我院门诊抗菌药物不合理使用分析
【摘要】 目的 在调查我院四年抗菌药物使用情况的基础上，分析我院一年门诊抗菌药物的不合理应用，以便进一步探讨正确的给药方案，为临床合理用药提供参考。方法 随机抽取我院2002年8月～2003年7月门诊处方24444张，分析抗菌药物的不合理使用情况。结果我院门诊抗菌药物不合理使用处方占抽查处方的6.04%，主要表现在给药途径、给药剂量、给药时间间隔及药物配伍禁忌几个方面。结论 我院门诊合理使用抗菌药物是主流，抗菌药物给药方案有待改进。
关键词 抗菌药物 不合理使用 用药分析
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2004)04-0357-02
抗菌药物是临床上用于治疗感染性疾病的重要手段，在疾病诊断正确、药物选择适当的情况下，如何使用抗菌药物对控制、治疗疾病至关重要。正确的给药方案能有的放矢，充分发挥药物作用，达到预期疗效，否则可能事倍功半，甚至产生严重不良反应。本文对我院2002年8月～2003年7月门诊处方抗菌药物的不合理使用情况进行分析，旨在为临床合理用药提供参考。
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1 资料分析
1.1 给药方法不当 较典型的是青霉素钠盐静脉推注。这种给药方法在我院门诊较为常见，占不合理处方的21.14%。青霉素钠盐因疗效确切，毒副作用小，价格低廉，其用药频度(DDDs)连续4年位于我院抗菌药物的前6位。青霉素钠盐常规给药途径为肌注和静脉滴注，输液浓度一般为1～4万U/ml [1] ，而我院临床常将240～320万U青霉素溶于10～40ml生理盐水行静脉推注，浓度为常用浓度的2～6倍。青霉素较大剂量快速输入可因脑脊液药物浓度过高导致抽搐、肌肉痉挛、昏迷及严重精神症状(即青霉素脑病) [2] ，虽然发生率较小，但后果严重。有报道 [3] 患者用药前青霉素皮试阴性，且以前曾有多次青霉素用药史，在推注青霉素过程中突感胸闷、呼吸困难、紫绀、喘鸣、腹痛而死亡。一般地，静脉推注较肌注可减轻病人疼痛，较静脉滴注可降低医疗费用，但这种给药方法存在安全隐患且缺乏使用依据，一旦发生医疗事故，难以得到法律支持，因此不宜采用，尤其对婴儿、老年人及肾功能不全患者。此外，以5%葡萄糖或葡萄糖盐水作为青霉素钠盐溶剂的不合理使用也存在，占2.71%。青霉素钠盐在近中性溶液中较为稳定，酸性或碱性增强则降解加速，疗效降低，过敏反应发生率增加，而5%葡萄糖或葡萄糖盐水pH为3.5～5.5，偏酸性，不宜作为青霉素钠盐的载体，宜将一次药量溶于约100ml生理盐水中(pH4.5～7.0)，于0.5～1h内滴完。
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1.2 给药途径不当 这种不合理使用在妇科处方中多见，占不合理用药的43.36%。主要表现在对于妇科的各类阴道炎症的治疗，临床上常以灭滴灵片、制霉菌素片、红霉素肠溶片等临睡前阴道给药。口服片剂根据治疗需要设计，在胃液、肠液等不同生理环境中崩解释放，而阴道的生理环境有别于胃肠道，普通口服片剂在阴道内崩解慢，生物利用度低，如红霉素肠溶片在阴道pH为4～5的生理状态下，几乎不崩解，药物最终以原型随着阴道分泌物排出体外，达不到治疗目的。目前阴道给药的剂型较多，除常见的栓剂、泡腾片剂外，还有膜剂、双层阴道片等，临床应根据阴道局部用药的特殊性，选择合适的剂型，既可取得最佳疗效，又可防止细菌耐药。
1.3 不能根据药动学/药效学特点确定给药方案
1.3.1 β-内酰胺类抗生素给药时间间隔太长 β-内酰胺类抗生素静脉滴注，1天给药1次，占不合理用药的8.40%。青霉素钠盐等β-内酰胺类抗生素半衰期短，小于2.5h(头孢曲松除外)，为时间依赖型抗生素，决定其临床疗效的是血清药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的持续时间，一般要求达到给药间歇时间的40%以上才能产生疗效。因此β-内酰胺类抗生素原则上应增加给药次数，缩短给药间隔时间 [4] ，即一天总量分3～4次给予，使药物增加与细菌的接触时间，充分发挥杀菌效力。
