口服胰岛素纳米载体的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)22-2048-03
以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等口服制剂是目前胰岛素(INS)类药物的研究热点，也是今后相当长时期的发展前沿和趋势。对依赖型糖尿病的治疗胰岛素是一贯首选药物，长期以来临床常用剂型是皮下注射，给患者带来许多不便和痛苦。目前研究的剂型有透皮给药、吸入给药 [1] 等等，而口服给药途径一直是最易为病人所接受的给药途径，但胰岛素口服给药的生物利用度极低，影响其生物利用度的因素主要为胰岛素是多肽和蛋白质类药物，由于其共价键易破坏而引起不稳定，其化学反应有水解、氧化和消旋化等，他们可被胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶、酸、碱催化而水解，同时还由于蛋白质分子量较一般的分子量大而对胃肠道粘膜的穿透性差，难以通过生物膜屏障，因此以往只能以注射途径给药而不能口服 [2] 。目前研究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。纳米技术的出现，对生物技术药物制剂的制备与给药途径的研究起到了积极推动作用。
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1 纳米药物技术
纳米技术(Nanotechnology)是指用单个原子、分子制造或将大分子物质加工成粒径在1～100nm间的物质的技术。国际上公认0.1～100nm为纳米尺度空间，100～1000nm为亚微米体系。药剂学领域中一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000nm [3] 。
纳米粒的制备方法有以下几种:(1)超临界技术。将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速气化，即析出固体纳米粒;(2)聚合法。乳液聚合是一种经典的、常用的高分子合成方法，将2种互不相容的溶剂在表面活性剂的作用下形成微乳液，在微乳滴中单体经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子;(3)凝聚分散法。一些大分子如明胶、阿拉伯糖、壳聚糖、海藻酸钠或两亲性的聚合物等采用单凝聚或复凝聚法制备纳米粒。此外还有高压均质法、溶剂蒸发法、熔融分散法、乳化/溶剂扩散法等等，具体选用哪一种制备方法要根据所选药物的性能及载体材料的条件来决定。目前以高分子材料制成包嵌药物的纳米粒已成为自乳化释药系统的主要研究内容，聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶等生物降解的高分子材料，可用来包裹亲水性药物也可包裹疏水性药物。德国Max Planck胶体和表面研究所的科学家们采用逐层(layer-by-layer)法制作纳米胶囊已获得专利 [4] 。
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2 胰岛素纳米制剂口服吸收的基础
胰岛素为多肽和蛋白质类药物，直接口服容易在胃肠道中降解而不能发挥降血糖的药效，其生物利用度只有 0.1%～0.2% [5] 。另外胰岛素分子量大(单体为6000)，大的达数千万。蛋白质在水中呈亲水胶体，粒径大小在1～100nm之间。蛋白质的分子中存在极性基因，如-NH 3+ 、-COO ˉ 、-NH 2 、-OH、-SH等，在水中单体间互相吸引胶联，形成胶团不宜分散，也就不易吸收 [1] 。另外，消化道酶会使胰岛素破坏、降解、失活，因而用惰性的高分子材料，采用纳米技术，将单个原子、分子制成或将大分子药物加工或包裹成纳米粒径的微粒，由于粒径较小，表面积增大，与生物膜的粘着性提高，因此有利于增加药物与肠壁的接触面积，延长接触时间，从而有利于吸收，提高口服药物的生物利用度 [6] 。