cancer testis抗原研究进展
http://www.100md.com
中华中西医杂志 2004年1月 第5卷 第2期
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)02-0129-03
目前免疫治疗在多数肿瘤治疗中，只起辅助治疗的作用，其原因是一方面真正实用的肿瘤抗原，特别是肿瘤特异性抗原十分有限，另一方面是由于多种因素的影响，这些抗原免疫原性低，难以完成抗原的有效递呈，因而寻找新的有效的肿瘤抗原成为肿瘤免疫的核心问题。近年来国内外对cancer/testis抗原(CT抗原)进行了大量研究，发现CT抗原呈高度的组织限制性表达、在肿瘤患者体内具有免疫原性、可以诱导体液免疫与细胞免疫等特性，为肿瘤免疫治疗提供新的机遇。正因为CT抗原具有免疫原性和高度的表达限制性，其发现、鉴定直接促进了抗原特异性肿瘤疫苗的发展，其中MAGE-A和NY-ESO-1的临床试验取得了一定进展 [1] 。CT抗原是一种用于肿瘤免疫治疗前景良好的肿瘤抗原，近年来成为国内外研究的热点。本文就CT抗原的 生物学特性、CT抗原在组织中的表达等方面作一综述。
1 CT抗原的概念、分类、生物学特性
, 百拇医药
1.1 概念与分类 CT抗原是一类表达于某些肿瘤细胞和在正常组织限制性表达于睾丸的一类上皮源性肿瘤抗原，在许多情况下，CT抗原也表达于卵巢和胚胎滋养层细胞。在恶性组织中，由于基因表达调节失控，CT抗原在各种类型肿瘤组织中呈现不同比例的表达。CT抗原首先是通过T细胞表位克隆技术发现的 [2] ，随后越来越多CT抗原用重组cDNA表达文库的血清学分析(serological analysis of reˉcombinant cDNA expression library，SEREX)技术所发现 [3] ，并通过差异性mRNA方法进行了表达分析。到目前为止，大约有20多种CT抗原和CT抗原家族被发现、鉴定(http://www.licr.org/serex.html)，其分类见表1。
表1 已知的CT抗原与CT抗原家族成员
1.2 生物学特性 如表1所示，大多数CT抗原定位于X染色体，如MAGA-A基因位于Xq28，NY-ESO-1基因位于Xp11.2。几乎所有的CT抗原在肿瘤患者体内具有免疫原性，可以诱导体液免疫与细胞免疫，如NY-ESO-1、MAGA-A、SSX抗原等。大量文献显示，绝大多数CT抗原除表达于肿瘤组织外，在正常组织仅表达于睾丸，具有高度的组织限制性。其次，CT抗原在某种肿瘤组织中，并不是表达于所有肿瘤细胞，而只是部分肿瘤细胞才表达，呈一种异源性表达方式。并且CT抗原在肿瘤的不同时期和不同分化水平的表达水平不同，可能与肿瘤的恶化、进展有关。此外，有文献表明部分CT抗原可被去甲基化/组氨酸乙酰化诱导表达。随着研究进一步深入，CT抗原越来越多的生物学特性将会被阐明。
, 百拇医药
2 CT抗原的表达
2.1 CT抗原mRNA在正常组织和恶性组织中的表达 通过RT-PCR方法分析发现，CT抗原mRNA在正常组织绝大部分仅表达于睾丸、卵巢和胎盘中，其中睾丸是唯一一种所有CT抗原均表达的组织。研究还发现胎盘表达CRG-L2 [4] 、PRAC2 [5] 等CT抗原，在成人卵巢中弱表达KLK9 [6] 等CT抗原。一般来说，人体组织对CT抗原的表达都具有限制作用，但也有例外的，如KLK9也可以在胸腺表达，SCP-1、NY-BR-1在乳腺也有表达，另外NW-BR-3也表达于子宫 [7] ，但是这些CT抗原mRNA的表达水平总是比在睾丸中低得多。
2.1.1 各种CT抗原表达频率在不同肿瘤组织表达不同 CT抗原一般在黑色素瘤中表达水平最高，其次是肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和其它上皮源性肿瘤，在大肠癌、肾癌和恶性血液病中表达最低。但这种差异性可能与标本取材有关:绝大多数大肠癌、肾癌标本来源于肿瘤早期，而黑色素瘤则来源于肿瘤晚期。CT抗原的这种差异性表达与肿瘤的病因学、病理学是否相关，是值得进一步深入探讨的课题。
, 百拇医药
