低浓度丝裂霉素-C滴眼治疗严重春季角结膜炎的临床观察
【摘要】 目的 观察低浓度丝裂霉素局部滴眼在严重春季角结膜炎患者治疗中的疗效和安全性。方法 前瞻、双盲、随机、对照临床试验，将40例经皮质类固醇和肥大细胞稳定剂难以治愈的春季角结膜炎病人随机分为用0.02%丝裂霉素-C滴眼的治疗组(n=26)和用蒸馏水滴眼的对照组(n=14);治疗2周，每天3次，患者的症状(发痒、流泪、畏光、粘液分泌物、异物感)和体征(结膜充血、上皮点状角膜炎、角膜缘水肿和睑结膜巨大乳头)在入选当天和治疗结束分别记录。结果 2周治疗结束时丝裂霉素-C治疗组的病人比对照组的病人在结膜充血、发痒、畏光、流泪、粘液分泌物、角膜缘水肿等方面明显减轻，差异有统计学意义。结论 短期、低浓度丝裂霉素滴眼在对传统治疗无效的严重春季角结膜炎急性期可以考虑应用。
关键词 低浓度 丝裂霉素-C 严重春季角结膜炎
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)01-0036-02
, 百拇医药 Clinical observation of Low-Dos，topical mitomycin-C in the treatment
of severe verval keratoconjunctivits
Zhao Fang，Wang Jingming，He Yi.
Dept.of Ophthalmology，the2nd Hospital of Yulin City，Shaanxi Prov，219000.
【Abstract】 Objective To observation the efficacy and safety of low-dose，topical mitomycin-c in the treatment of patients with severe vernal keratoconjunctivitis.Methods A prospective，double-masked，randomized，placebo-controlled clinical trial.Forty patients with vernal keratoconjunctivitis refractory to combination of steroid and mast-cell stabilizer treatment were randomly assigned(2:1)to treatment with topical0.02%Mitomycin-C eye drops(n=26)，or placebo(n=13)three times daily2weeks.Symptoms(itching，tearing，photophobia，mucous discharge，foreign body sensation)and signs(conjunctival hyperemia，epithelial punctate keratitis，limbal edema，and palpebral conjunctival giant papillae)of vernal conjunctivitis recorded on the day of enrollment and at the end of the treatment period.Results There was a statistical significant decrease in conjunctival hyperemia，itching，Photophobia tearing，mucous discharge，and limbal edema in the mitomycin-c treated group compared with the placebo group at the end of the2week treatment period.Conclusion hort-term，low-dose，topical mitomycin-c may be cousidered in the acute exacerbation period of patients with severe vernal keratoconjunctivitis refractory to couventional treatment.
, 百拇医药
