急性心肌梗死患者自主神经失衡及心脏性猝死的防治研究
【摘要】 目的 探讨极化液、美托洛尔及其联用对急性心肌梗死(AMI)患者自主神经及心脏性猝死的影响。方法 AMI患者129例随机分为极化液组(37例)、美托洛尔组(32例)、二药合用组(30例)及对照组(30例)，对照组仅予以常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用极化液、美托洛尔及二药同时应用，治疗前后进行心率变异性(HRV)分析，观察各阶段室性心律失常的发生率、AMI患者的病死率及心功能变化。结果 治疗前各组的HRV时域指标差异均无显著性，而经极化液，美托洛尔及二药合用治疗后7天，时域指标明显高于对照组(P<0.05)。治疗组随访LownⅢ级以上室性心律失常发生率明显降低，极化液组，美托洛尔组及二药合用组分别为21.6%(8/37)，18.8%(6/32)，10.0%(3/30)，对照组为63.3%(19/30)，差异有显著性(P<0.01)。用药组患者心衰发生率明显比对照组低，EF<35%，PTFv1 <-0.04mm·s的病例数用药组较对照组减少(P<0.05)。对随访患者的死亡情况进行比较，显示心肌梗死患者早期应用极化液，美托洛尔组病死率低于未用药组，二药合用与单用药组比较，病死率降低更显著(P<0.01)。结论 早期应用极化液及美托洛尔，可改善AMI后HRV，纠正自主神经失衡，降低恶性心律失常的发生率，改善心功能，减少心脏性猝死的发生。二药合用效果更佳。
, 百拇医药
关键词 心肌梗死 自主神经 心脏性猝死 极化液 美托洛尔
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)08-0678-03
Therapy study of the autonomic nervous imbalance and sudden cardiac
death of patients with acute myocardial infarction
Zhu Qiaoping，Liu Chen，Ruan Jianghua，et al.
Department of Cardiology，PLA157Hospital，Guangzhou510510.
, 百拇医药 【Abstract】 Objective To study the effect of Glucose-Insulin-Potassium(GIK)and metoprolol on the auˉtonomic nervous system and sudden cardiac death of patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods 129patients with AMIwereat random divided into four groups:GIK group(n=37)，metoprolol group(n=32)，concomitant GIK and metoprolol group(n=30)and control group(n=30).30patientswere given routine treatment as a control group，the patiens of treamtnet groups were given routine treamtnet plus GIK，metoprolol，concomitant GIK and metoˉprolol.The patients were undergone24hour ambulatory electrocardiogram monitoring and investigated the changes of HRV，ventricular arrhythmia，mortality，heart function before and after treatment.Results The HRVwere of no signifˉicant changesbefore treatment between these groups.The HRV were significantly improved.Ventricular arrhythmia(lown≥Ⅲ)were decreased after7days of medical treatment withGIK group21.6%(8/37)，metoprolol group18.8%(6/32)，concomitant GIK and metoprolol group10.0%(3/30)，compared with the control group63.5%(19/30)，which had significant difference(P<0.01).A statistically significant reduction in heart failure and mortality after treatment in concomitant GIK and metoprolol group(P<0.01).Conclusion Both GIK and metoprolol can improve the HRV，heart function and significantly reduce the malignant ventricular arrhythmia，heart sudden death after AMI.There is better effect when the two drugs were used in combination.
