肿瘤化疗后肠道微生态失调的中医药研究
【文献标识码】 A【文章编号】 1606-8106(2003)20-2884-03
肿瘤病人由于机体自身不同程度的免疫功能低下，在应用化疗或并用抗生素、肾上腺皮质激素等后，破坏了机体微生态的平衡，极易出现菌群失调。近年来随着微生态学的发展，唤醒了人们以微生态学的观点重新认识疾病的发生，并提出了抗感染的新战略即由抗菌时代演化为促菌时代，引起了治疗上的观念革命。而临床观察及动物实验亦证明中药也具有良好的扶植正常菌群生长，调整菌群失调和提高致病菌定植抗力的作用，而且还有增强免疫功能的效应，值得深入研究和推广应用。
1 肿瘤化疗与微生态失调
微生态失调(dybiosis) [1] 的概念最早是由微生物学家Sehewnert在研究肠道细菌时提出，他将肠道菌群紊乱状态称为微生态失调，该术语直到60年代后才被广泛采用。微生态失调是指由于宿主的各种病理状态如创伤、免疫抑制治疗及抗感染或外界环境因素导致正常微生物群之间，正常微生物群与宿主之间的生理性组合，转变为病理性组合状态，菌群在种类和数量上发生变化。微生态失调表现为“菌群失调症”和“菌群定位转移”，菌群失调症分为三度，Ⅰ度菌群失调为可逆性的菌群失调，临床上常无不适或有轻微的排便异常，Ⅱ度菌群失调，菌种数量比例失调，临床表现为腹泻或慢性结肠炎，纠正较困难，Ⅲ度菌群失调，又称菌群交替症或二重感染，原来的菌群几乎消失，全被外来菌占领，已成为不可逆损害，严重者引起二重感染如真菌性肠炎等。肿瘤患者尤其晚期患者，目前的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，随着新的化疗药物在临床中不断的开发和应用，提高了患者的中位生存期，但化疗药物在杀伤癌细胞的同时，对人体某些正常组织器官亦有一定损害。这些毒性反应常使患者不能耐受，无法完成化疗，严重者并发感染等并发症，据统计 [2] ，感染是恶性肿瘤病人常见的并发症和死亡原因之一，死亡率在50%，肿瘤患者容易并发肠道微生态失调的诱发因素主要有:(1)肿瘤属于消耗性疾病，尤其晚期患者常呈恶液质状态，机体免疫力低下。(2)化疗后的消化道反应常使病人食欲不振，出现营养不良，抵抗力进一步下降。(3)化疗后粒细胞都有不同程度的降低，机体抵御细菌感染的能力下降，使人体潜在致病菌定植，引起菌群失调，同时伴有消化吸收功能紊乱。(4)化疗药物对小肠和大肠快速更新的黏膜上皮细胞有直接的毒性作用。目前西医在微生态失调治疗上提倡在去除病因的基础上合理应用微生态调节剂 [3] ，适当的应用窄谱抗生素，目前所提倡的“促菌”治疗是利用“益生菌”(包括活菌、死菌及代谢产物如乳酸、醋酸短链脂肪酸和酶类)促进或改善微生态平衡，提高正常菌群的生物拮抗能力，达到增强抗感染的目的。临床常用如整肠生、丽珠肠乐等，但微生态制剂临床中尚有很多问题包括益生菌在肠道发挥作用的有效剂量及定植所需剂量无法明确、尚没有一种微生态制剂能长期在肠道定植、大部分微生态制剂不能和抗生素合用、免疫缺陷或抑制的患者使用这种制剂是否安全尚无结论等。
, 百拇医药
2 传统的中医药理论与微生态学
中医药学有着数千年的发展历史，在当今西方医学的强烈冲击下仍能立于不败之地，其主要原因之一在于它是整体医学，以整体观及辨证论治为临床治病的工具，强调整体诊病，整体纠偏，以恢复稳态达到“阴平阳秘”的目的。随着现代中医药的发展，中医药与微生态的本质联系在逐步的被揭示出来 [4] 。如阴阳学说与微生态，《素问·阴阳应象大论》说:“阴在内，阳之守也;阳在外，阴之使也”。中医把人体健康看成是这种人体阴阳最优协调的综合表现，即“阴平阳秘”。微生态学的研究证实，人体内存在着一个庞大的微生态系统，这个系统是体内微生物与人的生命活动的对立统一体，一旦这种统一关系被破坏，则必然导致疾病的发生。由此可以看出，中医的阴阳学说与微生态学理论有着极其相似之处。另外天人相应的中医整体观与微生态学理论也有着密切的联系。
3 中医药与微生态关系的现代研究