Key words Low-Dose Mitomycin-Csevere vernal keratoconjunctivitis
春季角结膜炎(VKC)是一种主要发生于儿童和青年男性的过敏性眼病 [1] 。它呈全球流行，波及到所有人种，特别在气候干燥、温度较高的地区发病率明显上升 [2] 。在春季角结膜炎病人的结膜中发现高浓度的嗜酸细胞，血清中嗜酸粒细胞增多的情况亦比较多见。泪液中IgE和IgG抗体水平的升高，对肥大细胞稳定剂敏感，均表明春季角结膜炎的病理变化应属于I型超敏反应 [3～6] ，但是其精确的免疫病理机制仍不太清楚，应比I型超敏反应复杂的多。尽管有少数病人呈全年发病状态，但是大部分病人均有明显的季节性，尤以每年的4月～8月为最严重期 [7] 。每到秋冬季节，天气转冷时症状和体征明显缓解。VKC最明显的特征是上睑结膜遍布巨大的乳头 [8] 。主要依据典型的症状和体征来诊断(剧烈的发痒、畏光、粘稠丝状分泌物、上睑巨大乳头、点状角膜炎和盾形角膜溃疡) [9] 。由于肥大细胞和嗜酸粒细胞脱颗粒的影响，纤维细胞的不断增殖和胶原在上皮的沉积引致结膜和角膜缘的营养改变和纤维化 [10] ，造成角膜缘水肿和角膜上皮结膜化。尽管春季角结膜炎是一种自限性疾病，随着年龄的增长能最终缓解、消除，但是严重的症状和体征有时难以控制，长期使用皮质类固醇和难以控制的角膜并发症可能造成永久性的视力损害。因此，人们在不断地寻找着一种新的安全有效的治疗方法。丝裂霉素-C(Mitomycin-C)是一种已知抑制细胞分裂增殖的抗生素 [11] ，它在翼状胬肉切除手术 [12] 、青光眼滤过手术中 [13] 的应用已经很普遍，并显示出了它的优越性。我们设计了一个随机、双盲、对照试验，观察在对肥大细胞稳定剂和皮质类固醇不能治愈的春季角结膜炎(VKC)病人中用0.02%丝裂霉素-C溶液滴眼的疗效。
, 百拇医药
1 资料和方法
我们将门诊周一、三、五就诊的春季角结膜炎病人分入治疗组，周二、四就诊的春季结膜炎病人分入对照组。选择40例病人，分别按次序编号，这些病人都是被确诊并经传统治疗方法(包括皮质类固醇类药和肥大细胞稳定剂局部滴眼，以及皮质类固醇药的全身应用和球结膜下注射)治疗至少一年以上，难以治愈，仍有严重的发痒、畏光、异物感以及粘液分泌物，排除同时患有其它眼病，全身疾病以及正在全身应用皮质类固醇、抗组胺药及非甾体抗炎药的患者。被选中的40例病人在开始试验前都经一周的窗口冲刷期，此期间停用一切药品，每人配发一支蒸馏水溶液在必要时滴眼，一周后所有病人接受一次全面的眼科检查，由一专人对症状(包括发痒、流泪、畏光、粘液分沁物以及异物感)和体征(包括结膜充血、点状角膜炎、角膜缘水肿、睑结膜巨大乳头)进行询问和评估、分值为0～3(0:没有;1:弱;2:中度;3:严重)。治疗组26例病人，予以0.02%丝裂霉素-C溶液滴眼，每天3次;对照组14例病人予以蒸馏水点眼，每天3次，包装均为蓝色塑料滴眼瓶。为保证药物活性作用，由专人每3天配发新配的丝裂霉素-C溶液和蒸馏水并回收旧的滴眼瓶和剩余的溶液，为减少药物的全身吸收和对泪道系统的毒性作用，要求每个病人每次滴药后用手压迫内眦部5min。由专人于试验开始后1周、2周分别检查记录每个病人的症状和体征。并予评分。
, http://www.100md.com
表1 两组治疗前后症状和体征积分变化 治疗组(n=26)
2 结果
40例病人全部完成试验，其中男性32例(80%)，平均年龄10.5岁(6～36岁)。26例分入治疗组，14例分入对照组，两组间年龄无统计学差异。试验初期症状和体征的严重程度无明显差异，试验2周后，治疗组病人的症状和体征比对照组有明显改善，尤以畏光、流泪、发痒、粘液分泌物、角膜缘水肿、结膜充血缓解明显(P<0.01)，其余症状和体征治疗组比对照组有所改善，但没有明显统计学差异见表1，图1。试验期间未观察到丝裂霉素-C的明显毒副作用，也未见症状和体征有加剧者。在随后随访的1月中，治疗组26例病人有1例要求用药治疗，对照组14例全部需要用皮质类固醇眼液和肥大细胞稳定剂滴眼。
3 讨论
本试验结果显示在对经传统治疗难以治愈的严重春季角结膜炎病人进行短期、低浓度丝裂霉素-C溶液滴眼治疗有明显的疗效。畏光、流泪、发痒、粘液分泌物、角膜缘水肿、结膜充血等症状和体征比对照组显著改善(具有统计学意义)其余症状和体征比对照组有所改善，在随后随访的1月中治疗组没有1例需要接受其他药物治疗，而在对照组，所有14例都需要接受皮质类固醇和肥大细胞稳定剂的局部滴眼治疗。春季角结膜炎是一种至今仍未明确发病机制的变态反应性眼病，多发于青年男性。它的免疫病理机制特别复杂，很可能由IgG和IgE介导 [14] ，还可能存在细胞介导的免疫 过程 [3] ，病变最终由于炎性细胞脱颗粒引起血管渗漏水肿，纤维和胶原在上皮和基质的沉积，导致组织的损伤和变性。 随着年龄的增长，春季角结膜炎的症状和体征大部分能逐渐缓解和改善，但由于长期使用非特异性抗炎药，皮质类固醇滴眼和局部结膜下注射引起白内障、青光眼、黄斑囊样变性，造成严重的视力损害，以及难以探制的角膜并发症造成了春季角结膜炎的严重的潜在危害性。