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Key words myocardial infarction acutonomic nervous system sudden cardiac death glucose-insulin-potassium metoprolol
心率变异性又称心率波动性(HRV)，是近年来倍受关注的无创性心电监测指标之一。尤其是HRV分析可用来独立预测心肌梗死急性期(AMI)发生心脏性猝死和恶性心律失常的危险性，评估心脏自主神经的活动性、均衡性及相关的病理状态具有良好的临床应用前景[1，2] 。心肌梗死急性期的自主神经失衡与其预后密切相关。因此，寻找改善AMI各自主神经失衡的治疗是临床亟待解决的课题。本研究从AMI患者发病早期治疗入手，探讨药物干预对其自主神经失衡及心脏性猝死的影响。
1 资料与方法
1.1 对象及分组 对140例住院的AMI患者进行观察。符合1979年WHO制定的诊断标准，排除心房纤颤，Ⅱ度及Ⅱ度以上房室、窦房传导阻滞，病态窦房结综合征以及24h动态心动图(Holter)记录中干扰较大的病例。所有患者入院后均卧床休息，除扩张冠脉、抗凝等常规治疗外，其中68例接受溶栓治疗。用单纯随机方法分为极化液组、美托洛尔组、极化液与美托洛尔合用组及对照组，并进行四组的HRV时域及频域分析。剔除资料不全、合作欠佳、失访的病例11例，剩余129例入选。进行随机分组:①极化液组:37例，其中男28例，女9例，平均年龄(61±12.35)岁，在入院常规检查后给予极化液静滴1次/d，共15天。②美托洛尔组:32例，其中男21例，女11例，平均(60±8.92)岁，在入院常规检查后给予美托洛尔(或倍他乐克)6.25mg，2次/d开始，3天内渐增至25mg/d，控制心室率60次/min以上。③二药合用组:30例，其中男15例，女15例，在入院常规检查后给予极化液与美托洛尔同时应用，方法同上。④对照组:30例，其中男18例，女12例，平均(58±10.45)岁，除未用上述三种治疗外，其他治疗与上述三组相同。
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1.2 方法 对AMI入选患者发病后24h内进行常规Holter检查，分析HRV，测定心功能(EF)。治疗第7天、1个月复查HRV和EF。
1.3 室性心律失常检测 Holter检测室性心律失常按Lown分级。
1.4 HRV分析及指标 (1)采用美国惠普HRV分析软件;(2)连续检测24h心电信号，并记录相关症状和发生时间， 用人机对话方式标识各种心律失常情况，过滤所有的异常搏动和干扰。时域参数包括:RR间期均值标准差(SDNN)，相邻RR间期差值的均方根(RMSSD)，相邻RR间期相差>50ms占总心动图周期数的百分比(PNN 50)。
1.5 其他指标 二维超声(2DE)检测左室射血分数(EF)。
1.6 随访 对入选的患者治疗后1个月、3个月、半年，以后每36个月随访。观察其心率变异性指标，室性心律失常的发生及左室功能。随访终点:心脏性死亡(原因包括:严重心律失常、心力衰竭、再次心肌梗死、心脏猝死)。
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1.7 统计学方法 所得数据用均数±标准差(X±s)表示，各组资料用t检验。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 治疗前4组的HRV时域指标差异均无显著性，而经极化液，美托洛尔及二药合用治疗后7天，各项指标均有升高，且各时域指标明显高于对照组(P<0.05)，见表1。
表1 治疗组对HRV时域指标的影响 (略)
2.2 室性心律失常监测结果 治疗组随访LownⅢ级以上室性心律失常发生率明显降低，极化液组，美托洛尔组及二药合用组分别为21.6%(8/37)、18.8%(6/32)，10.0%(3/30)，对照组为63.3%(19/30)，差异有显著性(P<0.01)，见表2。
2.3 用药组患者心衰发生率明显比对照组低，EF<35%， PTF v1 <-0.04mm·s的病例数用药组较对照组显著减少(P<0.05)。对随访患者的死亡情况进行比较，显示心肌梗死患者早期应用极化液，美托洛尔，其病死率低于未用药组，二药合用与单用药组相比较，病死率降低更显著(P<0.01)，见表2。
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表2 治疗组与对照组随访资料分析 (略)
3 讨论
近年来的研究证实，急性心肌梗死早期HRV降低与心肌梗死导致的心脏迷走神经活动张力降低或伴有交感反应，引起自主神经功能失衡有关。Lombardi认为，AMI时HRV降低反映交感神经和迷走神经调节失衡，可能是心脏 性猝死发生的决定性因素 [3] 。Luria证明AMI极早期有HRV的改变，HRV对AMI患者住院期间恶性心律失常发生及预后均有很强的预测价值 [4] 。
药物干预对HRV影响:本研究显示极化液有维持自主神经平衡的作用，国内外尚未见报道，其作用机制目前仍不十分清楚。新近的相关研究资料提示 [5，6] ，心肌再灌注患者辅以极化液治疗，其住院病死率较未辅以极化液的再灌注病人下降66%，其主要作用可能是胰岛素-葡萄糖能降低血浆游离脂肪酸的毒性作用 [7] ，并通过糖酵解途径产生ATP增加，被优先地用于维持细胞膜的功能和Na + -K + -ATP酶活性以及Ca 2+ 转运，阻止缺血再灌注心肌细胞的Ca 2+ 超载 [8] ，从而纠正自主神经失衡，减少心脏性猝死的发生。
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心肌梗死后HRV降低导致交感机制占优势和心电不稳定，美托洛尔可降低心血管传入交感神经对血流动力学及机械刺激的反应能力，并增加中枢及心脏传出迷走神经的张力，从而调整交感-迷走神经系统的平衡，增加HRV [9] 。本资料表明AMI早期口服美托洛尔明显增加心肌梗死患者的HRV，是有效预防心肌梗死后发生心脏性猝死的重要机制之一。此外β-受体阻滞剂通过神经-内分泌机制和使β 1 受体上调作用可以改善心肌梗死患者的心脏功能，降低心力衰竭的发生率。冠状动脉阻塞时常发生反射性心交感传出活动增强，因心肌各部分交感冲动与电生理特性不均衡而引起心律失常。β-受体阻滞剂对这种急性冠状动脉阻塞所致的心律失常有治疗效果，本研究证实了这一点。
本组病例随访结果证实:应用极化液及美托洛尔，心肌梗死患者的病死率明显低于对照组，二药合用效果更佳，有协同作用。因此笔者认为，心肌梗死急性期通过监测HRV，及时发现自主神经失衡，早期应用药物干预治疗，可减少因自主神经失衡而导致的恶性心律失常及心脏性猝 死，改善心功能，从而降低病死率。
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参考文献
1 Gamm AJ，Bigger JT，Breithardt G，et al.Heart rate variability.Eur Heart J，1996，17:354-359.
2 Vaishnav S，Stevenson R，Marchant B，et al.Relation between heart rate variability early after acute myocardial infarction and long-term morˉtality.Am J Cardial，1994，73:653-657.
