、甘油三酯、空腹和2h胰岛素、HOMA-IR为自变量，多元逐步回归分析显示:TG、HOMA-IR、INS2h和FINS是影响FFA水平独立的危险因素(标准偏回归系数分别为0.391、0.342、0.184、-0.522，P分别为0.000、0.016、0.033、0.000)，见表3。
表3 影响FFA水平危险因素多元逐步回归分析结果
3 讨论
胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能衰竭是2型糖尿病形成过程中的两个重要原因 [3] 。近年来研究发现游离脂肪酸(FFA)与胰岛素抵抗密切相关 [1] 。正常情况下，胰岛素通过抑制激素敏感性脂酶(hormone-sensitive lipase，HSL)减少脂肪分解产生的FFA;同时胰岛素还能促进血糖进入脂肪细胞进行代谢，增加脂肪组织中甘油三酯合成，有利于FFA再酯化，减少FFA释放入血，从而使血清FFA维持正常水平。在2型糖尿病患者，由于外周胰岛素抵抗，使胰岛素抗 降脂作用下降，导致游离脂肪酸增多、高胰岛素血症 [4] 。本研究中发现从糖耐量异常发展到糖尿病阶段，游离脂肪酸水平呈升高的趋势，糖尿病组与正常对照组之间比较差异有显著性(P<0.05)。2型糖尿病组和糖耐量异常组空腹和2h胰岛素水平、HOMA-IR明显高于正常对照组(P<0.05)，尽管2型糖尿病与糖耐量异常组比较HOMA-IR差异无显著性，但是可以发现发展到糖尿病阶段胰岛素抵抗更严重，这提示2型糖尿病由于胰岛素抵抗的加重，抑制脂肪分解能力下降，导致游离脂肪酸水平升高，与文献报道 [4] 相类似，但是研究中的Age、BMI、WHR、FBG、BG2h、TC、TG、FINS、INS2h水平组间差异有显著性(P<0.05)，文献报道这些因素均与FFA相关，为校正这些因素可能对FFA水平的影响，通过多元逐步回归分析显示:TG、FINS、INS2h和HOMA-IR是影响FFA水平独立的危险因素，由此表明胰岛素抵抗是导致游离脂肪酸水平升高的重要原因之一。
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而近年来发现高浓度的游离脂肪酸(FFA)可以抑制葡萄糖的氧化和摄取 [5，6]。游离脂肪酸水平的升高，使乙酰辅酶A和柠檬酸浓度升高，乙酰辅酶A通过变构作用抑制丙酮酸脱氢酶，减少了葡萄糖的氧化，而柠檬酸浓度的升高抑制了磷酸果糖激酶1的活性，导致葡萄糖摄取障碍 [7] 。2型糖尿病患者由于常常伴有肥胖和腹内脂肪堆积，因此脂肪分解产生大量的FFA，更容易通过门脉系统进入肝脏，导致肝细胞脂肪沉积，继而也影响了肝脏胰岛素敏感性，加重了胰岛素抵抗，因此导致脂肪酸-胰岛素抵抗恶性循环。
另外，本研究还发现2型糖尿病组与糖耐量异常组空腹胰岛素水平相近，但是2型糖尿病组2h胰岛素水平较糖耐量异常组有下降的趋势，这提示糖尿病发生时，葡萄糖刺激后的胰岛B细胞分泌功能已开始下降，胰岛素抵抗与胰岛B细胞功能衰竭在糖尿病发生时共同起了作用。胰岛β细胞可能由于长期脂肪酸超载，导致神经酰胺产生增多，神经酰胺通过激活NFκB，上调可诱导的一氧化氮合成酶(iNˉOS)的表达，导致过氧化亚硝酸盐形成过多，从而诱导B细胞凋亡 [8] 。
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综上所述，本研究结果提示2型糖尿病游离脂肪酸水 平明显升高，胰岛素抵抗是影响游离脂肪酸水平升高的重要的危险因素之一。
参考文献
1 Boden G.Role of fatty acids in pathogenesis of insulin resistance and NIDDM.Diabetes，1997，46:3-10.
2 Matthews DR，Hosker JP，Rudenski AS，et al.Homeostasis model assessˉment:insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma gluˉcose and insulin concentrations in man.Diabetologia，1985，28:412-419.
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3 Weyer C，Tataranni PA.Insulin resistance and insulin secretoru dysfuncˉtion are indepent predictors of wordening of glucose tolerance during each stage of type2diabetes development.Diabetes，2001，24:89-94.
4 Shpherd PR，Kahn BB.Glucose transporters and insulin action-impliˉcations for insulin resisitance and diabetes mellitus.N Eng1J Med，1999，341:248-257.
5 Boden G，Jadali F，White J，et al.Effects of fat on insulin-stimulated carbohydrate metabolism in normai men.J Clin Invest，1991，88:960-966.
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6 Boden G，Chen，X.Effects of fat on glucose uptake and utilization in paˉtients of non-insulin-dependent diabetes.J Clin Invest，1995，96:1261-1268.
7 Randle PJ，Hales CN.The glucose/fatty acide cycle:Its role in insulin insensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus.Lancet，1963，1:785-789.
8 Unger RH，Zhou YT.Lipotoxity ofβ-cells in obesity and in other causˉes of fatty acid spillover.Diabetes，2001，50:118-121.
(收稿日期:2002-10-24)
作者单位:200240复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科
(编辑梅 燕), http://www.100md.com(刘)