, 百拇医药
丝裂霉素是一种能使DNA发生交叉联结，阻碍DNA复制的烷化物。它是一种细胞周期非特异性药物，高浓度时可以阻断RNA和蛋白的合成，对分化快的细胞敏感性最强，由于它对炎性细胞和成纤维细胞的非特异性抑制作用，使其在眼科领域的应用特别广泛，如在翼状胬肉切除手术 [12] 、青光眼滤过手术 [13] 等方面应用已很普遍。尽管它有很多局部副作用，但低浓度滴眼还是比较安全的 [15] 。
到目前为止，春季角结膜炎的主流治疗药物仍以皮质类固醇和肥大细胞稳定剂为主，如在严重的症状和体征难以控制时可在严密的监控下，短期应用低浓度丝裂霉素-C滴眼。
参考文献
1 Allansmith MR.Eye and Immunology.st.Louis:mosby，1982，99-115.
, 百拇医药
2 BeigelmanMN.Vernal conjunctivitis.Los Angeles:University of Southern California Press，1950.
3 Ballow M，Mendelson L.specific immunoglobulin E antibodies in tear secretions of patients with vernal conjunctivitis.J Allergy clin Immunol，1980，66:112-117.
4 Bonini s，Boninis.IgE and non-IgE mechanisma in ocular allergy.Ann allergy，1993，71，296-299.
5 Samra z，zavaro A，Barishak Y，et al.vernal keratoconjunctivitis.The significance of immunoglobulin E levels in tears and serum.Int Arch Allergy Appl Immunol，1984，74:158-164.
, 百拇医药
6 Allansmith MR.Vernal conjunctivitis.In:Tasman W，Jaeger EA eds.Duane’s Clinical Ophthalmology，revised ed.Philadelphia:Lippincott，1995，Vol，V，chap，9.
7 Friedlaender MH.Allergy and immunology of the Eye.Hagerstown:Harper&Row，1979，185-188.
8 Buckley RJ.Vernal keratoconjunctivitis.Int ophthalmol Clin，1988，28:303-308.
9 Donshik Pc，Ehllers WH.Clinical immunologic disease.In:srolin G，Thoft RA，eds.The cornea，3rd ed.Boston:Little，Brown&company，1994，chap，12.
, 百拇医药
10 Smolin G，O’connor GR.Ocular Immunology，2nd ed.Boston:little，Brown，1986，135-192.
11 Bowman Wc，Rand MJ.Text book of pharmacology，2nd end.Dxford:blackwell Scientific publication;St.Louis:dist.by Blackwell mosby Book Distributors，1980，14-15.
12 Frucht-Pery J，Ilsar，M.The use of low-dose Mitomycin-C for prevetion of recurrent pterygiun.Ophthalmology，1994，101:759-762.
