小剂量吸入糖皮质激素联用小剂量氨茶碱对咳嗽变异性哮喘的防治作用
【摘要】 目的 小剂量吸入糖皮质激素和氨茶碱联用对咳嗽变异性哮喘的防治作用。方法 使用小剂量吸入糖皮质激素和氨茶碱对38例咳嗽变异性哮喘患者进行2～3个月的治疗，观察吸入二丙酸倍氯米松300μg/d，14天后减至200μg/d，1月后100μg睡前吸入，联合应用氨茶碱0.2g/d，14天后减至0.1g/d，1月后0.05g睡前口服。在治疗前和治疗后分别记录患者夜间症状评分和肺功能改变。结果 治疗前后哮喘症状评分分别为(4.80±1.26)分/周、(0.80±0.32)分/周，治疗前后差异有极显著性(P<0.01)，治疗前后主要肺功能测定指标FEV 1 、FEV 50 、PEF均显著改善(P<0.01)。结论 小剂量吸入糖皮质激素和氨茶碱联用对咳嗽变异性哮喘有明显的防治作用。
关键词 咳嗽变异性哮喘 治疗
【文献标识码】 B 【文章编号】 1684-2030(2004)03-0237-02
, 百拇医药
咳嗽变异性哮喘(Cough Variant asthma，CVA)是哮喘的一种特殊类型，表现慢性发作性咳嗽为主要症状或单一症状，无痰或少许粘液痰，偶伴胸闷，咳嗽多夜间发作，白天症状可消失，亦可影响睡眠导致白天疲乏;肺部很少闻及哮鸣音。因CVA症状少，不典型，常规的检查(如胸片、五官科检查)不能发现异常易被误诊，延误治疗。我院从1997年8月～2003年2月使用小剂量二丙酸倍氯米松(BDP，商品名:必可酮)和小剂量氨茶碱治疗CVA病例38例，效果良好，现报告如下。
1 临床资料
1.1 对象 本组病例全部符合1997年全国第二次哮喘会议制定的CVA的诊断标准 [1] 。(1)男26例，女12例，年龄最小5岁，最大47岁，平均年龄28岁。(2)临床症状以发作性咳嗽为单一或主要症状，大多伴胸闷，少数伴白色粘痰或出汗，咳嗽已持续时间0.5～6.0个月，咳嗽夜间发作者26例，白天发作者8例，白天夜间均有发作4例。(3)体征:仅4例双肺呼吸音粗糙，可闻及少许干罗音外，余均正常。(4)有鼻炎病史或伴过敏性鼻炎15例，伴湿疹者5例，伴神经性皮炎3例，药物过敏史者3例，一、二级亲属有过敏或哮喘病史者8例。(5)曾诊断为上呼吸道感染者12例，支气管炎6例，支原体感染4例，慢性咽炎6例，均使用抗生素、抗病毒及止咳药物治疗半个月以上无效。(6)可疑病例均测最大呼气流量(PEF)变异率或组胺激发试验。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 BDP吸入300μg/d，连用14天后改为200μg/d，1月后100μg，睡前吸入;小剂量氨茶碱口服，即6～8mg/(kg·d)，成人通常用氨茶碱0.2g/d，连用14天后改为0.1g/d，1月后0.05g睡前口服，总疗程为2～3个月。
1.3 疗效判定 显效:发作性咳嗽症状及胸闷等伴随症状消失，睡眠明显改善，1秒钟用力呼气容积(FEV 1 )增值>0.25。好转:发作性咳嗽症状及胸闷等伴随症状明显缓解，睡眠改善，FEV 1 增值0.15～0.25。无效:咳嗽症状和FEV 1 无改善或反而加重。
1.4 检测指标 所有患者分别用于药前及用药1疗程后测定肺功能，肺功能采用意大利MIR肺功能仪，测量指标包括一秒钟用力呼气量(FEV 1 )、50%肺活量时最大呼气流速(FEV 50 )、最大呼气流量(PEF);用药前一周和用药后一周采用Hogg法 [2] 进行夜间和白天症状评分，计算一周总分值。
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1.5 统计学处理 所有数据均以(X±s)表示，均进行自身治疗前后对照，采用t检验比较数据差异的显著性。
2 结果
2.1 经治疗后，38例中显效30例(78.9%)，好转7例(18.4%)，无效1例(2.7%)，总有效率97.3%。
2.2 用药前后主要检测指标改变 见表1。
表1 38例CVA治疗前后肺功能改变和Hogg计分值比较 (X±s)
注:治疗前后比较 ˇ P<0.01