在人和动物小肠的某些区域，存在着与免疫有关的特定组织区域，称Peyer区，该区域占整个肠道粘膜的25%左右，其特点是能让淋巴因子和一些颗粒进入血液循环系统。研究表明在小肠Peyer结的囊泡中有一种M细胞，溶酶体相对较少，有利于完整大分子和颗粒的穿膜运输，很少降解 [7] 。给大鼠灌胃100nm、500nm、1μm、10μm的PLGA(聚乳酸聚乙醇酸共聚物)微球，考察粒径对肠道摄取的影响。结果发现100nm的粒子可大量聚集于派伊尔氏斑，摄取率高于其他三种粒子15～250倍，表明纳米粒在胃肠道的摄取呈粒径依赖性，粒径减小，摄取增加 [6] 。纳米粒进入血液循环后，与血浆蛋白、糖蛋白等多种成分结合，进而作为异物被网状内皮系统(RES)，尤其是肝脏的Kupffer细胞所吞噬，致使肝脏药物浓度大大增加。这些特性就是胰岛素纳米囊、纳米粒的可口服吸收的基础。它可改变胰岛素在体内的组织分布，使胰岛素浓集于肝脏，发挥降糖作用，从而提高其生物利用度。因此根据临床要求选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到靶器官，而且对于药物的理化性质和药理活性也起到有益的作用。
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3 以高分子材料为载体的胰岛素纳米制剂
用高分子材料作载体将胰岛素体包嵌成粒径为5～500nm的纳米粒、纳米囊，在囊体破裂和溶化时含有物便被释出，可显著提高胰岛素在胃肠道中的稳定性，改善其口服给药后的吸收，其优点在于载体材料可进一步表面修饰，以达到主动靶向的目的，对所包药物有保护作用，可防止氧、介质和体内酶对药物的破坏，选用适当载体如天然高分子物质或合成高分子物质制成的粒径为纳米级的载药固体颗粒，可达到生物相容，能在体内生物降解，低毒、低免疫性，有一定靶向性，制剂形式多样化，包封率高，稳定性好。
目前已经报道的天然高分子材料主要有明胶、清蛋白和淀粉、壳聚糖、乳糖;合成的高分子材料有乙基纤维素、磷苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰聚丙交酯等。在已开发的微粒材料中有些不可生物降解，如:聚乙烯酰胺、聚苯乙烯微粒，而蛋白类微粒易引起集体的免疫反应，生物相容性差。所以可生物降解的高分子材料是今后微粒基质开发的趋势。
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3.1 氰基丙烯酸异丁酯 Damga和Michel等 [8] 以中长链脂肪酸三甘油酯和多元醇组成的亲油介质中，以非离子型Poloxamer188为表面活性剂，利用氰基丙烯酸异丁酯进行界面缩聚制得INS纳米囊，平均粒径200～220nm，包裹率为54.9%，分别给大鼠口服12.5IU/kg和50IU/kg可降低血糖水平50%～60%，降血糖维持时间分别达6天和20天，这是迄今为止维持时间较长的，INS纳米囊在回肠部位的吸收能力最强，其顺序为:回肠>胃>空肠>十二指肠>结肠。
3.2 氰基丙烯酸正丁酯 杨彩哲等 [9] 用改良的乳液聚合法制备的氰基丙烯酸正丁酯胰岛素纳米粒，包裹率为95%，粒径(30±0.5)nm，将其加入3%的大豆胰蛋白酶抑制剂，4%的去氧胆酸钠配成复方胰岛素给糖尿病大鼠1次口服30IU/kg，约药后第1h开始起作用，4～6h达峰值，血糖降低98%，作用持续24h，生物活性保存良好。
3.3 聚氰基丙烯酸烷基酯 张强等 [10] 制备的聚氰基丙烯酸烷基酯INS纳米囊平均粒径252.4nm，释药持续时间达800h，10～20μg/kg剂量有显著降低血糖作用，生物利用度为7.58%，胰岛素结合率为(70.1±2.3)%。通过大鼠分肠段给药100IU/kg胰岛素微囊，最大吸收峰在回肠(65%)，其次为空肠和十二指肠(50%)，最低为结肠(30%)。