13 Palmer ss.Mitomycin as adjunct chemotherapy with trabeculectomy.Ophthalmology，1991，98:317-321.
, 百拇医药
14 Donshik Pc.Allergic conjunctivitis.Int Ophthalmol Clin，1988，28:294-302.
15 Hayasaka s，Noda s，Yamamato Y，et al.Postoperative ins tillation of low-dose Mitomycin-C in the treatment of primary Pterygium.Am J Ophthalmol，1988，106:715-718.
作者单位:719000陕西省榆林市第二医院眼科
(编辑晓 勇), 百拇医药(赵)
关键词 低浓度 丝裂霉素-C 严重春季角结膜炎
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)01-0036-02
, 百拇医药 Clinical observation of Low-Dos，topical mitomycin-C in the treatment
of severe verval keratoconjunctivits
Zhao Fang，Wang Jingming，He Yi.
Dept.of Ophthalmology，the2nd Hospital of Yulin City，Shaanxi Prov，219000.
【Abstract】 Objective To observation the efficacy and safety of low-dose，topical mitomycin-c in the treatment of patients with severe vernal keratoconjunctivitis.Methods A prospective，double-masked，randomized，placebo-controlled clinical trial.Forty patients with vernal keratoconjunctivitis refractory to combination of steroid and mast-cell stabilizer treatment were randomly assigned(2:1)to treatment with topical0.02%Mitomycin-C eye drops(n=26)，or placebo(n=13)three times daily2weeks.Symptoms(itching，tearing，photophobia，mucous discharge，foreign body sensation)and signs(conjunctival hyperemia，epithelial punctate keratitis，limbal edema，and palpebral conjunctival giant papillae)of vernal conjunctivitis recorded on the day of enrollment and at the end of the treatment period.Results There was a statistical significant decrease in conjunctival hyperemia，itching，Photophobia tearing，mucous discharge，and limbal edema in the mitomycin-c treated group compared with the placebo group at the end of the2week treatment period.Conclusion hort-term，low-dose，topical mitomycin-c may be cousidered in the acute exacerbation period of patients with severe vernal keratoconjunctivitis refractory to couventional treatment.
, 百拇医药
Key words Low-Dose Mitomycin-Csevere vernal keratoconjunctivitis