2.3 用药期间，仅少数病例在治疗早期出现咽部不适，或出现反酸、嗳气、恶心、呕吐、腹痛等不同程度的胃肠道反应，治疗一段时间后或减量后症状消失，维持治疗一般无上述副作用。
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3 讨论
哮喘是以气管炎症细胞浸润为主要病理学特征的细胞免疫性疾病。CVA是哮喘的一种特殊类型，与典型哮喘相似，其气管炎症反应和临床病情程度相对较轻 [3] 。病理改变是以支气管粘膜肿胀为主，临床表现为持续性干咳、胸闷，症状多夜间发作，白天症状可消失，提示CVA可能存在较轻的气道高反应性。因其程度较轻，有些仅在夜间可观察到，而白天当体内激素水平升高时这种气道高反应性会有所缓解。因CVA患者气道狭窄阻塞程度未达到引起哮喘水平而无喘息症状。CVA多见于冬春季节，易反复发作，甚至可发展为典型支气管哮喘。黄祖辉 [4] 研究表明CVA与哮喘有相似肺功能损害，均存在气道高反应性和潜在变态反应性炎症，糖皮质激素是最有效的抗变态反应性炎症的药物，主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成，抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化;抑制细胞因子的合成;诱导产生内溶性磷脂酶A 2 (PLA 2 )抑制 物免疫调整蛋白Lipocortin合成，阻止血管内皮活化因子的生成与释放，减少支气管粘液腺分泌和降低微血管的通透性，增加β 2 受体的数量和亲和力，增强β 2 受体的反应性。由于口服糖皮质激素全身毒副作用大，吸入用药时药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少，因而吸入性糖皮质激素(ICS)是治疗轻中度哮喘的首选药物。茶碱类具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，同时低浓度茶碱具有抗气管炎症的免疫调节作用，可用于轻中度哮喘发作和维持治疗。但ICS过量使用也可能导致局部和全身不良反应，即使常规剂量的ICS都有可能抑制ACTH兴奋试验 [5] ，且ICS亦存在激素抵抗及患者的依从性差等问题 [6] 。
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本组病例针对CVA多夜间发作特点采用ICS剂量较常规低，一般使用BDP仅200～300μg/d，维持治疗时仅睡前吸入100μg。同时氨茶碱剂量亦使用较低，一般0.05～0.3g/d，维持治疗仅睡前口服0.05g。两者低剂量联用可有效的控制病人的咳嗽症状及伴随症状，同时极大地减少两种药物全身毒副作用。对伴变应性鼻炎的CVA，由于两者可能属于同一发病过程在气道不同部位的表现 [7] ，通过鼻腔吸入BDP亦能有效减轻变应性鼻炎的症状。而CVA和变应性鼻炎可能同时或先后发病，针对某些季节性变应性鼻炎再次发作时睡前采用维持剂量ICS和氨茶碱亦能对CVA有效的预防和治疗作用。由于小剂量ICS和氨茶碱联用能有效控制CVA患者症状，药物使用量较低，使用方便，无全身毒副作用，值得在基层医院推广使用。
参考文献
1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、疗效判断标准与教育和管理方案).中华结核和呼吸杂志，1997，20:261-267.
, 百拇医药
2 Hogg JC，James AL，Pare PD.Evidence for inflammation in asthma.Am Rev Respir Dis，1991，143:39-41.
3 黄少丹，钟南山.咳嗽变异型哮喘的支气管炎症及变态反应特征.中华结核和呼吸杂志，1997，10(20):283.
4 黄祖辉，黄群群，朱胜美.儿童咳嗽变异性哮喘肺功能变化.实用儿科临床杂志，1997，12(6):396.
5 陈爱欢，陈荣昌，钟南山.哮喘儿童持续吸入低剂量糖皮质激素的全身副作用.中华结核和呼吸杂志，2001，24:740-743.
