PPARs与动脉粥样硬化研究新进展(基金项目)
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中华医药杂志 2004年4月 第4卷 第4期
基金项目:国家自然科学基金资助项目(NO.30070869)
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)04-0319-03
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)属于由配体激活的Ⅱ型核受体超家族成员。近年来，随着研究的深入，人们发现PPARs的作用非常广泛，除参与脂质和脂蛋白代谢、体内糖平衡外，还涉及脂肪细胞、单核/巨噬等多种细胞的分化 [1] ，抑制炎症因子产生及炎症反应，调节血管舒、缩以及影响动脉粥样硬化形成等。本文重点介绍PPARs的结构、配合、激活后的效应及与动脉粥样硬化有关的作用。
1 PPARs概述
1.1 PPARs的结构、功能和分布 在两栖类、啮齿类和人类PPARs均有三种异构形式，即α、β(亦称δ或NUC-1)及γ。人类PPARα、β和γ由不同的基因编码，分别含有468、441和479个氨基酸残基。根据mRNA不同，人类PPARγ又分为三种异构体即PPARγ 1 、PPARγ 2 和PPARγ 3 ，区别在于启动子和拼接方式不同，PPARγ 1、3 编码相同的蛋白质即PPARγ 1蛋白，而PPARγ 2 编码的PPARγ 2 蛋白在N’端多28个氨基酸;PPARγ 1 广泛表达而PPARγ 2 及PPARγ 3 主要存在于脂肪组织。与其它甾体激素受体超家族成员一样，PPARs由确切的结构区(A-F)组成功能结构域。与配体结合后，PPARs在DNA结合区发生变构，通过与视黄酸类受体α(retincid X receptor，RXRα)形成异二聚体，再和目的基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)结合而发挥转录调控 [1] 。PPARs的分布具有组织特异性。PPARα主要分布于肝脏、肾脏、褐色脂肪组织，促进脂肪酸β-氧化降解。目前对PPARβ的生理作用知之甚少，它分布于多种组织，被认为与体内脂质稳定有关，最新的研究提示它可能是巨噬细胞胆固醇转运的重要调节因子 [2] 。PPARγ 1 除在脂肪组织大量表达外，还在脾脏、肝脏、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞及动脉粥样硬化病灶等部位少量表达。PPARγ 2 则主要分布在脂肪、免疫系统及平滑肌组织中，在脂肪发生和免疫调节中发挥关键作用，诱导脂肪细胞、成肌细胞、角化细胞和单核/巨噬细胞的分化。近来发现PPARγ 2 还可在鼠类的辅助T细胞表达而发挥免疫调节功能[3] 。
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1.2 PPARs的配体 PPARs配体根据来源的不同，可分为天然配体和合成配体 [1] 。二者可竞争性结合PPARs，说明它们具有相似的结合点。所有PPARs均能不同程度地被脂肪酸及其衍生物激活，参与调节HDL、Chol水平。PPARα可选择性地被多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生物、类花生酸类物质激活，其中PUFA与PPARα的亲和力最高。具有降脂作用的化合物WY-14643和临床上已广泛使用的贝特类降脂药(Fibrate)为其合成配体。PPARβ配体的结构介于PPARα和PPARγ配体之间而更类似于PPARα的配体。花生四烯酸经环氧合酶、脂氧合酶作用后的产物，如15-deoxyΔ12，14-PGJ 2 是PPARγ的天然配体，但15d-PGJ 2 与PPARγ亲和力低(K D =2μmol/L)，因而也有人认为15d-PGJ 2 对PPARγ无特异性和选择性。而来源于LDL代谢途径的亚麻酸氧化代谢产物9-羟和13-羟十八碳二烯醇(HODE)也被证实是PPARγ激动剂 [4] 。新型胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(Thiazoldinediones，TZDs)，如曲格列酮(troglitaˉzone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)是PPARγ的重要合成配体，与PPARγ亲和力最大(KD=30～710nmol/L)，特异性最强，可在毫微克分子浓度水平即激活PPARγ。
, 百拇医药
2 PPARs与脂质代谢紊乱
PPARs可以调节细胞脂肪酸代谢的各个环节。PPARα和PPARγ均可增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄入和向酯酰CoA的转化。但二者的机制并不相同。PPARα可以降低肝脏apoC-Ⅲ的产生，增加脂蛋白酯酶的表达，随着脂肪酸摄入和β氧化的增加，从而降低甘油三酯的水平;可以促进HDL的主要载脂蛋白apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ转录表达，使血浆HDL升高。由PPARα介导的脂肪酸自外周组织向肝脏转运增加，导致脂肪酸对骨骼肌糖代谢的抑制作用减弱，可能是fibrates增加胰岛素敏感性的机制之一 [5] 。而PPARγ激活物则通过刺激白色及棕色脂肪组织中参与酯解和脂肪酸代谢的多种基因的表达而降低血脂水平 [6] 。动物及临床研究发现，应用PPARγ激动剂TZDs，可使血低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)降低，高密度脂蛋白(HDL)升高，纠正脂质代谢紊乱。