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3.4 聚乳酸 陈军等 [11] 采用常规药用辅料可降解聚乳酸做载体，用溶剂-非溶剂法制备的胰岛素纳米粒平均粒径为(84.34±14.76)nm，其中粒径处于70～90nm范围内的NP占72.93%。平均包封率为(65.93±3.45)%，平均载药量为(0.62±0.03)U/mg，糖尿病小鼠口服50U/mg，60U/mg，80U/mg剂量的INS-PLA-NP后均表现出显著的降血糖作用，得出结论使用聚乳酸作为胰岛素口服给药的载体具有可行性。
3.5 聚富马酸酐和聚丙交酯-乙交酯 美国布郎大学的研究者用相转化法将聚富马酸酐和聚丙交酯-乙交酯混合制成胰岛素微囊，粒径96.7～201nm，电镜观察表明，该微囊经口服后在上皮细胞间，派伊尔结内和肝脏中均能发现微囊，给预先注射负荷剂量葡萄糖的大鼠口服20IU/kg后在1.5～5h内大鼠无血糖升高现象。
另外，还有许多有关研究的报道如Muramatsu等 [12] 等制备了脂质体口服胰岛素，并进行了动物降糖实验。该作者以二棕路昔磷脂酰胆碱与胆固醇为载体材料，按7:2或7:4的比例溶于氯仿中，在减压下干燥成膜，将胰岛素溶解在0.2ml的0.01mol/L HCl溶液中然后再以等体积0.01mol/L NaOH溶液中和，加入pH7.4的磷酸缓冲液。将上述脂膜用此胰岛素缓冲液30IU/ml3ml水化，用超声波处理，得大小均匀的胰岛素脂质体口服液。脂质体粒径100nm，属纳米范畴，包封率约17.9%～33.6%，进行动物口服降糖实验显示生物利用度高达31.6%。
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张磊，平其能等 [13] 采用逆相蒸发-超声法用注射级豆磷脂;乙睛;三氟乙酸;聚氧乙烯蓖麻油制备了胰岛素纳米脂质体，平均粒径为83.3nm，包封率为78.5%，大鼠小肠给药后0.25h血糖下降(37.6±13.9)%，0.5h血糖下降了(89.3±9.5)%，维持50%左右降血糖水平2h。
王思玲等 [14] 用明胶制得胰岛素微粒剂，平均包裹率达91%～93%，小鼠口服绝对利用度达11.51%，在脏器分布 按大小依次为肝、肾、心、肺、脾。
马学毅等 [15] 以聚丙交酯制备了聚丙交酯胰岛素微囊(PLA-MCI)，自30min开始释放药物，6～10h释放65%～80%，持续释药108h，明显高于氰基丙烯酸异丁酯以及他的聚合物包衣的胰岛素。而动物实验表明，胰岛素在糖尿病兔体内仍保持生物活性，34只非空腹糖尿病大鼠口服PLA-MCI(含INS2.5mg)，平均血糖下降(57±21)%，持续作用4～8h。作为可生物降解的PLA其优点是它最终随粪便排出体外，即使有少量的分解，其产物———乳酸进入血液也可以经过体内代谢排除体外。
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段明显等 [16] 进一步探讨了氰基丙烯酸异丁酯包裹胰岛素纳米颗粒的结构，证实胰岛素分子并未被包裹于颗粒内部，也不是以简单的吸附方式与包裹颗粒相连，而是通过共价结合的方式与氰基丙烯酸酯聚合物相结合。
4 结语
从上述国内外文献报道分析，聚氰基丙烯酸烷酯、明胶或PLA等作为载体材料制备的胰岛素口服制剂均有保护INS的作用，具有缓释、靶向性的特点，对糖尿病动物模型已显示出较好的疗效，具有光明的前景，但目前大多数研究还处于动物实验阶段，要想成为临床常用剂型，还需要大量的人体实验予以证明，而且一些研究表明INS不一定包裹于微粒内部，一部分是以共价键方式与聚合物结合，但却能避开胃酸与蛋白酶的作用，其原因及保护机制还有待今后的研究。随着生物技术的发展和药物载体研究工作的进展，人们可利用的载体范围会不断的扩大，如惰性的高分子材料纤维素、葡萄糖凝胶颗粒、聚丙烯酸及其酯类衍生物、偶氮聚合物，还有红细胞、单克隆抗体、低密度脂蛋白等等，我们相信，纳米技术与生物制剂制备技术的结合，会创造出药物新剂型，将在口服胰岛素制剂临床应用中发挥出奇特的作用，解除糖尿病人注射痛苦的日子已经为时不远。
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参考文献
1 董超，路中，梅建生，等.吸入型胰岛素研究进展.中国糖尿病杂志，2003，11(4):287-289.