6 戎霞君，李以琳，蔡映云.吸入激素防治哮喘存在的问题和对策.国外医学·内科学分册，2001，24:740-743.
7 Bousquest J，Van Cauwenberge P，Khaltaev N.Allergic rhinitis and Its impact on asthma.J Allergy Clin Immunol，2001，108:147-334.
作者单位:438400湖北省红安县人民医院
438400湖北省红安县卫生防疫站
(收稿日期:2003-11-12)
(编辑晓 勇), 百拇医药(秦自元)
关键词 咳嗽变异性哮喘 治疗
【文献标识码】 B 【文章编号】 1684-2030(2004)03-0237-02
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咳嗽变异性哮喘(Cough Variant asthma，CVA)是哮喘的一种特殊类型，表现慢性发作性咳嗽为主要症状或单一症状，无痰或少许粘液痰，偶伴胸闷，咳嗽多夜间发作，白天症状可消失，亦可影响睡眠导致白天疲乏;肺部很少闻及哮鸣音。因CVA症状少，不典型，常规的检查(如胸片、五官科检查)不能发现异常易被误诊，延误治疗。我院从1997年8月～2003年2月使用小剂量二丙酸倍氯米松(BDP，商品名:必可酮)和小剂量氨茶碱治疗CVA病例38例，效果良好，现报告如下。
1 临床资料
1.1 对象 本组病例全部符合1997年全国第二次哮喘会议制定的CVA的诊断标准 [1] 。(1)男26例，女12例，年龄最小5岁，最大47岁，平均年龄28岁。(2)临床症状以发作性咳嗽为单一或主要症状，大多伴胸闷，少数伴白色粘痰或出汗，咳嗽已持续时间0.5～6.0个月，咳嗽夜间发作者26例，白天发作者8例，白天夜间均有发作4例。(3)体征:仅4例双肺呼吸音粗糙，可闻及少许干罗音外，余均正常。(4)有鼻炎病史或伴过敏性鼻炎15例，伴湿疹者5例，伴神经性皮炎3例，药物过敏史者3例，一、二级亲属有过敏或哮喘病史者8例。(5)曾诊断为上呼吸道感染者12例，支气管炎6例，支原体感染4例，慢性咽炎6例，均使用抗生素、抗病毒及止咳药物治疗半个月以上无效。(6)可疑病例均测最大呼气流量(PEF)变异率或组胺激发试验。
, 百拇医药
1.2 治疗方法 BDP吸入300μg/d，连用14天后改为200μg/d，1月后100μg，睡前吸入;小剂量氨茶碱口服，即6～8mg/(kg·d)，成人通常用氨茶碱0.2g/d，连用14天后改为0.1g/d，1月后0.05g睡前口服，总疗程为2～3个月。
1.3 疗效判定 显效:发作性咳嗽症状及胸闷等伴随症状消失，睡眠明显改善，1秒钟用力呼气容积(FEV 1 )增值>0.25。好转:发作性咳嗽症状及胸闷等伴随症状明显缓解，睡眠改善，FEV 1 增值0.15～0.25。无效:咳嗽症状和FEV 1 无改善或反而加重。
1.4 检测指标 所有患者分别用于药前及用药1疗程后测定肺功能，肺功能采用意大利MIR肺功能仪，测量指标包括一秒钟用力呼气量(FEV 1 )、50%肺活量时最大呼气流速(FEV 50 )、最大呼气流量(PEF);用药前一周和用药后一周采用Hogg法 [2] 进行夜间和白天症状评分，计算一周总分值。
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1.5 统计学处理 所有数据均以(X±s)表示，均进行自身治疗前后对照，采用t检验比较数据差异的显著性。
2 结果
2.1 经治疗后，38例中显效30例(78.9%)，好转7例(18.4%)，无效1例(2.7%)，总有效率97.3%。
2.2 用药前后主要检测指标改变 见表1。
表1 38例CVA治疗前后肺功能改变和Hogg计分值比较 (X±s)
注:治疗前后比较 ˇ P<0.01
2.3 用药期间，仅少数病例在治疗早期出现咽部不适，或出现反酸、嗳气、恶心、呕吐、腹痛等不同程度的胃肠道反应，治疗一段时间后或减量后症状消失，维持治疗一般无上述副作用。
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3 讨论
