干细胞与再生医学
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2004)02-0120-02
当前，对于生命科学的研究，世界各国科学家已从对基因的“狂热”转向对干细胞的关注。科学家普遍认为干细胞的研究将为临床医学提供广阔的应用前景。特别是在组织工程学方面，干细胞被认为可以解决长期困扰临床的组织器官不足和免疫排斥的难题，从而实现人类用人工培养的组织和器官自由更换疾病组织和器官的目标，即再生医学的创立。
1 基本观点与理论
1.1 生命科学的前沿技术 生命科学前沿有两大技术:基因工程和干细胞工程，一些人认为后者比前者更为重要，因为细胞是一切生命体的结构和活动基本单位，基因则不是生命，基因的研究和实际应用必然要依赖于细胞，特别是干细胞。在21世纪这个生命科学的发展时代，这两个学科将会同时发展，但干细胞研究则是首先发展的学科。这是因为它是直接产生对人类有效用的学科。由于干细胞是生命的最小体，具有全部的生命功能，而人的整体生命是由干细胞这一最小生命体的分化、链接、组合而成的。所以，任何有关人体生命科学的研究，必须首先通过这一生命体才能实现生命价值，否则谈不上对生命体的实质性研究。而基因学的研究则是对生命体内某些物质的研究，并不是对生命体的研究。所以，基因学的研究只能在干细胞研究的基础上进行，生命科学的历史经验教训也见证了这一观点。如在20世纪对生命物质的研究，虽然获得DNA双螺旋结构模式的重大进展，但由于这项重大发现与生命体的研究没有有机地结合，结果并没有取得对人类生命有重大使用价值的成就;即使刚刚完成的人类基因草图工程，也不过仅仅是对一种生命物质的体外微观化，并没有破解人类生命之谜。DNA双螺旋结构的发现者之一，佛朗西斯·克里克(Francis Crick)亦认为，从1953年DNA双螺旋结构的揭示到1966年6月冷泉港年会宣布DNA三联密码的破译，标志着分子生物学的基本理论框架已经确立，之后的工作只是做一些“细节上的补充”，以及对DNA这个“金螺旋”(Gold heˉlix)的应用研究。直到目前很热点的“人类基因组计划”也只是这种实际应用的新高峰。
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1.2 现代生命科学中需要解决的基础理论问题 生命的起源、意识的产生、生物个体发育的调控同属现代生命科学中需要解决的基础理论问题。单个受精卵是如何精确的分化为各种在形态和功能上都完全不同的细胞、组织和器官，并最终发育成一个完整的生物体的。过去的一个世纪中，关于生命起源的研究还没有获得什么令人鼓舞的成果;对人类意识的研究也还刚刚开始。这两个问题的研究，也许还要经历好几代人的努力才会有所突破，用克里克的话来讲，就是它“足以让我们忙到至少是我们的孙子时代”。但是对人体个体发育的研究进展则出人意料的快得多，上世纪末已经看到了希望和曙光。
2 研究概况
2.1 干细胞研究突破性进展 20世纪80年代初期至今，胚胎干细胞系(embryonic stem cell line，ES细胞系)和(或)胚胎生殖细胞系(embryonic germ cell line，EG细胞系)被建立。1998年，人类的胚泡和早期胚胎的生殖嵴培养出ES、EG细胞系。1999年，Bjornson发现成熟组织中的干细胞在特定微环境下具有向其他组织类型细胞分化的潜力。Bjornson的研究成果彻底改变了人们对于干细胞的认识。于是，科研人员将关注的目光由源自胚胎的干细胞转向了成熟组织中的干细胞，希望这些细胞的应用前景可以与胚胎源性的干细胞相媲美。同时使人们重新思考传统的细胞发育概念。由于干细胞的研究获得了突破性进展，使得有关干细胞研究被Science杂志评为1999年度十大科学进展之首。在脑干细胞研究领域，科学家在老鼠和人类移植受体中发现人体某些组织的成年细胞能够转化成其它组织的细胞。2002年最值得关注的六大科技领域之榜首仍然是干细胞研究。世界各国也将明确干细胞研究的政策，科学家可能获得新的人类胚胎干细胞源，并将老鼠干细胞研究成果应用于人类胚胎干细胞研究。