2 马光大，管斐，周全.纳米生物技术与生物制剂的研究进展.药学实践杂志，2003，21(3):143-144.
3 平其能.纳米药物和纳米载体系统.中国新药杂志，2002，11(1):42-46.
4 孙晶，房学强，崔唏.纳米药物的研究现况.药学服务与研究，2003，3(2):87-89.
5 邹良，肖国民，钱林法，等.胰岛素口服制剂的研究进展.东南大学学报，2003，22(3):203-206.
6 刘奕明，陈汇，曾繁典.纳米技术在药学研究中的应用进展.Chin J Clln Pharmacol，2001，17(5):371-374.
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7 刘征，马红，郑昌学，等.口服胰岛素制剂研究进展.中国药学杂志，2003，38(4):241-242.
8 Damge C，Michel C.New approach for oral administration of insulin with polyalkycyanoacrylate nanocapsules as drug carrier in normal and diabet ES，1998，37(2):246-251.
9 杨彩哲，胡家露，徐梁，等.第四军医大学学报，2001，22(8):696-699.
10 张强，丁继军，叶国庆，等.口服胰岛素毫微球的体外释药对糖尿病大鼠的治疗作用.药学学报，1998，32(2):152-156.
11 陈军，易以木.口服胰岛素聚乳酸纳米粒的研制.中国现代应用药学杂志，2003，20(4):263-265.
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12 Muramatsu K，Maitani Y，Nagai T.Dipalmitoylphosphatidyl choline liˉposomes with soybeanderived sterols and cholesterol as a carrier for the oral administration of insulin in rats.Biol pharm Bull，1996，19:1055.
13 张磊，平其能，郭健新，等.口服胰岛素纳米质脂体的制备及其降血糖作用.中国药科大学学报，2001，32(1):25-29.
14 王思玲，苏德森，李乐道，等.口服胰岛素微粒剂降血糖有效性及大鼠胃肠道有效吸收部位的研究.沈阳药科大学学报，2001， 18(2):79-82.
15 马学毅，潘国敏，吕泽，等.口服型聚丙交酯胰岛素微囊的初步研究.中国药学杂志，2000，35(2):99-102.
16 段明星，乐志操，马红，等.氰基丙烯酸酯包裹胰岛素纳米颗粒的结构.中国药学杂志，1999，34(1):23-26.