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1.3.2 喹诺酮类药物给药时间间隔太短 喹诺酮类药物1 天3次口服和1天2次静滴占不合理使用的9.49%。理论上，1日2次静脉滴注的用法属合理使用，但在实际操作中，两组喹诺酮类药物之间只间隔250～500ml的液体，并且是采用接瓶的方式，因此按正常滴速1日2次用药总量，往往在4h之内滴完。由于多数喹诺酮类药物半衰期较长，体内代谢慢，若连续滴注易导致某一时间段血药浓度过高，产生惊厥、癫痫等严重不良反应。药代动力学研究表明，喹诺酮类药物为浓度依赖型抗菌药，其抗菌效果依赖于给药剂量而不是频繁给药，且多数具有比较明显的抗菌后效应，因此，在确定给药间隔时，可根据血药浓度>MIC的时间，加上抗菌后效应的持续时间 [5] 。目前较为提倡:喹诺酮类、氨基苷类等具有抗菌后效应的抗菌药物，采用1日1次的给药方案 [6] 。
1.3.3 超剂量给药及同类药品联用 占不合理使用的2.98%。如头孢曲松钠、头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺类抗生素每次用药4g，一方面，头孢哌酮联合舒巴坦后，抵抗多种β-内酰胺酶降解的能力大大提高，另一方面，头孢曲松等头孢菌素类抗菌药为时间依赖型而非浓度依赖型抗生素，当达到最大治疗浓度后，即使血药浓度再增加，也不增加抗菌效力，因此，头孢三代一次用药4g，不但加重了病人的经济负担，还可能导致中枢性严重不良反应。此外，存在克拉霉素与琥乙红霉素、左氧氟沙星与天方罗星(氟罗沙星)联用等重复用药，同类药品联用是否具有协同作用未肯定，但不良反应发生率增加是事实。在我科的退药记录中，由于重复用药或多种药物联用(6种以上)，出现严重不良反应，最终使患者投诉导致的退药现象占了所有退药的63.8%。
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1.4 配伍禁忌
1.4.1 抗菌药物与微生态制剂联用 占不合理使用的6.78%。微生态制剂在腹泻、急慢性肠炎中应用广泛，抗菌药物是治疗消化道感染的重要手段，由于后者对前者表现为不同程度的杀灭或抑制，因此，多数学者认为，原则上任何一种微生态制剂都不宜与抗菌药物同时服用 [7] 。但药敏实验表明 [8] ，陪菲康(双歧杆菌、乳酸杆菌)、妈咪爱(枯草杆菌)对常用抗菌药物敏感，不宜与常用抗菌药物配伍，整肠生(地衣芽胞杆菌)对庆大霉素、头孢噻肟钠不敏感，可与之配伍，但不宜与环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥英、四环素配伍。对单纯消化不良引起的腹泻，可不用抗菌药物，单用微生态制剂，能起到调节肠道正常菌群的作用，疗效确切。如必须同时服用抗菌药物与微生态制剂，则最好选择整肠生与庆大霉素或头孢噻肟钠，或者错开给药时间，也可先应用抗菌药物控制感染，再选用微生态制剂调节菌群 [7] 。
1.4.2 喹诺酮类药物与硫糖铝、氨茶碱等合用 占不合理使用的8.13%。口服喹诺酮类药物如氟哌酸、左氧氟沙星与硫糖铝混悬液同时服用，可由于硫糖铝降低胃液酸度，而吸收减少，疗效降低，同时喹诺酮类药物极易与金属离子铝(亦包括钙、镁、铁等)形成不溶性的螯合物，使抗菌活性大为降低，应避免同服。环丙沙星与氨茶碱等合用，因环丙沙星抑制氨茶碱的代谢，使后者血药浓度升高，易发生氨茶碱中毒。
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1.4.3 杀菌药与抑菌药联用 占不合理使用的3.79%。“社区获得性肺炎诊断与治疗指南”将大环内酯类联合β-内酰胺类作为社区获得性肺炎的初步经验性抗菌治疗建议，因此，本次分析只统计磺胺类与β-内酰胺类的联用，如SMZ CO 与头孢羟氨苄联用等，前者为细菌生长繁殖抑菌剂，后者为细菌繁殖杀菌剂，两者联用呈药理性拮抗，均无法充分发挥其抗菌效力。