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2.2 干细胞研究的临床应用和商业前景 胚胎干细胞是可以纵向分化成不同组织的前体细胞，进而发育成相应组织的功能细胞;成体组织和器官(包括脑和心脏)中的成体干细胞在特定的微环境下横向分化成其他组织细胞。干细胞的用途很广，涉及医学多个领域，目前已能在体外鉴别、分离纯化、扩增和培养人体胚胎干细胞、原始胚胎干细胞及多种组织干细胞，并以干细胞为种子培育成功一些组织器官。利用干细胞治疗角膜病变、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、脑梗塞、心肌梗死、肿瘤等顽症的研究也已有报道，其中如美国加州大学的Davis分校利用体外培养的角膜缘干细胞治疗角膜病变的临床验证达到40多例，成功率在90%以上。2001年8月德国的科学家进行了一次使用造血干细胞移植治疗急性心肌梗死的尝试，病人的病情得到缓解。就干细胞移植治疗来说适应于多系统、多学科的多种疾病，医学临床应用非常广泛，而且应用领域还在不断扩大。1999年美国国立卫生院初步估算，美国每年需要干细胞治疗的患者将达到12840万人次。在我国，干细胞研究也已有了良好的开端，目前累积的原著论文已800余篇，干细胞治疗血液病已在临床上实际应用，干细胞修复心肌损伤的研究也已经开始，最近媒体还报道了上海复旦大学华山医院用自体神经干细胞移植治疗脑损伤病人。“十五”期间国家为干细胞研究设立了重大科研专项基金，这些都反映出我国干细胞研究工作正在健康地向前发展。
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干细胞及其衍生组织器官的临床广泛应用必将导致一次医学革命，产生一种全新的治疗技术，即再造正常的甚至年轻的组织器官。这种再造组织器官的新医疗技术将使任何人能用上自己或他人的干细胞和干细胞衍生的新组织器官，来替代病变或衰老的组织器官。科学研究证实，干细胞对某些肿瘤有直接抑制作用，使肿瘤块缩小，甚至消失。目前国际上干细胞在肿瘤治疗领域的应用，主要是对各种恶性肿瘤进行超大剂量的放化疗杀灭肿瘤细胞后施行干细胞移植，支持和重建血液和免疫系统，这种对癌症的综合治疗方法取得了显著的疗效。干细胞还应用于以下领域:作为克隆的基础技术应用于畜牧渔业、农业和种植业;遗传工程的基础技术;体外组织器官培养的组织器官工程;生物制药工业应用;太空生物技术应用等。广阔的应用前景促使干细胞技术相关产业应运而生，成为生物技术领域最热点产业之一。以研制和生产供临床治疗和科研所需干细胞产品为目的的公司纷纷成立。目前尚难预料这些产业会取得多大的成功。综合造血干细胞移植治疗疾病的经验，健康干细胞的来源缺乏是一大难题，应用上也存在一些障碍，例如:如何彻底去除患者病变组织细胞，净化移植用干细胞，以消除疾病的复发;如何提高白细胞抗原配型的精确度以降低排斥反应，提高干细胞植活率;如何较大规模地分离纯化和扩增干细胞，特别是早期干细胞，使患者能在移植时得到足够的干细胞等等。
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3 再生医学的创立
纵观千百年的西方医学发展史，以抗生素为代表的治疗方法是医学发展的一个重要里程碑，是现代医学的最重要的成就之一。但是，在千万种现代医学技术当中，像抗生素那样的疗法实在是太少，绝大多数疾病治疗方法是以对症治疗、支持治疗为基本原理而设计的。例如:对心肌梗死的溶栓治疗和冠状动脉搭桥再通手术;对中枢神经系统疾病的血管再通治疗和各种神经营养支持疗法;对肾功能衰竭的血液透析、腹膜透析疗法等等，尽管取得了足以令人骄傲的成就，但是从治疗的设计思路来说，仍然是属于替代、对症和支持疗法，可以说还是治标不治本的方法。心肌细胞和各种神经细胞出生后就丧失或缺乏自身再生和修复的能力，对症、支持营养疗法对心肌梗死和神经细胞变性坏死性和损伤性病变就难以奏效。现代医学技术的发展急需另辟途径，改变治疗思路，创造标本兼治的新治疗方法。
利用干细胞具有的向包括神经细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、肾细胞和肝细胞等在内的各种细胞分化转变能力，治疗临床上众多的、用常规手段治疗效果不佳的变性、坏死性和损伤性疾病有显著、独特的医疗效果。这种以再生、再造、代替和新生为基本治疗原理的现代干细胞移植治疗术就被称为再生医学。再生医学是现代临床医学的一种崭新 的治疗模式，对医学治疗理论、治疗和康复方针的发展有重大的影响，也是近年来包括中国在内的世界各国政府重点发展和研究的高新科技领域之一。
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4 有关伦理与法律问题的争论