作者单位:710049西安交通大学生命科学与技术学院
(编辑张 展), 百拇医药
以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等口服制剂是目前胰岛素(INS)类药物的研究热点，也是今后相当长时期的发展前沿和趋势。对依赖型糖尿病的治疗胰岛素是一贯首选药物，长期以来临床常用剂型是皮下注射，给患者带来许多不便和痛苦。目前研究的剂型有透皮给药、吸入给药 [1] 等等，而口服给药途径一直是最易为病人所接受的给药途径，但胰岛素口服给药的生物利用度极低，影响其生物利用度的因素主要为胰岛素是多肽和蛋白质类药物，由于其共价键易破坏而引起不稳定，其化学反应有水解、氧化和消旋化等，他们可被胃肠道中存在着大量肽水解酶和蛋白水解酶、酸、碱催化而水解，同时还由于蛋白质分子量较一般的分子量大而对胃肠道粘膜的穿透性差，难以通过生物膜屏障，因此以往只能以注射途径给药而不能口服 [2] 。目前研究的重点放在克服两个障碍上，即如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。纳米技术的出现，对生物技术药物制剂的制备与给药途径的研究起到了积极推动作用。
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1 纳米药物技术
纳米技术(Nanotechnology)是指用单个原子、分子制造或将大分子物质加工成粒径在1～100nm间的物质的技术。国际上公认0.1～100nm为纳米尺度空间，100～1000nm为亚微米体系。药剂学领域中一般将纳米粒的尺寸界定在1～1000nm [3] 。
纳米粒的制备方法有以下几种:(1)超临界技术。将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速气化，即析出固体纳米粒;(2)聚合法。乳液聚合是一种经典的、常用的高分子合成方法，将2种互不相容的溶剂在表面活性剂的作用下形成微乳液，在微乳滴中单体经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子;(3)凝聚分散法。一些大分子如明胶、阿拉伯糖、壳聚糖、海藻酸钠或两亲性的聚合物等采用单凝聚或复凝聚法制备纳米粒。此外还有高压均质法、溶剂蒸发法、熔融分散法、乳化/溶剂扩散法等等，具体选用哪一种制备方法要根据所选药物的性能及载体材料的条件来决定。目前以高分子材料制成包嵌药物的纳米粒已成为自乳化释药系统的主要研究内容，聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶等生物降解的高分子材料，可用来包裹亲水性药物也可包裹疏水性药物。德国Max Planck胶体和表面研究所的科学家们采用逐层(layer-by-layer)法制作纳米胶囊已获得专利 [4] 。
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2 胰岛素纳米制剂口服吸收的基础
胰岛素为多肽和蛋白质类药物，直接口服容易在胃肠道中降解而不能发挥降血糖的药效，其生物利用度只有 0.1%～0.2% [5] 。另外胰岛素分子量大(单体为6000)，大的达数千万。蛋白质在水中呈亲水胶体，粒径大小在1～100nm之间。蛋白质的分子中存在极性基因，如-NH 3+ 、-COO ˉ 、-NH 2 、-OH、-SH等，在水中单体间互相吸引胶联，形成胶团不宜分散，也就不易吸收 [1] 。另外，消化道酶会使胰岛素破坏、降解、失活，因而用惰性的高分子材料，采用纳米技术，将单个原子、分子制成或将大分子药物加工或包裹成纳米粒径的微粒，由于粒径较小，表面积增大，与生物膜的粘着性提高，因此有利于增加药物与肠壁的接触面积，延长接触时间，从而有利于吸收，提高口服药物的生物利用度 [6] 。在人和动物小肠的某些区域，存在着与免疫有关的特定组织区域，称Peyer区，该区域占整个肠道粘膜的25%左右，其特点是能让淋巴因子和一些颗粒进入血液循环系统。