, 百拇医药 3 PPARs与高血压
高血压是动脉粥样硬化的确切病因。脉管系统的大多数细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核/巨噬细胞均能表达PPARγ。PPARγ可影响张力系统(儿茶酚胺、肾素-血管紧张素系统)，调节血管的收缩和舒张。Itoh等研究发现 [7] ，TZDs与PPARγ结合后能刺激一种新的内皮源性血管舒张肽-C型利钠肽产生，并抑制内皮素的释放，从而使血管扩张。血管紧张素与其1型受体(AT1R)结合引起血管收缩，同时可经丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路诱导血管平滑肌细胞增殖肥大。而Sugawara等 [8] 发现15-PGJ 2 可抑制小鼠细胞AT1R基因的表达，使得血管紧张素与AT1R的结合减少，抑制血管收缩以及平滑肌增殖，发挥抗粥样硬化作用。
4 PPARs与血管壁炎症
血管壁炎症反应是动脉粥样硬化发病的主要机制之一。Jiang等 [9] 报道，PPARγ激活剂可抑制单核细胞表达IL-6和IL-1β，并可抑制巨噬细胞表达iNOS、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotease-9，MMP-9)和A型清道夫受体。因此激活PPARγ可抑制单核/巨噬细胞产生炎症细胞因子。PPARγ激活剂还可在内皮细胞中抑制干扰素诱导的T细胞α化学趋化因子和内皮素-1的表达 [10] 。此外，PPARγ的激活还诱导巨噬细胞凋亡，也有利于减少炎性反应。进一步研究提示，PPARγ通过对抗NF- k B、STAT1、激活蛋白-1(AP-1)等炎症反应中的关键信号转导途径，在转录水平抑制上述炎症因子的活性。PPARα亦可在人单核细胞中表达，分化为巨噬细胞后，其PPARα的表达量随之增加，应用免疫组化等方法证实PPARα主要定位于细胞浆中。PPARα能抑制与炎症反应有关的基因转录，也是通过抑制NF- k B和AP-1介导的信号通路而发挥作用 [11] 。在人主动脉平滑肌细胞中，贝特类药物抑制IL-1β诱导的环氧化物酶-2、IL-6的表达和6-酮-前列腺素因子Ⅰα的分泌。同时，PPARα配体可能同样通过抑制NF- k B信号通路，诱导TNF-α激活的巨噬细胞凋亡。PPARα缺陷的小鼠，表现为对诸如脂多糖等炎症刺激的反应延长，且IL-6分泌增加，提示PPARα在动脉粥样硬化有关的炎症反应中也起重要的调节作用。
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5 PPARs与动脉粥样硬化(AS)
由单核源巨噬细胞分化而来、富含脂质的泡沫细胞是AS损害的特征性细胞，也是脂纹和AS损害形成的初始阶段。巨噬细胞向泡沫细胞的转化是细胞摄取oxLDL和富含甘油三酯脂蛋白的结果。这种脂质的自由摄入不受细胞内胆固醇水平的限制，而受清道夫受体、LDL受体等多种受体调节。PPARs正是通过对上述受体的调控干预巨噬细胞内胆固醇和脂质的平衡，进而影响AS的进程。Nagy和Tontonoz等 [12，13] 发现在动脉粥样硬化病变局部泡沫细胞中PPARγ表达增加;将单核细胞暴露于ox-LDL中能诱导PPARγ表达。ox-LDL及脂质氧化成分(9-HODE和13-HODE)是PPARγ内源性的激活剂和配体，PPARγ的转录激活增强清道夫受体CD36的表达，使巨噬细胞摄取ox-LDL增加，形成正反馈，促进其向泡沫细胞转化。此外，Kaoruko等 [14] 发现PPARγ经troglitazone或pioglitazone激活后可诱导HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A)合酶及HMG-CoA还原酶基因的表达，这两种酶均与巨噬细胞内胆固醇合成有关。因此有人认为PPARγ似乎具有加速动脉粥样硬化的形成的作用。
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但另一方面，研究发现PPARγ激活可能通过抑制转录因子活化蛋白-1(AP-1)活性进而抑制另一清道夫受体SR-A的表达 [15] ，导致巨噬细胞摄取脂蛋白能力下降。在已分化的巨噬细胞，PPARs配体还诱导清道夫受体CLA-1(CD36和LIMPⅡ的人类同族受体-1)/SR-BI(清道夫B受体Ⅰ型)的表达，CLA-1/SR-BI能与HDL高亲和力结合，促进胆固醇从泡沫细胞外流[16] 。综合PPARs对抗血管壁炎症、干扰细胞外基质降解及抑制血管平滑肌细胞迁移等作用，其总的效果可能对防治动脉粥样硬化有利。事实证明，无论是PPARα的配体贝特类药，还是作为PPARγ激活剂的TZD，临床上均能阻止动脉粥样硬化的进展。在TZDs等配体激活下，PPARγ抑制血管平滑肌的增生和迁移。减少血管平滑肌血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体的表达和钙离子对血管紧张素Ⅱ的反应，减少血管的新的内膜形成和内膜增厚 [17] 。日本106例2型糖尿病患者临床应用pioglitazone治疗发现，6个月后试验组颈动脉内膜中层厚度由0.084降到0.023，而对照组由0.006增加到0.022，提示TZDs可防止早 期动脉粥样硬化进展 [18]。