哮喘是以气管炎症细胞浸润为主要病理学特征的细胞免疫性疾病。CVA是哮喘的一种特殊类型，与典型哮喘相似，其气管炎症反应和临床病情程度相对较轻 [3] 。病理改变是以支气管粘膜肿胀为主，临床表现为持续性干咳、胸闷，症状多夜间发作，白天症状可消失，提示CVA可能存在较轻的气道高反应性。因其程度较轻，有些仅在夜间可观察到，而白天当体内激素水平升高时这种气道高反应性会有所缓解。因CVA患者气道狭窄阻塞程度未达到引起哮喘水平而无喘息症状。CVA多见于冬春季节，易反复发作，甚至可发展为典型支气管哮喘。黄祖辉 [4] 研究表明CVA与哮喘有相似肺功能损害，均存在气道高反应性和潜在变态反应性炎症，糖皮质激素是最有效的抗变态反应性炎症的药物，主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成，抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化;抑制细胞因子的合成;诱导产生内溶性磷脂酶A 2 (PLA 2 )抑制 物免疫调整蛋白Lipocortin合成，阻止血管内皮活化因子的生成与释放，减少支气管粘液腺分泌和降低微血管的通透性，增加β 2 受体的数量和亲和力，增强β 2 受体的反应性。由于口服糖皮质激素全身毒副作用大，吸入用药时药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，全身性不良反应较少，因而吸入性糖皮质激素(ICS)是治疗轻中度哮喘的首选药物。茶碱类具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，同时低浓度茶碱具有抗气管炎症的免疫调节作用，可用于轻中度哮喘发作和维持治疗。但ICS过量使用也可能导致局部和全身不良反应，即使常规剂量的ICS都有可能抑制ACTH兴奋试验 [5] ，且ICS亦存在激素抵抗及患者的依从性差等问题 [6] 。
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本组病例针对CVA多夜间发作特点采用ICS剂量较常规低，一般使用BDP仅200～300μg/d，维持治疗时仅睡前吸入100μg。同时氨茶碱剂量亦使用较低，一般0.05～0.3g/d，维持治疗仅睡前口服0.05g。两者低剂量联用可有效的控制病人的咳嗽症状及伴随症状，同时极大地减少两种药物全身毒副作用。对伴变应性鼻炎的CVA，由于两者可能属于同一发病过程在气道不同部位的表现 [7] ，通过鼻腔吸入BDP亦能有效减轻变应性鼻炎的症状。而CVA和变应性鼻炎可能同时或先后发病，针对某些季节性变应性鼻炎再次发作时睡前采用维持剂量ICS和氨茶碱亦能对CVA有效的预防和治疗作用。由于小剂量ICS和氨茶碱联用能有效控制CVA患者症状，药物使用量较低，使用方便，无全身毒副作用，值得在基层医院推广使用。
参考文献
1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、疗效判断标准与教育和管理方案).中华结核和呼吸杂志，1997，20:261-267.
, 百拇医药
2 Hogg JC，James AL，Pare PD.Evidence for inflammation in asthma.Am Rev Respir Dis，1991，143:39-41.
3 黄少丹，钟南山.咳嗽变异型哮喘的支气管炎症及变态反应特征.中华结核和呼吸杂志，1997，10(20):283.
4 黄祖辉，黄群群，朱胜美.儿童咳嗽变异性哮喘肺功能变化.实用儿科临床杂志，1997，12(6):396.
5 陈爱欢，陈荣昌，钟南山.哮喘儿童持续吸入低剂量糖皮质激素的全身副作用.中华结核和呼吸杂志，2001，24:740-743.
6 戎霞君，李以琳，蔡映云.吸入激素防治哮喘存在的问题和对策.国外医学·内科学分册，2001，24:740-743.
7 Bousquest J，Van Cauwenberge P，Khaltaev N.Allergic rhinitis and Its impact on asthma.J Allergy Clin Immunol，2001，108:147-334.
作者单位:438400湖北省红安县人民医院
438400湖北省红安县卫生防疫站
(收稿日期:2003-11-12)
(编辑晓 勇), 百拇医药(秦自元)