春季角结膜炎(VKC)是一种主要发生于儿童和青年男性的过敏性眼病 [1] 。它呈全球流行，波及到所有人种，特别在气候干燥、温度较高的地区发病率明显上升 [2] 。在春季角结膜炎病人的结膜中发现高浓度的嗜酸细胞，血清中嗜酸粒细胞增多的情况亦比较多见。泪液中IgE和IgG抗体水平的升高，对肥大细胞稳定剂敏感，均表明春季角结膜炎的病理变化应属于I型超敏反应 [3～6] ，但是其精确的免疫病理机制仍不太清楚，应比I型超敏反应复杂的多。尽管有少数病人呈全年发病状态，但是大部分病人均有明显的季节性，尤以每年的4月～8月为最严重期 [7] 。每到秋冬季节，天气转冷时症状和体征明显缓解。VKC最明显的特征是上睑结膜遍布巨大的乳头 [8] 。主要依据典型的症状和体征来诊断(剧烈的发痒、畏光、粘稠丝状分泌物、上睑巨大乳头、点状角膜炎和盾形角膜溃疡) [9] 。由于肥大细胞和嗜酸粒细胞脱颗粒的影响，纤维细胞的不断增殖和胶原在上皮的沉积引致结膜和角膜缘的营养改变和纤维化 [10] ，造成角膜缘水肿和角膜上皮结膜化。尽管春季角结膜炎是一种自限性疾病，随着年龄的增长能最终缓解、消除，但是严重的症状和体征有时难以控制，长期使用皮质类固醇和难以控制的角膜并发症可能造成永久性的视力损害。因此，人们在不断地寻找着一种新的安全有效的治疗方法。丝裂霉素-C(Mitomycin-C)是一种已知抑制细胞分裂增殖的抗生素 [11] ，它在翼状胬肉切除手术 [12] 、青光眼滤过手术中 [13] 的应用已经很普遍，并显示出了它的优越性。我们设计了一个随机、双盲、对照试验，观察在对肥大细胞稳定剂和皮质类固醇不能治愈的春季角结膜炎(VKC)病人中用0.02%丝裂霉素-C溶液滴眼的疗效。
, 百拇医药
1 资料和方法
我们将门诊周一、三、五就诊的春季角结膜炎病人分入治疗组，周二、四就诊的春季结膜炎病人分入对照组。选择40例病人，分别按次序编号，这些病人都是被确诊并经传统治疗方法(包括皮质类固醇类药和肥大细胞稳定剂局部滴眼，以及皮质类固醇药的全身应用和球结膜下注射)治疗至少一年以上，难以治愈，仍有严重的发痒、畏光、异物感以及粘液分泌物，排除同时患有其它眼病，全身疾病以及正在全身应用皮质类固醇、抗组胺药及非甾体抗炎药的患者。被选中的40例病人在开始试验前都经一周的窗口冲刷期，此期间停用一切药品，每人配发一支蒸馏水溶液在必要时滴眼，一周后所有病人接受一次全面的眼科检查，由一专人对症状(包括发痒、流泪、畏光、粘液分沁物以及异物感)和体征(包括结膜充血、点状角膜炎、角膜缘水肿、睑结膜巨大乳头)进行询问和评估、分值为0～3(0:没有;1:弱;2:中度;3:严重)。治疗组26例病人，予以0.02%丝裂霉素-C溶液滴眼，每天3次;对照组14例病人予以蒸馏水点眼，每天3次，包装均为蓝色塑料滴眼瓶。为保证药物活性作用，由专人每3天配发新配的丝裂霉素-C溶液和蒸馏水并回收旧的滴眼瓶和剩余的溶液，为减少药物的全身吸收和对泪道系统的毒性作用，要求每个病人每次滴药后用手压迫内眦部5min。由专人于试验开始后1周、2周分别检查记录每个病人的症状和体征。并予评分。
, http://www.100md.com
表1 两组治疗前后症状和体征积分变化 治疗组(n=26)
2 结果
40例病人全部完成试验，其中男性32例(80%)，平均年龄10.5岁(6～36岁)。26例分入治疗组，14例分入对照组，两组间年龄无统计学差异。试验初期症状和体征的严重程度无明显差异，试验2周后，治疗组病人的症状和体征比对照组有明显改善，尤以畏光、流泪、发痒、粘液分泌物、角膜缘水肿、结膜充血缓解明显(P<0.01)，其余症状和体征治疗组比对照组有所改善，但没有明显统计学差异见表1，图1。试验期间未观察到丝裂霉素-C的明显毒副作用，也未见症状和体征有加剧者。在随后随访的1月中，治疗组26例病人有1例要求用药治疗，对照组14例全部需要用皮质类固醇眼液和肥大细胞稳定剂滴眼。
3 讨论
本试验结果显示在对经传统治疗难以治愈的严重春季角结膜炎病人进行短期、低浓度丝裂霉素-C溶液滴眼治疗有明显的疗效。畏光、流泪、发痒、粘液分泌物、角膜缘水肿、结膜充血等症状和体征比对照组显著改善(具有统计学意义)其余症状和体征比对照组有所改善，在随后随访的1月中治疗组没有1例需要接受其他药物治疗，而在对照组，所有14例都需要接受皮质类固醇和肥大细胞稳定剂的局部滴眼治疗。春季角结膜炎是一种至今仍未明确发病机制的变态反应性眼病，多发于青年男性。它的免疫病理机制特别复杂，很可能由IgG和IgE介导 [14] ，还可能存在细胞介导的免疫 过程 [3] ，病变最终由于炎性细胞脱颗粒引起血管渗漏水肿，纤维和胶原在上皮和基质的沉积，导致组织的损伤和变性。 随着年龄的增长，春季角结膜炎的症状和体征大部分能逐渐缓解和改善，但由于长期使用非特异性抗炎药，皮质类固醇滴眼和局部结膜下注射引起白内障、青光眼、黄斑囊样变性，造成严重的视力损害，以及难以探制的角膜并发症造成了春季角结膜炎的严重的潜在危害性。
, 百拇医药