汤姆森的论文发表不到1个月，1998年美国国会就召开了听证会，对联邦资金是否应当资助人胚胎干细胞的研究进行了讨论，参加听证会的参议院“健康与人类服务部”主席斯佩克特承认，人ES细胞的研究，“具有巨大的实践应用性”，但是他认为，要正式通过用政府的资金资助人ES细胞的研究“将会有许多争论”，因此“不认为有对此做出匆忙决定的可能”。美国国立卫生研究院(NIH)“健康与人类服务部”(DHHS)评估人ES细胞研究的法律问题认为，人ES细胞的研究与国会关于禁止对人胚胎的研究并不矛盾。因为ES细胞本身是细胞，而不是胚胎。由于缺乏滋养层，因此ES细胞本身并没有形成完整人体的能力。至于GS细胞，由于是取自流产的死胎儿，因此只能属于人胚胎组织的研究，而对死亡了的人胚胎组织的研究是不在禁止之列的。但美国人权委员会生物组的负责人布朗表示，人ES细胞是“潜在的人”，应当受到保护。面对这种情况，美国总统克林顿责令美国国家生物技术顾问委员会(NBAC)，要以1997年对克隆人的调查标准，对人ES细胞研究的道德、法律和医学问题进行全面的调查和评估。NBAC的调查报告中，建议取消原国会对人胚胎研究的某些禁令，并认为在“适当的情况下”用尸体胚胎组织和用体外受精的方法获得的ES细胞系进行的研究应该获准联邦资金的资助。
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在中国虽然还没有做出用人类胚胎进行干细胞研究的规定。但国家药品监督局颁布的《新生物制品审批办法》附件八中指出，“自1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，体细胞治疗的研究与应用进展很快，涌现出了许多新的技术方法;应用范围进一步扩大。批准经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。尽管如此，干细胞研究的伦理与法律问题仍需深入讨论，相关法规应尽快出台，以保证研究的健康进行。
总之，我国在动物胚胎研究方面具有优势，在动物克隆技术方面已取得了重要进展，在体外受精、试管婴儿等研究领域也有一席之地。但是独自开辟新领域并取得开创性成果的研究则很少。在新世纪里，突破思维的禁区，大胆进行创新性的研究一定会取得令人瞩目的进展。
参考文献(略)
作者单位:730050甘肃兰州兰州军区兰州总医院血液科
(收稿日期:2003-10-11)
(编辑王使臻), 百拇医药(欧英贤)
当前，对于生命科学的研究，世界各国科学家已从对基因的“狂热”转向对干细胞的关注。科学家普遍认为干细胞的研究将为临床医学提供广阔的应用前景。特别是在组织工程学方面，干细胞被认为可以解决长期困扰临床的组织器官不足和免疫排斥的难题，从而实现人类用人工培养的组织和器官自由更换疾病组织和器官的目标，即再生医学的创立。
1 基本观点与理论
1.1 生命科学的前沿技术 生命科学前沿有两大技术:基因工程和干细胞工程，一些人认为后者比前者更为重要，因为细胞是一切生命体的结构和活动基本单位，基因则不是生命，基因的研究和实际应用必然要依赖于细胞，特别是干细胞。在21世纪这个生命科学的发展时代，这两个学科将会同时发展，但干细胞研究则是首先发展的学科。这是因为它是直接产生对人类有效用的学科。由于干细胞是生命的最小体，具有全部的生命功能，而人的整体生命是由干细胞这一最小生命体的分化、链接、组合而成的。所以，任何有关人体生命科学的研究，必须首先通过这一生命体才能实现生命价值，否则谈不上对生命体的实质性研究。而基因学的研究则是对生命体内某些物质的研究，并不是对生命体的研究。所以，基因学的研究只能在干细胞研究的基础上进行，生命科学的历史经验教训也见证了这一观点。如在20世纪对生命物质的研究，虽然获得DNA双螺旋结构模式的重大进展，但由于这项重大发现与生命体的研究没有有机地结合，结果并没有取得对人类生命有重大使用价值的成就;即使刚刚完成的人类基因草图工程，也不过仅仅是对一种生命物质的体外微观化，并没有破解人类生命之谜。DNA双螺旋结构的发现者之一，佛朗西斯·克里克(Francis Crick)亦认为，从1953年DNA双螺旋结构的揭示到1966年6月冷泉港年会宣布DNA三联密码的破译，标志着分子生物学的基本理论框架已经确立，之后的工作只是做一些“细节上的补充”，以及对DNA这个“金螺旋”(Gold heˉlix)的应用研究。直到目前很热点的“人类基因组计划”也只是这种实际应用的新高峰。