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6 结语
PPAR在动脉粥样硬化中作用的研究才刚刚起步，到目前为止，有关的研究结果颇有些矛盾。尤其是PPARγ的表达增加既可导致保护作用也可导致有害作用，这两者之间的平衡机制尚未明了。因此还有待于今后更深入、全面的研究，探讨PPARs激动剂防治动脉粥样硬化的可能性。
参考文献
1 Vamecq J，Latruffe N.Medical significance of peroxisome proliferator-activated receptors.Lancet，1999，354(9173):141-148.
2 Vosper H，Patel L，Graham TL，et al.The peroxisome proliferator-actiˉvated receptor delta promotes lipid accumulation in human macrophages.J Biol Chem，2001，276:44258-44265.
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3 Clark R B，Bishop D，Estrada T，et al.The nuclear receptor PPARγand immunoregulation:PPARγmediates inhibition of helper T cell responsˉes.J Immunol，2000，164(3):1364-1371.
4 Nagy L，Tononoz.P，Alvarez.J.G.A，et al.Oxidised LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARγ.Cell，1998，93(2):229-240.
5 Torra IP，Chinetti G，Duval C，et al.Peroxisome proliferator-activated receptors:from transcriptional control to clinical practice.Curr Opin Lipidol，2001，12(3):245-254.
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6 Way JM，Harrington WW，Brown KK，et al.Comprehensive messenger ribonucleicacid profiling reveals that peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation has corrdinate effects on gene expression in multiple insulin-sensitivetissues.Endocrinology，2001，142(3):1269-1277.
7 Itoh H，Doi K，Tanaka T，et al.Hypertension and insulin resistance:role ofperoxisome proliferator-activated receptor gamma.Clin Exp Pharmaˉcol Physiol，1999，26(7):558-560.
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8 Sugawara A，Takeuchi K，Uruno A，et al.Transcriptional suppression of type1angiotensinⅡreceptor gene expression by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in vascular smooth muscle cells.Enˉdocrinology，2001，142(7):3125-3134.
9 Jiang C，Ting AT，Seed B.PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines.Nature，1998，391:82-86.
10 Marx N，Mach F，Sauty A，et al.Peroxisome proliferator-activated reˉceptor-gamma activators inhibit IFN-gamma-induced expression of the T.cell-active CXC chemokines IP-10，Mig，and I-TAC in huˉman endothelial cells.J Immunol，2000，164(12):6503-6508.