丝裂霉素是一种能使DNA发生交叉联结，阻碍DNA复制的烷化物。它是一种细胞周期非特异性药物，高浓度时可以阻断RNA和蛋白的合成，对分化快的细胞敏感性最强，由于它对炎性细胞和成纤维细胞的非特异性抑制作用，使其在眼科领域的应用特别广泛，如在翼状胬肉切除手术 [12] 、青光眼滤过手术 [13] 等方面应用已很普遍。尽管它有很多局部副作用，但低浓度滴眼还是比较安全的 [15] 。
到目前为止，春季角结膜炎的主流治疗药物仍以皮质类固醇和肥大细胞稳定剂为主，如在严重的症状和体征难以控制时可在严密的监控下，短期应用低浓度丝裂霉素-C滴眼。
参考文献
1 Allansmith MR.Eye and Immunology.st.Louis:mosby，1982，99-115.
, 百拇医药
2 BeigelmanMN.Vernal conjunctivitis.Los Angeles:University of Southern California Press，1950.
3 Ballow M，Mendelson L.specific immunoglobulin E antibodies in tear secretions of patients with vernal conjunctivitis.J Allergy clin Immunol，1980，66:112-117.
4 Bonini s，Boninis.IgE and non-IgE mechanisma in ocular allergy.Ann allergy，1993，71，296-299.
5 Samra z，zavaro A，Barishak Y，et al.vernal keratoconjunctivitis.The significance of immunoglobulin E levels in tears and serum.Int Arch Allergy Appl Immunol，1984，74:158-164.
, 百拇医药
6 Allansmith MR.Vernal conjunctivitis.In:Tasman W，Jaeger EA eds.Duane’s Clinical Ophthalmology，revised ed.Philadelphia:Lippincott，1995，Vol，V，chap，9.
7 Friedlaender MH.Allergy and immunology of the Eye.Hagerstown:Harper&Row，1979，185-188.
8 Buckley RJ.Vernal keratoconjunctivitis.Int ophthalmol Clin，1988，28:303-308.
9 Donshik Pc，Ehllers WH.Clinical immunologic disease.In:srolin G，Thoft RA，eds.The cornea，3rd ed.Boston:Little，Brown&company，1994，chap，12.
, 百拇医药
10 Smolin G，O’connor GR.Ocular Immunology，2nd ed.Boston:little，Brown，1986，135-192.
11 Bowman Wc，Rand MJ.Text book of pharmacology，2nd end.Dxford:blackwell Scientific publication;St.Louis:dist.by Blackwell mosby Book Distributors，1980，14-15.
12 Frucht-Pery J，Ilsar，M.The use of low-dose Mitomycin-C for prevetion of recurrent pterygiun.Ophthalmology，1994，101:759-762.
13 Palmer ss.Mitomycin as adjunct chemotherapy with trabeculectomy.Ophthalmology，1991，98:317-321.
, 百拇医药
14 Donshik Pc.Allergic conjunctivitis.Int Ophthalmol Clin，1988，28:294-302.
15 Hayasaka s，Noda s，Yamamato Y，et al.Postoperative ins tillation of low-dose Mitomycin-C in the treatment of primary Pterygium.Am J Ophthalmol，1988，106:715-718.
作者单位:719000陕西省榆林市第二医院眼科
(编辑晓 勇), 百拇医药(赵)