2.1.2 不同CT抗原在同一肿瘤中表达频率也相差很大 一般MAGE-A1、MAGE-A3、NY-ESO-1、SSX-2、SSX-4表达频率比其它如BAGE1、GAGE-A1和SCP-1等CT抗原表达要强的多。Luo G等[8] 检测10种CT抗原在21例肝细胞癌中的表达情况，发现SSX-1和GAGE表达频率高达38%。其次是HOM-TES-14/SCP-1，表达频率约29%，MAGE-3约24%，而MAGE-4仅1例表达，NY-ESO-1没有发现表达。Maio M等 [9] 研究发现，RAGE、MAGE-4和GAGE1-2在甲状腺髓样癌不表达，SSX2表达阳性率仅4.3%，BAGE、GAGE1-6、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3和SSXI-5阳性率为9%～22%，NY-ESO-1的阳性率高达65.2%。这种频率的变化即使在同一CT抗原基因家族中也是如此，如在MAGE家族中，MAGE-1、MAGE-3表达频率高达66.7%以上，MAGE-10次之，为36.7%，MAGE-4表达最弱 [10] 。这种CT抗原表达频率的变化，为开发广泛、多价肿瘤疫苗提供了依据。
, 百拇医药
2.1.3 CT抗原的表达具有成簇趋向 即某种肿瘤同时表达多种CT抗原，而在其它肿瘤则不表达某些CT抗原。Tajima K等 [11] 研究了12种CT抗原在原发性肺癌中的表达状况，发现患者中MAGE-3的阳性率为41%，SSX-4的阳性率为35%，MAGE-3或SSX-1阳性的为57%，而患者中 MAGE-3、SSX-1或MAGE-4的阳性率达65%，MAGE-3、SSX-1、MAGE-4或SSX-4的阳性率达70%，研究发现同时表达2种或2种以上的CT抗原的阳性率超过54%。Chen HS等 [10] 研究了7种CT抗原在肝癌中的表达情况，癌组织中至少表达2种的阳性率为70.0%，3种的阳性率为53.5%。在同种肿瘤不同病理类型中也是如此，如NY-ESO-1、SSX-1、HOM-MEL-40/SXX-2、HOM-TES-14/SCP-1和SCP3a5种CT抗原，在急性淋巴细胞性白血病(ALL)中，除NY-ESO-1不表达外，其余表达频率分别为47%、29%、29%、12%，而均不表达于急性粒细胞性白血病(AML)，65%的ALL患者至少表达上述CT抗原中的1种，41%的患者则表达2种或2种以上 [12] 。CT抗原表达的这种成簇现象，充分说明了CT抗原的表达与肿瘤中CT抗原基因的激活/抑制可能有很大关系。
, 百拇医药
2.2 CT抗原肽在正常组织和恶性组织中的表达 除了用RT-PCR分析CT抗原mRNA表达情况外，也可以使用单克隆抗体，应用免疫组织化学技术分析CT抗原肽的表达水平。运用免疫组化技术鉴定NY-ESO-1、MAGE蛋白的表达情况是目前最可靠的方法之一，其结果与mRNA表达的情况一致。如Odunsi K [13] 等通过ELISA的方法和RT-PCR方法检测NY-ESO-1和LAGE-12种CT抗原在卵巢癌中的表达情况，发现二者的阳性率均在43%左右，用ES121单抗检测NY-ESO-1在正常组织中的表达情况，发现其特异性表达于睾丸的精原细胞、胚胎卵巢的卵母细胞和胎盘的滋养层细胞，而在机体其它组织中均不表达。用免疫组化方法分析CT抗原肽表达时发现，其在不同肿瘤中呈现异源性表达模式，即在某种肿瘤中，仅某些肿瘤细胞为阳性，并非所有肿瘤细胞均表达，这与其它类型肿瘤抗原呈同源性表达模式不同，即表达于肿瘤组织中的所有肿瘤细胞。例如:使用57B单抗分析MAGE蛋白在不同肿瘤组织中的表达，MAGE-A4的阳性率为33%，而这些阳性的肿瘤组织中，仅21%的肿瘤细胞表达MAGE-A4 [14] 。用ESAS单抗分析SSX蛋白在黑色素瘤中的表达情况，也呈现相似的异源性 [1] 。
, 百拇医药
但也发现了一种与CT抗原肽异源性表达模式相违背的情况，如在滑膜肉瘤中NY-SEO-1的表达。用ES121单抗检测NY-SEO-1，发现85%的滑膜肉瘤出现免疫反应，21例中有16例显示广泛的NY-SEO-1同源性表达。这种NY-SEO-1在大多数肿瘤中呈异源性表达而在滑膜肉瘤中呈同源性表达的机制还不清楚。然而，用CT抗原作为疫苗用于免疫治疗，这种同源性抗原的表达缺乏有可能是一种障碍，不同的CT抗原协同作用有可能对CT抗原疫苗来说是必要的。