3.1 理论探讨 随着微生态学研究的发展，一些中医和中西医结合工作者，开始对中医中药与微生态的关系进行了有益的探讨。目前中医对肠道微生态失调的理论研究多倾向于属于脾虚的范畴 [5] ，认为肠道菌群平衡是维持人体健康的必要因素，肠道菌群的正常组合遭到破坏，就会出现胃肠不适等病理表现，久之，便会使消化、吸收功能除低，出现中医脾虚证的证候，反之，脾胃虚弱者的机体正常调节、抗邪能力遭到破坏，导致肠道菌群失调，可从调节、平衡肠道菌群入手，进行健脾益气治疗。在临床工作中发现肺癌患者中气虚痰湿型者更易出现消化道的症状，动物实验证明湿邪可导致大鼠的菌群失调，吴三明等 [6] 对脾虚泄泻患者 进行了肠道微生态学的初步研究，结果提示脾虚泄泻患者双歧杆菌(B)/肠杆菌(E)比值低于正常人，认为厌氧菌减少，尤其是B/E值的改变是脾失健运患者肠道微生态学的主要特征。据报道 [7] 肺癌患者肠球菌群检测其双歧杆菌数量明显低下，而肠道菌增高(P<0.01)，化疗后肠道菌群紊乱更加明显。
, 百拇医药
3.2 中药研究 近年来，我国研制中草药作为微生态调节剂，已经取得了可喜的成绩。从单味药物研究方面，阿胶、五味子、刺五加等对双歧杆菌有明显促进作用，这可能与重要的低聚糖类物质有关。也有人选用了15种传统抗衰老中药对双歧杆菌进行了体外生长促进实验[8] ，结果发现刺五加、五味子、宁夏枸杞子及阿胶对婴儿双歧杆菌有明显的促进作用。从中药复方方面，包括人参合剂，黄连解毒汤、扶正固本丸等中草药合剂系列口服液等在实验动物体内及患菌群失调的病人体内，具有扶植正常菌群生长，调整菌群失调，提高定植抗力的作用。经过动物实验、药物、临床观察系列研究证明，是理想的微生态调节剂，起到益生元的作用。益生元较益生菌有许多优越性，不存在保持活菌数的技术难关，稳定性强，有效期长。尤其是中药不仅可以扶植正常菌群生长，而且尚可提高机体的免疫功能，从而达到调整阴阳，扶正祛邪的目的。正如我国微生态学创始人魏曦教授所预言“中医四诊八纲是从整体出发，探讨人体平衡和失调的转化机制，并通过中药使失调恢复平衡。因此我相信，微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙” [9] 。肿瘤化疗后肠道菌群失调的临床中医药研究，由于肿瘤化疗后引起的菌群失调，目前在实验和临床上均有采用中药治疗有效的报道，孙玉清等 [10] 采用褐多孔菌中药合剂对荷瘤鼠进行不同剂量的治疗，与对照组比较有明显提高机体免疫功能，促进正常菌群生长，增强抑杀肿瘤及提高生存率的效应。张基荣等 [11] 用褐多孔菌水煎剂观察对肺癌患者肠道菌群的影响，结果证明单纯化疗后肠道菌群失调进一步加重，而褐多孔菌组肠道内双歧杆菌数量明显回升，接近于健康人，说明褐多孔水煎剂对肺癌化疗所致的肠菌群失调有明显的调整作用。于敏等 [12] 制备的953口服液，为中药组成的复方制剂，该口服液对因放疗、化疗造成的菌群失调有较显著的调整作用，特别对双歧杆菌、乳酸杆菌效果尤佳，是一个理想的微生态调节制剂。霍继明等[13] 观察了扶正口服液证明该制剂具有调整因放疗化疗后引起菌群失调和免疫功能低下的作用，并经动物实验研究该制剂无毒无副作用，是一安全有效的微生态调整制剂。所以无论从理论还是临床都证实了中药作为微生态调节剂治疗肿瘤化疗后肠道微生态失调的有效性。
, 百拇医药
4 关于中医药对肿瘤化疗后微生态失调研究的展望
随着肺癌发病率的逐年提高，广大的肿瘤工作者一直在努力寻找高效低毒的治疗方法，国外对化疗药物的研究也处于几近停滞的阶段更多的研究倾向于基因治疗和自然药物的寻找，运用中医药已经在临床和实验上验证了具有调整肠道微生态失调的作用，另外西医微生态制剂不能于中医药媲美之处还在于中医从整体出发进行辨证论治，强调机体整体功能的调整，更有助于恢复机体的免疫功能，进一步研究中医药防治肺癌化疗后的肠道微生态失调，将会有利于减少化疗的合并证，提高癌症患者的生存质量，提高化疗的疗效，并可通过进一步的随机双盲的临床研究按照循证医学的原则为临床应用提供证据。
参考文献
1 阎敏.微生态平衡的临床意义.华西医学，1999，(4):509-510.