研究表明在小肠Peyer结的囊泡中有一种M细胞，溶酶体相对较少，有利于完整大分子和颗粒的穿膜运输，很少降解 [7] 。给大鼠灌胃100nm、500nm、1μm、10μm的PLGA(聚乳酸聚乙醇酸共聚物)微球，考察粒径对肠道摄取的影响。结果发现100nm的粒子可大量聚集于派伊尔氏斑，摄取率高于其他三种粒子15～250倍，表明纳米粒在胃肠道的摄取呈粒径依赖性，粒径减小，摄取增加 [6] 。纳米粒进入血液循环后，与血浆蛋白、糖蛋白等多种成分结合，进而作为异物被网状内皮系统(RES)，尤其是肝脏的Kupffer细胞所吞噬，致使肝脏药物浓度大大增加。这些特性就是胰岛素纳米囊、纳米粒的可口服吸收的基础。它可改变胰岛素在体内的组织分布，使胰岛素浓集于肝脏，发挥降糖作用，从而提高其生物利用度。因此根据临床要求选择适当的载体材料，不仅可以将药物输送到靶器官，而且对于药物的理化性质和药理活性也起到有益的作用。
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3 以高分子材料为载体的胰岛素纳米制剂
用高分子材料作载体将胰岛素体包嵌成粒径为5～500nm的纳米粒、纳米囊，在囊体破裂和溶化时含有物便被释出，可显著提高胰岛素在胃肠道中的稳定性，改善其口服给药后的吸收，其优点在于载体材料可进一步表面修饰，以达到主动靶向的目的，对所包药物有保护作用，可防止氧、介质和体内酶对药物的破坏，选用适当载体如天然高分子物质或合成高分子物质制成的粒径为纳米级的载药固体颗粒，可达到生物相容，能在体内生物降解，低毒、低免疫性，有一定靶向性，制剂形式多样化，包封率高，稳定性好。
目前已经报道的天然高分子材料主要有明胶、清蛋白和淀粉、壳聚糖、乳糖;合成的高分子材料有乙基纤维素、磷苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰聚丙交酯等。在已开发的微粒材料中有些不可生物降解，如:聚乙烯酰胺、聚苯乙烯微粒，而蛋白类微粒易引起集体的免疫反应，生物相容性差。所以可生物降解的高分子材料是今后微粒基质开发的趋势。
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3.1 氰基丙烯酸异丁酯 Damga和Michel等 [8] 以中长链脂肪酸三甘油酯和多元醇组成的亲油介质中，以非离子型Poloxamer188为表面活性剂，利用氰基丙烯酸异丁酯进行界面缩聚制得INS纳米囊，平均粒径200～220nm，包裹率为54.9%，分别给大鼠口服12.5IU/kg和50IU/kg可降低血糖水平50%～60%，降血糖维持时间分别达6天和20天，这是迄今为止维持时间较长的，INS纳米囊在回肠部位的吸收能力最强，其顺序为:回肠>胃>空肠>十二指肠>结肠。
3.2 氰基丙烯酸正丁酯 杨彩哲等 [9] 用改良的乳液聚合法制备的氰基丙烯酸正丁酯胰岛素纳米粒，包裹率为95%，粒径(30±0.5)nm，将其加入3%的大豆胰蛋白酶抑制剂，4%的去氧胆酸钠配成复方胰岛素给糖尿病大鼠1次口服30IU/kg，约药后第1h开始起作用，4～6h达峰值，血糖降低98%，作用持续24h，生物活性保存良好。
3.3 聚氰基丙烯酸烷基酯 张强等 [10] 制备的聚氰基丙烯酸烷基酯INS纳米囊平均粒径252.4nm，释药持续时间达800h，10～20μg/kg剂量有显著降低血糖作用，生物利用度为7.58%，胰岛素结合率为(70.1±2.3)%。通过大鼠分肠段给药100IU/kg胰岛素微囊，最大吸收峰在回肠(65%)，其次为空肠和十二指肠(50%)，最低为结肠(30%)。
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3.4 聚乳酸 陈军等 [11] 采用常规药用辅料可降解聚乳酸做载体，用溶剂-非溶剂法制备的胰岛素纳米粒平均粒径为(84.34±14.76)nm，其中粒径处于70～90nm范围内的NP占72.93%。平均包封率为(65.93±3.45)%，平均载药量为(0.62±0.03)U/mg，糖尿病小鼠口服50U/mg，60U/mg，80U/mg剂量的INS-PLA-NP后均表现出显著的降血糖作用，得出结论使用聚乳酸作为胰岛素口服给药的载体具有可行性。