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11 Delerive P，Martin-Nizard F，Chinetti G，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit thrombin-induced endothelin-1production in human vascular endothelial cells by inhibiting the actiˉvator protein-1signalingpathway.Circ Res，1999，85(5):394-402.
12 Nagy L，Tononoz P，Alvarez J G A，etal.Oxidised LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARγ.Cell，1998，93(2):229-240.
13 Tononoz P，Nagy L，Alvarez J G A，et al.PPARγpromotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL.Cell，1998，93(2):241-252.
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14 Kaoruko Tada Iida，Yasushi Kawakami，Hiroaki Suzuki，et al.PPARQ ligands，troglitazone and pioglitazone，up-regulate expression of HMG-CoA synthase and HMG-CoA reductase gene in THP-1macrophages.FEBS Letters，2002，520:177-181.
15 Moore KJ，Rosen ED，Fitzgerald Ml，et al.The role of PPAR-gamma in macrophage differentiation and cholesterol uptake.Nat Med，2001，7:41-47.
16 Chinetti G，Gbaguidi GF，Griglio S，et al.CLA-1/SR-BI is exˉpressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activaˉtors of peroxisome proliferator-activated receptors.Circulation，2000，101:2411-2417.
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17 Law RE，Goetze S，Xi Xp，et al.Expression and function of PPARgamˉma in rat and human vascular smooth muscle cells.Circulation，2000， 101(11):1311-1318.
18 Koshiyama H，Shimono D，Kuwamura N，et al.Rapid communication:inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type2diabetes.J ClinEndocrinol Metab，2001，86(7):3452-3456.
作者单位:200001上海第二医科大学附属仁济医院心内科
(收稿日期:2003-09-20)
(编辑晓 勇), 百拇医药(张俊峰)
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)04-0319-03
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)属于由配体激活的Ⅱ型核受体超家族成员。近年来，随着研究的深入，人们发现PPARs的作用非常广泛，除参与脂质和脂蛋白代谢、体内糖平衡外，还涉及脂肪细胞、单核/巨噬等多种细胞的分化 [1] ，抑制炎症因子产生及炎症反应，调节血管舒、缩以及影响动脉粥样硬化形成等。本文重点介绍PPARs的结构、配合、激活后的效应及与动脉粥样硬化有关的作用。
1 PPARs概述
1.1 PPARs的结构、功能和分布 在两栖类、啮齿类和人类PPARs均有三种异构形式，即α、β(亦称δ或NUC-1)及γ。人类PPARα、β和γ由不同的基因编码，分别含有468、441和479个氨基酸残基。根据mRNA不同，人类PPARγ又分为三种异构体即PPARγ 1 、PPARγ 2 和PPARγ 3 ，区别在于启动子和拼接方式不同，PPARγ 1、3 编码相同的蛋白质即PPARγ 1蛋白，而PPARγ 2 编码的PPARγ 2 蛋白在N’端多28个氨基酸;PPARγ 1 广泛表达而PPARγ 2 及PPARγ 3 主要存在于脂肪组织。与其它甾体激素受体超家族成员一样，PPARs由确切的结构区(A-F)组成功能结构域。与配体结合后，PPARs在DNA结合区发生变构，通过与视黄酸类受体α(retincid X receptor，RXRα)形成异二聚体，再和目的基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)结合而发挥转录调控 [1] 。