1.5 用药针对性不强 克林霉素为金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药物，主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染，革兰阴性菌对克林霉素固有耐药 [9] ，因此，克林霉素在临床的使用有其局限性。但调查表明，一年来，克林霉素在我院门诊消化内科等各科的使用一直居高不下，其原因除 了医生对该药作用特点不了解外，不排除药品生产厂家促销的可能。
2 讨论
我院门诊抗菌药物的不合理使用主要表现在给药途径、给药剂量、给药时间间隔及联合用药几个方面，尤其以青霉素用药问题最为突出。本次调查显示，我院部分临床医师对于以β-内酰胺类为代表的时间依赖型和以喹诺酮类为代表的浓度依赖型抗菌药物的药动学/药效学特点掌握不够清晰，给药次数不合理的情况在门诊多个科室均有发现，具有普遍性。由于本次分析仅限门诊处方，因此，各种抗菌药物的使用(单用或联用等)是否具有针对性无法深入探讨。建议:(1)临床医师应增强抗菌药物不合理使用危害性的认识，充分认识合理使用抗菌药物的重要性和紧迫性。(2)加强药学知识的学习，熟知抗菌药物作用特点及注意事项，通过改进给药方案，提高抗菌药物使用的安全性和有效性。(3)坚持用药必须从治疗需要出发的原则，严格掌握用药指征。对难治性混合感染应尽可能做药敏试验，避免盲目联合用药。(4)药师定期对抗菌药物的使用情况进行分析，收集、整理不合理用药的信息，探讨正确给药方案上报医务科，由医务科及时反馈给临床。
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参考文献
1 陈新谦，金有豫.新编药物学，第14版.北京:人民卫生出版社，1998，46.
2 国家药典委员会编.临床用药须知，2000年版.北京:化学工业出版社，2000，606.
3 赵玉芬.β-内酰胺类抗生素安全用药建议.中国药师，2001，4(1):55-56.
4 张琪琳.从社区获得性肺炎经验性抗生素治疗方案看药学服务的重要性.药学服务与研究，2003，3(1):5.
5 孙德清.喹诺酮类抗菌药物给药方案的选择.中国药事，2003，17(6):390.
6 赵军.抗生素后效应.中国药事，2003，17(8):515-516.
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7 李瑞军.微生态制剂在消化系统疾病中的应用进展.中国新药杂志，2003，12(6):418.
8 王君耀，等.3种微生态制剂与常用抗菌药物的相互作用.中国医院药学杂志，2003，23(7):419-420.
9 陈敏章.国家基本药物(西药)，北京:人民卫生出版社，1999，67-68.
作者单位:361006福建省厦门市湖里医院
(收稿日期:2003-12-06)
(编辑黄 杰), http://www.100md.com(吴秀萍)
关键词 抗菌药物 不合理使用 用药分析
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2004)04-0357-02
抗菌药物是临床上用于治疗感染性疾病的重要手段，在疾病诊断正确、药物选择适当的情况下，如何使用抗菌药物对控制、治疗疾病至关重要。正确的给药方案能有的放矢，充分发挥药物作用，达到预期疗效，否则可能事倍功半，甚至产生严重不良反应。本文对我院2002年8月～2003年7月门诊处方抗菌药物的不合理使用情况进行分析，旨在为临床合理用药提供参考。
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1 资料分析
1.1 给药方法不当 较典型的是青霉素钠盐静脉推注。这种给药方法在我院门诊较为常见，占不合理处方的21.14%。青霉素钠盐因疗效确切，毒副作用小，价格低廉，其用药频度(DDDs)连续4年位于我院抗菌药物的前6位。青霉素钠盐常规给药途径为肌注和静脉滴注，输液浓度一般为1～4万U/ml [1] ，而我院临床常将240～320万U青霉素溶于10～40ml生理盐水行静脉推注，浓度为常用浓度的2～6倍。青霉素较大剂量快速输入可因脑脊液药物浓度过高导致抽搐、肌肉痉挛、昏迷及严重精神症状(即青霉素脑病) [2] ，虽然发生率较小，但后果严重。有报道 [3] 患者用药前青霉素皮试阴性，且以前曾有多次青霉素用药史，在推注青霉素过程中突感胸闷、呼吸困难、紫绀、喘鸣、腹痛而死亡。