2 刘莉，黄香兰，霍喜灵.恶性肿瘤化疗与院内感染.河南肿瘤学杂志，377-378.
, 百拇医药
3 郭贵海，王崇文.肠道菌群调节剂的研究进展.临床内科杂志，2002，(2):88-90.
4 陈更新，马贵同.略谈中医药与微生态.浙江中西医结合杂志，2001，(2):65-67.
5 郭芳.脾胃学说的现代认识.河南中医药刊，1998，13(2):2-5.
6 吴三明，张万岱.脾虚泄泻患者肠道微生态学的初步研究.中国中西医结合脾胃杂志，1996，4(4):203-204.
7 孙志广，杨景云.丽珠肠乐对肺癌患者肠菌群及T淋巴细胞亚群的影响.中国微生态杂志，1995，(1):8-15.
8 田碧文，胡宏.阿胶、五味子、刺五加、枸杞对双歧杆菌生长的影响.中国微生态学杂志，1996，8(2):11-13.
, http://www.100md.com
9 魏曦.微生态学刍议.中国微生态学杂志，1989，1(1):4-5.
10 孙玉清，田桦，薛桂荣，等.褐多孔菌中药合剂抗肿瘤作用的微生态学实验研究.中国微生态学杂志，1998，10(1):34-35.
11 张基荣，王海燕.褐多孔菌水煎剂对肺癌患者肠道菌群的影响.山东医药，1998，(6):54-55.
12 于敏，侯春燕.微生态调节剂-中药951口服液的制备研究.黑龙江医药科学，2001，(3):3-5.
13 霍继明，崔友.扶正口服液的药理学研究.黑龙江医药科学，1999，2(6):17-18.
作者单位:130012吉林省肿瘤医院化疗一科
(编辑小 川), 百拇医药(柳)
肿瘤病人由于机体自身不同程度的免疫功能低下，在应用化疗或并用抗生素、肾上腺皮质激素等后，破坏了机体微生态的平衡，极易出现菌群失调。近年来随着微生态学的发展，唤醒了人们以微生态学的观点重新认识疾病的发生，并提出了抗感染的新战略即由抗菌时代演化为促菌时代，引起了治疗上的观念革命。而临床观察及动物实验亦证明中药也具有良好的扶植正常菌群生长，调整菌群失调和提高致病菌定植抗力的作用，而且还有增强免疫功能的效应，值得深入研究和推广应用。
1 肿瘤化疗与微生态失调
微生态失调(dybiosis) [1] 的概念最早是由微生物学家Sehewnert在研究肠道细菌时提出，他将肠道菌群紊乱状态称为微生态失调，该术语直到60年代后才被广泛采用。微生态失调是指由于宿主的各种病理状态如创伤、免疫抑制治疗及抗感染或外界环境因素导致正常微生物群之间，正常微生物群与宿主之间的生理性组合，转变为病理性组合状态，菌群在种类和数量上发生变化。微生态失调表现为“菌群失调症”和“菌群定位转移”，菌群失调症分为三度，Ⅰ度菌群失调为可逆性的菌群失调，临床上常无不适或有轻微的排便异常，Ⅱ度菌群失调，菌种数量比例失调，临床表现为腹泻或慢性结肠炎，纠正较困难，Ⅲ度菌群失调，又称菌群交替症或二重感染，原来的菌群几乎消失，全被外来菌占领，已成为不可逆损害，严重者引起二重感染如真菌性肠炎等。肿瘤患者尤其晚期患者，目前的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，随着新的化疗药物在临床中不断的开发和应用，提高了患者的中位生存期，但化疗药物在杀伤癌细胞的同时，对人体某些正常组织器官亦有一定损害。这些毒性反应常使患者不能耐受，无法完成化疗，严重者并发感染等并发症，据统计 [2] ，感染是恶性肿瘤病人常见的并发症和死亡原因之一，死亡率在50%，肿瘤患者容易并发肠道微生态失调的诱发因素主要有:(1)肿瘤属于消耗性疾病，尤其晚期患者常呈恶液质状态，机体免疫力低下。(2)化疗后的消化道反应常使病人食欲不振，出现营养不良，抵抗力进一步下降。