PPARs的分布具有组织特异性。PPARα主要分布于肝脏、肾脏、褐色脂肪组织，促进脂肪酸β-氧化降解。目前对PPARβ的生理作用知之甚少，它分布于多种组织，被认为与体内脂质稳定有关，最新的研究提示它可能是巨噬细胞胆固醇转运的重要调节因子 [2] 。PPARγ 1 除在脂肪组织大量表达外，还在脾脏、肝脏、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞及动脉粥样硬化病灶等部位少量表达。PPARγ 2 则主要分布在脂肪、免疫系统及平滑肌组织中，在脂肪发生和免疫调节中发挥关键作用，诱导脂肪细胞、成肌细胞、角化细胞和单核/巨噬细胞的分化。近来发现PPARγ 2 还可在鼠类的辅助T细胞表达而发挥免疫调节功能[3] 。
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1.2 PPARs的配体 PPARs配体根据来源的不同，可分为天然配体和合成配体 [1] 。二者可竞争性结合PPARs，说明它们具有相似的结合点。所有PPARs均能不同程度地被脂肪酸及其衍生物激活，参与调节HDL、Chol水平。PPARα可选择性地被多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生物、类花生酸类物质激活，其中PUFA与PPARα的亲和力最高。具有降脂作用的化合物WY-14643和临床上已广泛使用的贝特类降脂药(Fibrate)为其合成配体。PPARβ配体的结构介于PPARα和PPARγ配体之间而更类似于PPARα的配体。花生四烯酸经环氧合酶、脂氧合酶作用后的产物，如15-deoxyΔ12，14-PGJ 2 是PPARγ的天然配体，但15d-PGJ 2 与PPARγ亲和力低(K D =2μmol/L)，因而也有人认为15d-PGJ 2 对PPARγ无特异性和选择性。而来源于LDL代谢途径的亚麻酸氧化代谢产物9-羟和13-羟十八碳二烯醇(HODE)也被证实是PPARγ激动剂 [4] 。新型胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(Thiazoldinediones，TZDs)，如曲格列酮(troglitaˉzone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)是PPARγ的重要合成配体，与PPARγ亲和力最大(KD=30～710nmol/L)，特异性最强，可在毫微克分子浓度水平即激活PPARγ。
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2 PPARs与脂质代谢紊乱
PPARs可以调节细胞脂肪酸代谢的各个环节。PPARα和PPARγ均可增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄入和向酯酰CoA的转化。但二者的机制并不相同。PPARα可以降低肝脏apoC-Ⅲ的产生，增加脂蛋白酯酶的表达，随着脂肪酸摄入和β氧化的增加，从而降低甘油三酯的水平;可以促进HDL的主要载脂蛋白apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ转录表达，使血浆HDL升高。由PPARα介导的脂肪酸自外周组织向肝脏转运增加，导致脂肪酸对骨骼肌糖代谢的抑制作用减弱，可能是fibrates增加胰岛素敏感性的机制之一 [5] 。而PPARγ激活物则通过刺激白色及棕色脂肪组织中参与酯解和脂肪酸代谢的多种基因的表达而降低血脂水平 [6] 。动物及临床研究发现，应用PPARγ激动剂TZDs，可使血低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)降低，高密度脂蛋白(HDL)升高，纠正脂质代谢紊乱。
, 百拇医药 3 PPARs与高血压
高血压是动脉粥样硬化的确切病因。脉管系统的大多数细胞包括内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核/巨噬细胞均能表达PPARγ。PPARγ可影响张力系统(儿茶酚胺、肾素-血管紧张素系统)，调节血管的收缩和舒张。Itoh等研究发现 [7] ，TZDs与PPARγ结合后能刺激一种新的内皮源性血管舒张肽-C型利钠肽产生，并抑制内皮素的释放，从而使血管扩张。血管紧张素与其1型受体(AT1R)结合引起血管收缩，同时可经丝裂素活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路诱导血管平滑肌细胞增殖肥大。而Sugawara等 [8] 发现15-PGJ 2 可抑制小鼠细胞AT1R基因的表达，使得血管紧张素与AT1R的结合减少，抑制血管收缩以及平滑肌增殖，发挥抗粥样硬化作用。
4 PPARs与血管壁炎症