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1.2 现代生命科学中需要解决的基础理论问题 生命的起源、意识的产生、生物个体发育的调控同属现代生命科学中需要解决的基础理论问题。单个受精卵是如何精确的分化为各种在形态和功能上都完全不同的细胞、组织和器官，并最终发育成一个完整的生物体的。过去的一个世纪中，关于生命起源的研究还没有获得什么令人鼓舞的成果;对人类意识的研究也还刚刚开始。这两个问题的研究，也许还要经历好几代人的努力才会有所突破，用克里克的话来讲，就是它“足以让我们忙到至少是我们的孙子时代”。但是对人体个体发育的研究进展则出人意料的快得多，上世纪末已经看到了希望和曙光。
2 研究概况
2.1 干细胞研究突破性进展 20世纪80年代初期至今，胚胎干细胞系(embryonic stem cell line，ES细胞系)和(或)胚胎生殖细胞系(embryonic germ cell line，EG细胞系)被建立。1998年，人类的胚泡和早期胚胎的生殖嵴培养出ES、EG细胞系。1999年，Bjornson发现成熟组织中的干细胞在特定微环境下具有向其他组织类型细胞分化的潜力。Bjornson的研究成果彻底改变了人们对于干细胞的认识。于是，科研人员将关注的目光由源自胚胎的干细胞转向了成熟组织中的干细胞，希望这些细胞的应用前景可以与胚胎源性的干细胞相媲美。同时使人们重新思考传统的细胞发育概念。由于干细胞的研究获得了突破性进展，使得有关干细胞研究被Science杂志评为1999年度十大科学进展之首。在脑干细胞研究领域，科学家在老鼠和人类移植受体中发现人体某些组织的成年细胞能够转化成其它组织的细胞。2002年最值得关注的六大科技领域之榜首仍然是干细胞研究。世界各国也将明确干细胞研究的政策，科学家可能获得新的人类胚胎干细胞源，并将老鼠干细胞研究成果应用于人类胚胎干细胞研究。
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2.2 干细胞研究的临床应用和商业前景 胚胎干细胞是可以纵向分化成不同组织的前体细胞，进而发育成相应组织的功能细胞;成体组织和器官(包括脑和心脏)中的成体干细胞在特定的微环境下横向分化成其他组织细胞。干细胞的用途很广，涉及医学多个领域，目前已能在体外鉴别、分离纯化、扩增和培养人体胚胎干细胞、原始胚胎干细胞及多种组织干细胞，并以干细胞为种子培育成功一些组织器官。利用干细胞治疗角膜病变、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、脑梗塞、心肌梗死、肿瘤等顽症的研究也已有报道，其中如美国加州大学的Davis分校利用体外培养的角膜缘干细胞治疗角膜病变的临床验证达到40多例，成功率在90%以上。2001年8月德国的科学家进行了一次使用造血干细胞移植治疗急性心肌梗死的尝试，病人的病情得到缓解。就干细胞移植治疗来说适应于多系统、多学科的多种疾病，医学临床应用非常广泛，而且应用领域还在不断扩大。1999年美国国立卫生院初步估算，美国每年需要干细胞治疗的患者将达到12840万人次。在我国，干细胞研究也已有了良好的开端，目前累积的原著论文已800余篇，干细胞治疗血液病已在临床上实际应用，干细胞修复心肌损伤的研究也已经开始，最近媒体还报道了上海复旦大学华山医院用自体神经干细胞移植治疗脑损伤病人。“十五”期间国家为干细胞研究设立了重大科研专项基金，这些都反映出我国干细胞研究工作正在健康地向前发展。
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干细胞及其衍生组织器官的临床广泛应用必将导致一次医学革命，产生一种全新的治疗技术，即再造正常的甚至年轻的组织器官。这种再造组织器官的新医疗技术将使任何人能用上自己或他人的干细胞和干细胞衍生的新组织器官，来替代病变或衰老的组织器官。科学研究证实，干细胞对某些肿瘤有直接抑制作用，使肿瘤块缩小，甚至消失。目前国际上干细胞在肿瘤治疗领域的应用，主要是对各种恶性肿瘤进行超大剂量的放化疗杀灭肿瘤细胞后施行干细胞移植，支持和重建血液和免疫系统，这种对癌症的综合治疗方法取得了显著的疗效。干细胞还应用于以下领域:作为克隆的基础技术应用于畜牧渔业、农业和种植业;遗传工程的基础技术;体外组织器官培养的组织器官工程;生物制药工业应用;太空生物技术应用等。广阔的应用前景促使干细胞技术相关产业应运而生，成为生物技术领域最热点产业之一。以研制和生产供临床治疗和科研所需干细胞产品为目的的公司纷纷成立。目前尚难预料这些产业会取得多大的成功。综合造血干细胞移植治疗疾病的经验，健康干细胞的来源缺乏是一大难题，应用上也存在一些障碍，例如:如何彻底去除患者病变组织细胞，净化移植用干细胞，以消除疾病的复发;如何提高白细胞抗原配型的精确度以降低排斥反应，提高干细胞植活率;如何较大规模地分离纯化和扩增干细胞，特别是早期干细胞，使患者能在移植时得到足够的干细胞等等。