(3)化疗后粒细胞都有不同程度的降低，机体抵御细菌感染的能力下降，使人体潜在致病菌定植，引起菌群失调，同时伴有消化吸收功能紊乱。(4)化疗药物对小肠和大肠快速更新的黏膜上皮细胞有直接的毒性作用。目前西医在微生态失调治疗上提倡在去除病因的基础上合理应用微生态调节剂 [3] ，适当的应用窄谱抗生素，目前所提倡的“促菌”治疗是利用“益生菌”(包括活菌、死菌及代谢产物如乳酸、醋酸短链脂肪酸和酶类)促进或改善微生态平衡，提高正常菌群的生物拮抗能力，达到增强抗感染的目的。临床常用如整肠生、丽珠肠乐等，但微生态制剂临床中尚有很多问题包括益生菌在肠道发挥作用的有效剂量及定植所需剂量无法明确、尚没有一种微生态制剂能长期在肠道定植、大部分微生态制剂不能和抗生素合用、免疫缺陷或抑制的患者使用这种制剂是否安全尚无结论等。
, 百拇医药
2 传统的中医药理论与微生态学
中医药学有着数千年的发展历史，在当今西方医学的强烈冲击下仍能立于不败之地，其主要原因之一在于它是整体医学，以整体观及辨证论治为临床治病的工具，强调整体诊病，整体纠偏，以恢复稳态达到“阴平阳秘”的目的。随着现代中医药的发展，中医药与微生态的本质联系在逐步的被揭示出来 [4] 。如阴阳学说与微生态，《素问·阴阳应象大论》说:“阴在内，阳之守也;阳在外，阴之使也”。中医把人体健康看成是这种人体阴阳最优协调的综合表现，即“阴平阳秘”。微生态学的研究证实，人体内存在着一个庞大的微生态系统，这个系统是体内微生物与人的生命活动的对立统一体，一旦这种统一关系被破坏，则必然导致疾病的发生。由此可以看出，中医的阴阳学说与微生态学理论有着极其相似之处。另外天人相应的中医整体观与微生态学理论也有着密切的联系。
3 中医药与微生态关系的现代研究
3.1 理论探讨 随着微生态学研究的发展，一些中医和中西医结合工作者，开始对中医中药与微生态的关系进行了有益的探讨。目前中医对肠道微生态失调的理论研究多倾向于属于脾虚的范畴 [5] ，认为肠道菌群平衡是维持人体健康的必要因素，肠道菌群的正常组合遭到破坏，就会出现胃肠不适等病理表现，久之，便会使消化、吸收功能除低，出现中医脾虚证的证候，反之，脾胃虚弱者的机体正常调节、抗邪能力遭到破坏，导致肠道菌群失调，可从调节、平衡肠道菌群入手，进行健脾益气治疗。在临床工作中发现肺癌患者中气虚痰湿型者更易出现消化道的症状，动物实验证明湿邪可导致大鼠的菌群失调，吴三明等 [6] 对脾虚泄泻患者 进行了肠道微生态学的初步研究，结果提示脾虚泄泻患者双歧杆菌(B)/肠杆菌(E)比值低于正常人，认为厌氧菌减少，尤其是B/E值的改变是脾失健运患者肠道微生态学的主要特征。据报道 [7] 肺癌患者肠球菌群检测其双歧杆菌数量明显低下，而肠道菌增高(P<0.01)，化疗后肠道菌群紊乱更加明显。
, 百拇医药
3.2 中药研究 近年来，我国研制中草药作为微生态调节剂，已经取得了可喜的成绩。从单味药物研究方面，阿胶、五味子、刺五加等对双歧杆菌有明显促进作用，这可能与重要的低聚糖类物质有关。也有人选用了15种传统抗衰老中药对双歧杆菌进行了体外生长促进实验[8] ，结果发现刺五加、五味子、宁夏枸杞子及阿胶对婴儿双歧杆菌有明显的促进作用。从中药复方方面，包括人参合剂，黄连解毒汤、扶正固本丸等中草药合剂系列口服液等在实验动物体内及患菌群失调的病人体内，具有扶植正常菌群生长，调整菌群失调，提高定植抗力的作用。经过动物实验、药物、临床观察系列研究证明，是理想的微生态调节剂，起到益生元的作用。益生元较益生菌有许多优越性，不存在保持活菌数的技术难关，稳定性强，有效期长。尤其是中药不仅可以扶植正常菌群生长，而且尚可提高机体的免疫功能，从而达到调整阴阳，扶正祛邪的目的。正如我国微生态学创始人魏曦教授所预言“中医四诊八纲是从整体出发，探讨人体平衡和失调的转化机制，并通过中药使失调恢复平衡。