2.3 CT抗原的表达与肿瘤演进及分级的关系 大量文献显示，CT抗原的表达可能与肿瘤的演进和恶化有关。在前列腺癌早期，MAGE-1的表达频率约77%、MAGE-2约24%、MAGE-3/6约29%、MAGE-4约6%、MAGE-12约24%，而在转移性前列腺癌中MAGE-1的表达频率约40%MAGE-2约10%，MAGE-4和MAGE-12约20%，各种CT抗原的表达频率发生明显的变化 [15] 。Camp RL等 [16] 用微点阵方法分析发现正常乳腺上皮组织低水平表达HER2，17.5%的肿瘤组织也呈现低水平表达，这种低水平表达的乳腺癌患者和高表达HER2或HER2明显扩增的乳腺癌患者一样，其预后极差，其相对危险度分别为1.71和2.18，而HER2的表达介于二者之间的乳腺癌患者预后较好。
, 百拇医药
LOR-1高表达于具有转移性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-435，而在非转移性乳腺细胞系MCF-7中则不表达。另外LOR-1表达于高度恶性的未分化乳腺癌细胞系，而不表达于分化良好的乳腺癌细胞系，提示LOR有可能与乳腺癌的演进有关 [17] 。MOST-1在乳腺癌Ⅲ级中的表达是乳腺癌Ⅰ级、Ⅱ级的2倍，通过实时PCR分析发现，目前MOST-1表达在不同恶性程度的组织中表达频率不一样，随着恶性程度增加，其表达频率也增加，在高度恶性的肿瘤中，其表达频率是正常组织的9.9倍 [18] ，说明MOST-1可能与肿瘤的分化、增殖等有关。然而，CT抗原的表达与疾病的演进、恶性程度之间的关系尚未十分清楚，因而，研究CT抗原mRNA的表达与其蛋白质表达水平之间的关系是必要的。
3 CT抗原的临床应用
随着CT抗原的生物学特性的阐明，人们就CT抗原在临床应用方面的研究越来越深入。根据CT抗原的这些特性，近来有人 [5] 用抗NY-ESO-1的抗体检测NY-ESO-1在髓样甲状腺癌(MTC)中的表达水平，发现抗NY-ESO-1阳性率达35.7%，提示在MTC患者体内存在针对NY-ESO-1抗原的体液免疫，有利于研究针对NY-ESO-1抗原的疫苗治疗MTC。Sarcevic B等 [13] 用抗MAGE-A4的单克隆抗体57B检测CT抗原MAGE-A1-4、MAGE-A6等在鳞状上皮型宫颈癌患者中的表达情况，阳性率达33%左右，为临床免疫治疗宫颈癌提供了理论依据。研究发现NY-ESO-1和LAGE-1两种CT抗原是治疗上皮源性卵巢癌良好的靶目标 [13] 。随着CT抗原生物学功能的阐明，将会有大量以CT抗原为靶的疫苗的问世。
, 百拇医药
4 问题与展望
目前，在肿瘤特异性抗原疫苗研究方面虽然已经取得了一定进展，但其研究策略仍然需要不断完善，包括抗原的剂型、剂量、抗原疫苗的应用途径、是否使用佐剂或细胞因子等。同时，尽管CT抗原具有许多其它类型抗原不具备的特点，但由于CT抗原绝大部分呈异源性表达，这提示需要研制多价的肿瘤疫苗，或者通过某种机制诱导、扩大CT抗原的表达。
肿瘤免疫学的核心是寻找肿瘤特异性抗原，寻找恰当的靶抗原作为肿瘤特异性疫苗，建立高效的免疫策略，是克服肿瘤免疫逃避机制的一种有效手段。而CT抗原具有许多其它类型抗原不具备的特点，是一种很有潜力的肿瘤抗原疫苗，随着CT抗原的不断发现、鉴定，及其功能的阐明，为开发新的肿瘤抗原疫苗提供了机遇，有可能成为今后肿瘤抗原疫苗研究的热点之一。此外，CT抗原是一类上皮源性肿瘤抗原，对其进一步深入研究，为人类攻克上皮源性肿瘤提供了可能。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Juretic A，Spagnoli GC.Cancer/testis tumour-associated antigens:imˉ munohistochemical detection with monoclonal antibodies.Lancet Oncol，2003，4(2):104-109.
2 van der Bruggen P.A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma.Science，1991，254:1643-1647.
3 Sahin U.Human neoplasms elicit multiple specific immune responses in the autologous host.Ptoc Natl Acad Sci USA，1995，92:11810-11813.