3 Lombardi F，Sandrone G，Spinnler MT，et al.Heart rate variability in the early hours of an acute myocardial infarction.Am J Cardial，1996，77:1037-1044.
, 百拇医药
4 Luria MH，Sapoznikov D，Dilon D，et al.Early heart rate variability alˉteration after myocardial infarction.Am Heart J，1993，125:676-681.
5 Diaz R，Paolasso EA，Piegas LS，et al.For the ECLA(Estudios Cardiˉologcos Latinoamerica)collaborative group，Metabolic modulation of aˉcute myocardial infarction:The ECLA Glucose-Insulin-Potassium piˉlot trial.Circulation，1998，98(21):2227-2234.
6 Apstein CS.Glucose-Insulin-Potassium for acute myocardial infarcˉtion，Remarkable results from a new，Prospective vandomized trial.Cirˉculation，1998，98(21):2223-2226.
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7 Fath-ordoubadi F，Beatt KJ.Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatmentof acute myocardial infarction:an overview of randomized placebo-controlled trials.Circulation，1997，96(4):1152-1156.
8 Vanoverscheldej LJ，Janier MF，Bakke JE，et al.Rate of glycolysis durˉingischemia determines extent of ischemic injury and functional recovˉery after reporfution.Am J Physiol，1994，267(5pt2):1785.
9 Molgaard H，Mickley H，Pless P，et al.Effects of metoprolol on heart rate variability in survivors of acute myocardial infarction.Am J Cardsiol，1993，22:327-332.
(收稿日期:2003-01-27) (编辑 使臻), 百拇医药(朱俏萍)
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关键词 心肌梗死 自主神经 心脏性猝死 极化液 美托洛尔
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)08-0678-03
Therapy study of the autonomic nervous imbalance and sudden cardiac
death of patients with acute myocardial infarction
Zhu Qiaoping，Liu Chen，Ruan Jianghua，et al.
Department of Cardiology，PLA157Hospital，Guangzhou510510.
, 百拇医药 【Abstract】 Objective To study the effect of Glucose-Insulin-Potassium(GIK)and metoprolol on the auˉtonomic nervous system and sudden cardiac death of patients with acute myocardial infarction(AMI).Methods 129patients with AMIwereat random divided into four groups:GIK group(n=37)，metoprolol group(n=32)，concomitant GIK and metoprolol group(n=30)and control group(n=30).30patientswere given routine treatment as a control group，the patiens of treamtnet groups were given routine treamtnet plus GIK，metoprolol，concomitant GIK and metoˉprolol.The patients were undergone24hour ambulatory electrocardiogram monitoring and investigated the changes of HRV，ventricular arrhythmia，mortality，heart function before and after treatment.Results The HRVwere of no signifˉicant changesbefore treatment between these groups.The HRV were significantly improved.Ventricular arrhythmia(lown≥Ⅲ)were decreased after7days of medical treatment withGIK group21.6%(8/37)，metoprolol group18.8%(6/32)，concomitant GIK and metoprolol group10.0%(3/30)，compared with the control group63.5%(19/30)，which had significant difference(P<0.01).A statistically significant reduction in heart failure and mortality after treatment in concomitant GIK and metoprolol group(P<0.01).Conclusion Both GIK and metoprolol can improve the HRV，heart function and significantly reduce the malignant ventricular arrhythmia，heart sudden death after AMI.There is better effect when the two drugs were used in combination.