3.5 聚富马酸酐和聚丙交酯-乙交酯 美国布郎大学的研究者用相转化法将聚富马酸酐和聚丙交酯-乙交酯混合制成胰岛素微囊，粒径96.7～201nm，电镜观察表明，该微囊经口服后在上皮细胞间，派伊尔结内和肝脏中均能发现微囊，给预先注射负荷剂量葡萄糖的大鼠口服20IU/kg后在1.5～5h内大鼠无血糖升高现象。
另外，还有许多有关研究的报道如Muramatsu等 [12] 等制备了脂质体口服胰岛素，并进行了动物降糖实验。该作者以二棕路昔磷脂酰胆碱与胆固醇为载体材料，按7:2或7:4的比例溶于氯仿中，在减压下干燥成膜，将胰岛素溶解在0.2ml的0.01mol/L HCl溶液中然后再以等体积0.01mol/L NaOH溶液中和，加入pH7.4的磷酸缓冲液。将上述脂膜用此胰岛素缓冲液30IU/ml3ml水化，用超声波处理，得大小均匀的胰岛素脂质体口服液。脂质体粒径100nm，属纳米范畴，包封率约17.9%～33.6%，进行动物口服降糖实验显示生物利用度高达31.6%。
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张磊，平其能等 [13] 采用逆相蒸发-超声法用注射级豆磷脂;乙睛;三氟乙酸;聚氧乙烯蓖麻油制备了胰岛素纳米脂质体，平均粒径为83.3nm，包封率为78.5%，大鼠小肠给药后0.25h血糖下降(37.6±13.9)%，0.5h血糖下降了(89.3±9.5)%，维持50%左右降血糖水平2h。
王思玲等 [14] 用明胶制得胰岛素微粒剂，平均包裹率达91%～93%，小鼠口服绝对利用度达11.51%，在脏器分布 按大小依次为肝、肾、心、肺、脾。
马学毅等 [15] 以聚丙交酯制备了聚丙交酯胰岛素微囊(PLA-MCI)，自30min开始释放药物，6～10h释放65%～80%，持续释药108h，明显高于氰基丙烯酸异丁酯以及他的聚合物包衣的胰岛素。而动物实验表明，胰岛素在糖尿病兔体内仍保持生物活性，34只非空腹糖尿病大鼠口服PLA-MCI(含INS2.5mg)，平均血糖下降(57±21)%，持续作用4～8h。作为可生物降解的PLA其优点是它最终随粪便排出体外，即使有少量的分解，其产物———乳酸进入血液也可以经过体内代谢排除体外。
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段明显等 [16] 进一步探讨了氰基丙烯酸异丁酯包裹胰岛素纳米颗粒的结构，证实胰岛素分子并未被包裹于颗粒内部，也不是以简单的吸附方式与包裹颗粒相连，而是通过共价结合的方式与氰基丙烯酸酯聚合物相结合。
4 结语
从上述国内外文献报道分析，聚氰基丙烯酸烷酯、明胶或PLA等作为载体材料制备的胰岛素口服制剂均有保护INS的作用，具有缓释、靶向性的特点，对糖尿病动物模型已显示出较好的疗效，具有光明的前景，但目前大多数研究还处于动物实验阶段，要想成为临床常用剂型，还需要大量的人体实验予以证明，而且一些研究表明INS不一定包裹于微粒内部，一部分是以共价键方式与聚合物结合，但却能避开胃酸与蛋白酶的作用，其原因及保护机制还有待今后的研究。随着生物技术的发展和药物载体研究工作的进展，人们可利用的载体范围会不断的扩大，如惰性的高分子材料纤维素、葡萄糖凝胶颗粒、聚丙烯酸及其酯类衍生物、偶氮聚合物，还有红细胞、单克隆抗体、低密度脂蛋白等等，我们相信，纳米技术与生物制剂制备技术的结合，会创造出药物新剂型，将在口服胰岛素制剂临床应用中发挥出奇特的作用，解除糖尿病人注射痛苦的日子已经为时不远。
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参考文献
1 董超，路中，梅建生，等.吸入型胰岛素研究进展.中国糖尿病杂志，2003，11(4):287-289.
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作者单位:710049西安交通大学生命科学与技术学院
(编辑张 展), 百拇医药