一般地，静脉推注较肌注可减轻病人疼痛，较静脉滴注可降低医疗费用，但这种给药方法存在安全隐患且缺乏使用依据，一旦发生医疗事故，难以得到法律支持，因此不宜采用，尤其对婴儿、老年人及肾功能不全患者。此外，以5%葡萄糖或葡萄糖盐水作为青霉素钠盐溶剂的不合理使用也存在，占2.71%。青霉素钠盐在近中性溶液中较为稳定，酸性或碱性增强则降解加速，疗效降低，过敏反应发生率增加，而5%葡萄糖或葡萄糖盐水pH为3.5～5.5，偏酸性，不宜作为青霉素钠盐的载体，宜将一次药量溶于约100ml生理盐水中(pH4.5～7.0)，于0.5～1h内滴完。
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1.2 给药途径不当 这种不合理使用在妇科处方中多见，占不合理用药的43.36%。主要表现在对于妇科的各类阴道炎症的治疗，临床上常以灭滴灵片、制霉菌素片、红霉素肠溶片等临睡前阴道给药。口服片剂根据治疗需要设计，在胃液、肠液等不同生理环境中崩解释放，而阴道的生理环境有别于胃肠道，普通口服片剂在阴道内崩解慢，生物利用度低，如红霉素肠溶片在阴道pH为4～5的生理状态下，几乎不崩解，药物最终以原型随着阴道分泌物排出体外，达不到治疗目的。目前阴道给药的剂型较多，除常见的栓剂、泡腾片剂外，还有膜剂、双层阴道片等，临床应根据阴道局部用药的特殊性，选择合适的剂型，既可取得最佳疗效，又可防止细菌耐药。
1.3 不能根据药动学/药效学特点确定给药方案
1.3.1 β-内酰胺类抗生素给药时间间隔太长 β-内酰胺类抗生素静脉滴注，1天给药1次，占不合理用药的8.40%。青霉素钠盐等β-内酰胺类抗生素半衰期短，小于2.5h(头孢曲松除外)，为时间依赖型抗生素，决定其临床疗效的是血清药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的持续时间，一般要求达到给药间歇时间的40%以上才能产生疗效。因此β-内酰胺类抗生素原则上应增加给药次数，缩短给药间隔时间 [4] ，即一天总量分3～4次给予，使药物增加与细菌的接触时间，充分发挥杀菌效力。
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1.3.2 喹诺酮类药物给药时间间隔太短 喹诺酮类药物1 天3次口服和1天2次静滴占不合理使用的9.49%。理论上，1日2次静脉滴注的用法属合理使用，但在实际操作中，两组喹诺酮类药物之间只间隔250～500ml的液体，并且是采用接瓶的方式，因此按正常滴速1日2次用药总量，往往在4h之内滴完。由于多数喹诺酮类药物半衰期较长，体内代谢慢，若连续滴注易导致某一时间段血药浓度过高，产生惊厥、癫痫等严重不良反应。药代动力学研究表明，喹诺酮类药物为浓度依赖型抗菌药，其抗菌效果依赖于给药剂量而不是频繁给药，且多数具有比较明显的抗菌后效应，因此，在确定给药间隔时，可根据血药浓度>MIC的时间，加上抗菌后效应的持续时间 [5] 。目前较为提倡:喹诺酮类、氨基苷类等具有抗菌后效应的抗菌药物，采用1日1次的给药方案 [6] 。
1.3.3 超剂量给药及同类药品联用 占不合理使用的2.98%。如头孢曲松钠、头孢哌酮/舒巴坦等β-内酰胺类抗生素每次用药4g，一方面，头孢哌酮联合舒巴坦后，抵抗多种β-内酰胺酶降解的能力大大提高，另一方面，头孢曲松等头孢菌素类抗菌药为时间依赖型而非浓度依赖型抗生素，当达到最大治疗浓度后，即使血药浓度再增加，也不增加抗菌效力，因此，头孢三代一次用药4g，不但加重了病人的经济负担，还可能导致中枢性严重不良反应。此外，存在克拉霉素与琥乙红霉素、左氧氟沙星与天方罗星(氟罗沙星)联用等重复用药，同类药品联用是否具有协同作用未肯定，但不良反应发生率增加是事实。在我科的退药记录中，由于重复用药或多种药物联用(6种以上)，出现严重不良反应，最终使患者投诉导致的退药现象占了所有退药的63.8%。
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1.4 配伍禁忌