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3 再生医学的创立
纵观千百年的西方医学发展史，以抗生素为代表的治疗方法是医学发展的一个重要里程碑，是现代医学的最重要的成就之一。但是，在千万种现代医学技术当中，像抗生素那样的疗法实在是太少，绝大多数疾病治疗方法是以对症治疗、支持治疗为基本原理而设计的。例如:对心肌梗死的溶栓治疗和冠状动脉搭桥再通手术;对中枢神经系统疾病的血管再通治疗和各种神经营养支持疗法;对肾功能衰竭的血液透析、腹膜透析疗法等等，尽管取得了足以令人骄傲的成就，但是从治疗的设计思路来说，仍然是属于替代、对症和支持疗法，可以说还是治标不治本的方法。心肌细胞和各种神经细胞出生后就丧失或缺乏自身再生和修复的能力，对症、支持营养疗法对心肌梗死和神经细胞变性坏死性和损伤性病变就难以奏效。现代医学技术的发展急需另辟途径，改变治疗思路，创造标本兼治的新治疗方法。
利用干细胞具有的向包括神经细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、肾细胞和肝细胞等在内的各种细胞分化转变能力，治疗临床上众多的、用常规手段治疗效果不佳的变性、坏死性和损伤性疾病有显著、独特的医疗效果。这种以再生、再造、代替和新生为基本治疗原理的现代干细胞移植治疗术就被称为再生医学。再生医学是现代临床医学的一种崭新 的治疗模式，对医学治疗理论、治疗和康复方针的发展有重大的影响，也是近年来包括中国在内的世界各国政府重点发展和研究的高新科技领域之一。
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4 有关伦理与法律问题的争论
汤姆森的论文发表不到1个月，1998年美国国会就召开了听证会，对联邦资金是否应当资助人胚胎干细胞的研究进行了讨论，参加听证会的参议院“健康与人类服务部”主席斯佩克特承认，人ES细胞的研究，“具有巨大的实践应用性”，但是他认为，要正式通过用政府的资金资助人ES细胞的研究“将会有许多争论”，因此“不认为有对此做出匆忙决定的可能”。美国国立卫生研究院(NIH)“健康与人类服务部”(DHHS)评估人ES细胞研究的法律问题认为，人ES细胞的研究与国会关于禁止对人胚胎的研究并不矛盾。因为ES细胞本身是细胞，而不是胚胎。由于缺乏滋养层，因此ES细胞本身并没有形成完整人体的能力。至于GS细胞，由于是取自流产的死胎儿，因此只能属于人胚胎组织的研究，而对死亡了的人胚胎组织的研究是不在禁止之列的。但美国人权委员会生物组的负责人布朗表示，人ES细胞是“潜在的人”，应当受到保护。面对这种情况，美国总统克林顿责令美国国家生物技术顾问委员会(NBAC)，要以1997年对克隆人的调查标准，对人ES细胞研究的道德、法律和医学问题进行全面的调查和评估。NBAC的调查报告中，建议取消原国会对人胚胎研究的某些禁令，并认为在“适当的情况下”用尸体胚胎组织和用体外受精的方法获得的ES细胞系进行的研究应该获准联邦资金的资助。
, http://www.100md.com
在中国虽然还没有做出用人类胚胎进行干细胞研究的规定。但国家药品监督局颁布的《新生物制品审批办法》附件八中指出，“自1993年5月卫生部公布《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，体细胞治疗的研究与应用进展很快，涌现出了许多新的技术方法;应用范围进一步扩大。批准经过体外操作后的体细胞可用于疾病的治疗，也可用于疾病的诊断或预防。尽管如此，干细胞研究的伦理与法律问题仍需深入讨论，相关法规应尽快出台，以保证研究的健康进行。
总之，我国在动物胚胎研究方面具有优势，在动物克隆技术方面已取得了重要进展，在体外受精、试管婴儿等研究领域也有一席之地。但是独自开辟新领域并取得开创性成果的研究则很少。在新世纪里，突破思维的禁区，大胆进行创新性的研究一定会取得令人瞩目的进展。
参考文献(略)
作者单位:730050甘肃兰州兰州军区兰州总医院血液科
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