因此我相信，微生态学很可能成为打开中医奥秘大门的一把金钥匙” [9] 。肿瘤化疗后肠道菌群失调的临床中医药研究，由于肿瘤化疗后引起的菌群失调，目前在实验和临床上均有采用中药治疗有效的报道，孙玉清等 [10] 采用褐多孔菌中药合剂对荷瘤鼠进行不同剂量的治疗，与对照组比较有明显提高机体免疫功能，促进正常菌群生长，增强抑杀肿瘤及提高生存率的效应。张基荣等 [11] 用褐多孔菌水煎剂观察对肺癌患者肠道菌群的影响，结果证明单纯化疗后肠道菌群失调进一步加重，而褐多孔菌组肠道内双歧杆菌数量明显回升，接近于健康人，说明褐多孔水煎剂对肺癌化疗所致的肠菌群失调有明显的调整作用。于敏等 [12] 制备的953口服液，为中药组成的复方制剂，该口服液对因放疗、化疗造成的菌群失调有较显著的调整作用，特别对双歧杆菌、乳酸杆菌效果尤佳，是一个理想的微生态调节制剂。霍继明等[13] 观察了扶正口服液证明该制剂具有调整因放疗化疗后引起菌群失调和免疫功能低下的作用，并经动物实验研究该制剂无毒无副作用，是一安全有效的微生态调整制剂。所以无论从理论还是临床都证实了中药作为微生态调节剂治疗肿瘤化疗后肠道微生态失调的有效性。
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4 关于中医药对肿瘤化疗后微生态失调研究的展望
随着肺癌发病率的逐年提高，广大的肿瘤工作者一直在努力寻找高效低毒的治疗方法，国外对化疗药物的研究也处于几近停滞的阶段更多的研究倾向于基因治疗和自然药物的寻找，运用中医药已经在临床和实验上验证了具有调整肠道微生态失调的作用，另外西医微生态制剂不能于中医药媲美之处还在于中医从整体出发进行辨证论治，强调机体整体功能的调整，更有助于恢复机体的免疫功能，进一步研究中医药防治肺癌化疗后的肠道微生态失调，将会有利于减少化疗的合并证，提高癌症患者的生存质量，提高化疗的疗效，并可通过进一步的随机双盲的临床研究按照循证医学的原则为临床应用提供证据。
参考文献
1 阎敏.微生态平衡的临床意义.华西医学，1999，(4):509-510.
2 刘莉，黄香兰，霍喜灵.恶性肿瘤化疗与院内感染.河南肿瘤学杂志，377-378.
, 百拇医药
3 郭贵海，王崇文.肠道菌群调节剂的研究进展.临床内科杂志，2002，(2):88-90.
4 陈更新，马贵同.略谈中医药与微生态.浙江中西医结合杂志，2001，(2):65-67.
5 郭芳.脾胃学说的现代认识.河南中医药刊，1998，13(2):2-5.
6 吴三明，张万岱.脾虚泄泻患者肠道微生态学的初步研究.中国中西医结合脾胃杂志，1996，4(4):203-204.
7 孙志广，杨景云.丽珠肠乐对肺癌患者肠菌群及T淋巴细胞亚群的影响.中国微生态杂志，1995，(1):8-15.
8 田碧文，胡宏.阿胶、五味子、刺五加、枸杞对双歧杆菌生长的影响.中国微生态学杂志，1996，8(2):11-13.
, http://www.100md.com
9 魏曦.微生态学刍议.中国微生态学杂志，1989，1(1):4-5.
10 孙玉清，田桦，薛桂荣，等.褐多孔菌中药合剂抗肿瘤作用的微生态学实验研究.中国微生态学杂志，1998，10(1):34-35.
11 张基荣，王海燕.褐多孔菌水煎剂对肺癌患者肠道菌群的影响.山东医药，1998，(6):54-55.
12 于敏，侯春燕.微生态调节剂-中药951口服液的制备研究.黑龙江医药科学，2001，(3):3-5.
13 霍继明，崔友.扶正口服液的药理学研究.黑龙江医药科学，1999，2(6):17-18.
作者单位:130012吉林省肿瘤医院化疗一科
(编辑小 川), 百拇医药(柳)