1.4.1 抗菌药物与微生态制剂联用 占不合理使用的6.78%。微生态制剂在腹泻、急慢性肠炎中应用广泛，抗菌药物是治疗消化道感染的重要手段，由于后者对前者表现为不同程度的杀灭或抑制，因此，多数学者认为，原则上任何一种微生态制剂都不宜与抗菌药物同时服用 [7] 。但药敏实验表明 [8] ，陪菲康(双歧杆菌、乳酸杆菌)、妈咪爱(枯草杆菌)对常用抗菌药物敏感，不宜与常用抗菌药物配伍，整肠生(地衣芽胞杆菌)对庆大霉素、头孢噻肟钠不敏感，可与之配伍，但不宜与环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥英、四环素配伍。对单纯消化不良引起的腹泻，可不用抗菌药物，单用微生态制剂，能起到调节肠道正常菌群的作用，疗效确切。如必须同时服用抗菌药物与微生态制剂，则最好选择整肠生与庆大霉素或头孢噻肟钠，或者错开给药时间，也可先应用抗菌药物控制感染，再选用微生态制剂调节菌群 [7] 。
1.4.2 喹诺酮类药物与硫糖铝、氨茶碱等合用 占不合理使用的8.13%。口服喹诺酮类药物如氟哌酸、左氧氟沙星与硫糖铝混悬液同时服用，可由于硫糖铝降低胃液酸度，而吸收减少，疗效降低，同时喹诺酮类药物极易与金属离子铝(亦包括钙、镁、铁等)形成不溶性的螯合物，使抗菌活性大为降低，应避免同服。环丙沙星与氨茶碱等合用，因环丙沙星抑制氨茶碱的代谢，使后者血药浓度升高，易发生氨茶碱中毒。
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1.4.3 杀菌药与抑菌药联用 占不合理使用的3.79%。“社区获得性肺炎诊断与治疗指南”将大环内酯类联合β-内酰胺类作为社区获得性肺炎的初步经验性抗菌治疗建议，因此，本次分析只统计磺胺类与β-内酰胺类的联用，如SMZ CO 与头孢羟氨苄联用等，前者为细菌生长繁殖抑菌剂，后者为细菌繁殖杀菌剂，两者联用呈药理性拮抗，均无法充分发挥其抗菌效力。
1.5 用药针对性不强 克林霉素为金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药物，主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染，革兰阴性菌对克林霉素固有耐药 [9] ，因此，克林霉素在临床的使用有其局限性。但调查表明，一年来，克林霉素在我院门诊消化内科等各科的使用一直居高不下，其原因除 了医生对该药作用特点不了解外，不排除药品生产厂家促销的可能。
2 讨论
我院门诊抗菌药物的不合理使用主要表现在给药途径、给药剂量、给药时间间隔及联合用药几个方面，尤其以青霉素用药问题最为突出。本次调查显示，我院部分临床医师对于以β-内酰胺类为代表的时间依赖型和以喹诺酮类为代表的浓度依赖型抗菌药物的药动学/药效学特点掌握不够清晰，给药次数不合理的情况在门诊多个科室均有发现，具有普遍性。由于本次分析仅限门诊处方，因此，各种抗菌药物的使用(单用或联用等)是否具有针对性无法深入探讨。建议:(1)临床医师应增强抗菌药物不合理使用危害性的认识，充分认识合理使用抗菌药物的重要性和紧迫性。(2)加强药学知识的学习，熟知抗菌药物作用特点及注意事项，通过改进给药方案，提高抗菌药物使用的安全性和有效性。(3)坚持用药必须从治疗需要出发的原则，严格掌握用药指征。对难治性混合感染应尽可能做药敏试验，避免盲目联合用药。(4)药师定期对抗菌药物的使用情况进行分析，收集、整理不合理用药的信息，探讨正确给药方案上报医务科，由医务科及时反馈给临床。
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2 国家药典委员会编.临床用药须知，2000年版.北京:化学工业出版社，2000，606.
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8 王君耀，等.3种微生态制剂与常用抗菌药物的相互作用.中国医院药学杂志，2003，23(7):419-420.
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作者单位:361006福建省厦门市湖里医院
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