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Key words myocardial infarction acutonomic nervous system sudden cardiac death glucose-insulin-potassium metoprolol
心率变异性又称心率波动性(HRV)，是近年来倍受关注的无创性心电监测指标之一。尤其是HRV分析可用来独立预测心肌梗死急性期(AMI)发生心脏性猝死和恶性心律失常的危险性，评估心脏自主神经的活动性、均衡性及相关的病理状态具有良好的临床应用前景[1，2] 。心肌梗死急性期的自主神经失衡与其预后密切相关。因此，寻找改善AMI各自主神经失衡的治疗是临床亟待解决的课题。本研究从AMI患者发病早期治疗入手，探讨药物干预对其自主神经失衡及心脏性猝死的影响。
1 资料与方法
1.1 对象及分组 对140例住院的AMI患者进行观察。符合1979年WHO制定的诊断标准，排除心房纤颤，Ⅱ度及Ⅱ度以上房室、窦房传导阻滞，病态窦房结综合征以及24h动态心动图(Holter)记录中干扰较大的病例。所有患者入院后均卧床休息，除扩张冠脉、抗凝等常规治疗外，其中68例接受溶栓治疗。用单纯随机方法分为极化液组、美托洛尔组、极化液与美托洛尔合用组及对照组，并进行四组的HRV时域及频域分析。剔除资料不全、合作欠佳、失访的病例11例，剩余129例入选。进行随机分组:①极化液组:37例，其中男28例，女9例，平均年龄(61±12.35)岁，在入院常规检查后给予极化液静滴1次/d，共15天。②美托洛尔组:32例，其中男21例，女11例，平均(60±8.92)岁，在入院常规检查后给予美托洛尔(或倍他乐克)6.25mg，2次/d开始，3天内渐增至25mg/d，控制心室率60次/min以上。③二药合用组:30例，其中男15例，女15例，在入院常规检查后给予极化液与美托洛尔同时应用，方法同上。④对照组:30例，其中男18例，女12例，平均(58±10.45)岁，除未用上述三种治疗外，其他治疗与上述三组相同。
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1.2 方法 对AMI入选患者发病后24h内进行常规Holter检查，分析HRV，测定心功能(EF)。治疗第7天、1个月复查HRV和EF。
1.3 室性心律失常检测 Holter检测室性心律失常按Lown分级。
1.4 HRV分析及指标 (1)采用美国惠普HRV分析软件;(2)连续检测24h心电信号，并记录相关症状和发生时间， 用人机对话方式标识各种心律失常情况，过滤所有的异常搏动和干扰。时域参数包括:RR间期均值标准差(SDNN)，相邻RR间期差值的均方根(RMSSD)，相邻RR间期相差>50ms占总心动图周期数的百分比(PNN 50)。
1.5 其他指标 二维超声(2DE)检测左室射血分数(EF)。
1.6 随访 对入选的患者治疗后1个月、3个月、半年，以后每36个月随访。观察其心率变异性指标，室性心律失常的发生及左室功能。随访终点:心脏性死亡(原因包括:严重心律失常、心力衰竭、再次心肌梗死、心脏猝死)。
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1.7 统计学方法 所得数据用均数±标准差(X±s)表示，各组资料用t检验。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 治疗前4组的HRV时域指标差异均无显著性，而经极化液，美托洛尔及二药合用治疗后7天，各项指标均有升高，且各时域指标明显高于对照组(P<0.05)，见表1。
表1 治疗组对HRV时域指标的影响 (略)
2.2 室性心律失常监测结果 治疗组随访LownⅢ级以上室性心律失常发生率明显降低，极化液组，美托洛尔组及二药合用组分别为21.6%(8/37)、18.8%(6/32)，10.0%(3/30)，对照组为63.3%(19/30)，差异有显著性(P<0.01)，见表2。
2.3 用药组患者心衰发生率明显比对照组低，EF<35%， PTF v1 <-0.04mm·s的病例数用药组较对照组显著减少(P<0.05)。对随访患者的死亡情况进行比较，显示心肌梗死患者早期应用极化液，美托洛尔，其病死率低于未用药组，二药合用与单用药组相比较，病死率降低更显著(P<0.01)，见表2。
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表2 治疗组与对照组随访资料分析 (略)
3 讨论
近年来的研究证实，急性心肌梗死早期HRV降低与心肌梗死导致的心脏迷走神经活动张力降低或伴有交感反应，引起自主神经功能失衡有关。Lombardi认为，AMI时HRV降低反映交感神经和迷走神经调节失衡，可能是心脏 性猝死发生的决定性因素 [3] 。Luria证明AMI极早期有HRV的改变，HRV对AMI患者住院期间恶性心律失常发生及预后均有很强的预测价值 [4] 。