血管壁炎症反应是动脉粥样硬化发病的主要机制之一。Jiang等 [9] 报道，PPARγ激活剂可抑制单核细胞表达IL-6和IL-1β，并可抑制巨噬细胞表达iNOS、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotease-9，MMP-9)和A型清道夫受体。因此激活PPARγ可抑制单核/巨噬细胞产生炎症细胞因子。PPARγ激活剂还可在内皮细胞中抑制干扰素诱导的T细胞α化学趋化因子和内皮素-1的表达 [10] 。此外，PPARγ的激活还诱导巨噬细胞凋亡，也有利于减少炎性反应。进一步研究提示，PPARγ通过对抗NF- k B、STAT1、激活蛋白-1(AP-1)等炎症反应中的关键信号转导途径，在转录水平抑制上述炎症因子的活性。PPARα亦可在人单核细胞中表达，分化为巨噬细胞后，其PPARα的表达量随之增加，应用免疫组化等方法证实PPARα主要定位于细胞浆中。PPARα能抑制与炎症反应有关的基因转录，也是通过抑制NF- k B和AP-1介导的信号通路而发挥作用 [11] 。在人主动脉平滑肌细胞中，贝特类药物抑制IL-1β诱导的环氧化物酶-2、IL-6的表达和6-酮-前列腺素因子Ⅰα的分泌。同时，PPARα配体可能同样通过抑制NF- k B信号通路，诱导TNF-α激活的巨噬细胞凋亡。PPARα缺陷的小鼠，表现为对诸如脂多糖等炎症刺激的反应延长，且IL-6分泌增加，提示PPARα在动脉粥样硬化有关的炎症反应中也起重要的调节作用。
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5 PPARs与动脉粥样硬化(AS)
由单核源巨噬细胞分化而来、富含脂质的泡沫细胞是AS损害的特征性细胞，也是脂纹和AS损害形成的初始阶段。巨噬细胞向泡沫细胞的转化是细胞摄取oxLDL和富含甘油三酯脂蛋白的结果。这种脂质的自由摄入不受细胞内胆固醇水平的限制，而受清道夫受体、LDL受体等多种受体调节。PPARs正是通过对上述受体的调控干预巨噬细胞内胆固醇和脂质的平衡，进而影响AS的进程。Nagy和Tontonoz等 [12，13] 发现在动脉粥样硬化病变局部泡沫细胞中PPARγ表达增加;将单核细胞暴露于ox-LDL中能诱导PPARγ表达。ox-LDL及脂质氧化成分(9-HODE和13-HODE)是PPARγ内源性的激活剂和配体，PPARγ的转录激活增强清道夫受体CD36的表达，使巨噬细胞摄取ox-LDL增加，形成正反馈，促进其向泡沫细胞转化。此外，Kaoruko等 [14] 发现PPARγ经troglitazone或pioglitazone激活后可诱导HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A)合酶及HMG-CoA还原酶基因的表达，这两种酶均与巨噬细胞内胆固醇合成有关。因此有人认为PPARγ似乎具有加速动脉粥样硬化的形成的作用。
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但另一方面，研究发现PPARγ激活可能通过抑制转录因子活化蛋白-1(AP-1)活性进而抑制另一清道夫受体SR-A的表达 [15] ，导致巨噬细胞摄取脂蛋白能力下降。在已分化的巨噬细胞，PPARs配体还诱导清道夫受体CLA-1(CD36和LIMPⅡ的人类同族受体-1)/SR-BI(清道夫B受体Ⅰ型)的表达，CLA-1/SR-BI能与HDL高亲和力结合，促进胆固醇从泡沫细胞外流[16] 。综合PPARs对抗血管壁炎症、干扰细胞外基质降解及抑制血管平滑肌细胞迁移等作用，其总的效果可能对防治动脉粥样硬化有利。事实证明，无论是PPARα的配体贝特类药，还是作为PPARγ激活剂的TZD，临床上均能阻止动脉粥样硬化的进展。在TZDs等配体激活下，PPARγ抑制血管平滑肌的增生和迁移。减少血管平滑肌血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体的表达和钙离子对血管紧张素Ⅱ的反应，减少血管的新的内膜形成和内膜增厚 [17] 。日本106例2型糖尿病患者临床应用pioglitazone治疗发现，6个月后试验组颈动脉内膜中层厚度由0.084降到0.023，而对照组由0.006增加到0.022，提示TZDs可防止早 期动脉粥样硬化进展 [18]。
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6 结语
PPAR在动脉粥样硬化中作用的研究才刚刚起步，到目前为止，有关的研究结果颇有些矛盾。尤其是PPARγ的表达增加既可导致保护作用也可导致有害作用，这两者之间的平衡机制尚未明了。因此还有待于今后更深入、全面的研究，探讨PPARs激动剂防治动脉粥样硬化的可能性。
参考文献
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4 Nagy L，Tononoz.P，Alvarez.J.G.A，et al.Oxidised LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARγ.Cell，1998，93(2):229-240.
5 Torra IP，Chinetti G，Duval C，et al.Peroxisome proliferator-activated receptors:from transcriptional control to clinical practice.Curr Opin Lipidol，2001，12(3):245-254.
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作者单位:200001上海第二医科大学附属仁济医院心内科
(收稿日期:2003-09-20)
(编辑晓 勇), 百拇医药(张俊峰)