药物干预对HRV影响:本研究显示极化液有维持自主神经平衡的作用，国内外尚未见报道，其作用机制目前仍不十分清楚。新近的相关研究资料提示 [5，6] ，心肌再灌注患者辅以极化液治疗，其住院病死率较未辅以极化液的再灌注病人下降66%，其主要作用可能是胰岛素-葡萄糖能降低血浆游离脂肪酸的毒性作用 [7] ，并通过糖酵解途径产生ATP增加，被优先地用于维持细胞膜的功能和Na + -K + -ATP酶活性以及Ca 2+ 转运，阻止缺血再灌注心肌细胞的Ca 2+ 超载 [8] ，从而纠正自主神经失衡，减少心脏性猝死的发生。
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心肌梗死后HRV降低导致交感机制占优势和心电不稳定，美托洛尔可降低心血管传入交感神经对血流动力学及机械刺激的反应能力，并增加中枢及心脏传出迷走神经的张力，从而调整交感-迷走神经系统的平衡，增加HRV [9] 。本资料表明AMI早期口服美托洛尔明显增加心肌梗死患者的HRV，是有效预防心肌梗死后发生心脏性猝死的重要机制之一。此外β-受体阻滞剂通过神经-内分泌机制和使β 1 受体上调作用可以改善心肌梗死患者的心脏功能，降低心力衰竭的发生率。冠状动脉阻塞时常发生反射性心交感传出活动增强，因心肌各部分交感冲动与电生理特性不均衡而引起心律失常。β-受体阻滞剂对这种急性冠状动脉阻塞所致的心律失常有治疗效果，本研究证实了这一点。
本组病例随访结果证实:应用极化液及美托洛尔，心肌梗死患者的病死率明显低于对照组，二药合用效果更佳，有协同作用。因此笔者认为，心肌梗死急性期通过监测HRV，及时发现自主神经失衡，早期应用药物干预治疗，可减少因自主神经失衡而导致的恶性心律失常及心脏性猝 死，改善心功能，从而降低病死率。
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参考文献
1 Gamm AJ，Bigger JT，Breithardt G，et al.Heart rate variability.Eur Heart J，1996，17:354-359.
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4 Luria MH，Sapoznikov D，Dilon D，et al.Early heart rate variability alˉteration after myocardial infarction.Am Heart J，1993，125:676-681.
5 Diaz R，Paolasso EA，Piegas LS，et al.For the ECLA(Estudios Cardiˉologcos Latinoamerica)collaborative group，Metabolic modulation of aˉcute myocardial infarction:The ECLA Glucose-Insulin-Potassium piˉlot trial.Circulation，1998，98(21):2227-2234.
6 Apstein CS.Glucose-Insulin-Potassium for acute myocardial infarcˉtion，Remarkable results from a new，Prospective vandomized trial.Cirˉculation，1998，98(21):2223-2226.
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7 Fath-ordoubadi F，Beatt KJ.Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatmentof acute myocardial infarction:an overview of randomized placebo-controlled trials.Circulation，1997，96(4):1152-1156.
8 Vanoverscheldej LJ，Janier MF，Bakke JE，et al.Rate of glycolysis durˉingischemia determines extent of ischemic injury and functional recovˉery after reporfution.Am J Physiol，1994，267(5pt2):1785.
9 Molgaard H，Mickley H，Pless P，et al.Effects of metoprolol on heart rate variability in survivors of acute myocardial infarction.Am J Cardsiol，1993，22:327-332.
(收稿日期:2003-01-27) (编辑 使臻), 百拇医药(朱俏萍)