, 百拇医药
4 Graveel CR，Harkins-Perry SR.Identification and characterization of CRG-L2，a new marker for liver tumor development.Oncogene，2003，22(11):1730-1736.
5 Olsson P，Motegi A.PRAC2:A new gene expressed in human prostate and prostate cancer.Prostate，2003，56(2):123-130.
6 Yousef GM，Scorilas A.The prognostic value of the human kallikrein gene9(KLK9)in breast cancer.Breast Cancer Res Treat，2003，78(2):149-158.
, 百拇医药
7 Jager D，Unkelbach M.Identification of tumor-restricted antigens NY-BR-1，SCP-1，and a new cancer/testis-like antigen NW-BR-3by serological screening of atesticular library with breast cancer serum.Cancer Immun，2002，28(2):5.
8 Luo G，Huang S.Expression of cancer-testis genes in human hepatoˉcellularcarcinomas.Cancer Immun，2002，19，2:11.
9 Maio M，Coral S.Analysis of cancer/testis antigens in sporadic medullary thyroid carcinoma:expression and humoral response to NY-ESO-1.J Clin Endocrinol Metab，2003，88(2):748-754.
, 百拇医药
10 Chen HS，Qin LL.Expression of tumor-specific cancer/testis antigens in hepatocellular carcinoma.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi2003Mar;11(3):145-148.
11 Tajima K，Obata Y，et al.Expression of cancer/testis(CT)antigens in lung cancer.Lung Cancer，2003，42(1):23-33.
12 Niemeyer P，Tureci O.Expression of serologically identified tumor antiˉgens in acute leukemias.Leuk Res，2003，27(7):655-660.
, 百拇医药 13 Odunsi K，Jungbluth AA.NY-ESO-1and LAGE-1Cancer-Testis Antigens Are Potential Targets for Immunotherapy in Epithelial Ovarian Cancer.Cancer Res，2003，15:63(18):6076-6083.
14 Sarcevic B，Spagnoli GC.Expression of cancer/testis tumor associated antigens in cervical squamous cell carcinoma.Oncology，2003，64(4):443-449.
15 Kufer P，Zippelius A.Heterogeneous expression of MAGE-A genes in occult disseminated tumor cells:a novel multimarker reverse transcripˉtion-polymerase chain reaction for diagnosis of micrometastatic disˉease.Cancer Res，2002，62(1):251-261.
, http://www.100md.com
16 Camp RL，Dolled-Filhart M.Quantitative analysis of breast cancer tissue microarrays shows that both high and normal levels of HER2exˉpression are associated with poor outcome.Cancer Res，2003，63(7):1445-1448.
17 Akiri G，Sabo E.Lysyl oxidase-related protein-1promotes tumor fiˉbrosis and tumor progression in vivo.Cancer Res，2003，63(7):1657-1666.
18 Tan JM，Tock EP，Chow VT.The novel human MOST-1(C8orf17)gene exhibits tissue specific expression，maps to chromosome8q24.2，and is overexpressed/amplified in high grade cancers of the breast and prostate.Mol Pathol，2003，56(2):109-115.
作者单位:410078湖南长沙中南大学湘雅医学院肿瘤研究所
(编辑曲 全), 百拇医药(童永清)
目前免疫治疗在多数肿瘤治疗中，只起辅助治疗的作用，其原因是一方面真正实用的肿瘤抗原，特别是肿瘤特异性抗原十分有限，另一方面是由于多种因素的影响，这些抗原免疫原性低，难以完成抗原的有效递呈，因而寻找新的有效的肿瘤抗原成为肿瘤免疫的核心问题。近年来国内外对cancer/testis抗原(CT抗原)进行了大量研究，发现CT抗原呈高度的组织限制性表达、在肿瘤患者体内具有免疫原性、可以诱导体液免疫与细胞免疫等特性，为肿瘤免疫治疗提供新的机遇。正因为CT抗原具有免疫原性和高度的表达限制性，其发现、鉴定直接促进了抗原特异性肿瘤疫苗的发展，其中MAGE-A和NY-ESO-1的临床试验取得了一定进展 [1] 。CT抗原是一种用于肿瘤免疫治疗前景良好的肿瘤抗原，近年来成为国内外研究的热点。本文就CT抗原的 生物学特性、CT抗原在组织中的表达等方面作一综述。
1 CT抗原的概念、分类、生物学特性
, 百拇医药
1.1 概念与分类 CT抗原是一类表达于某些肿瘤细胞和在正常组织限制性表达于睾丸的一类上皮源性肿瘤抗原，在许多情况下，CT抗原也表达于卵巢和胚胎滋养层细胞。在恶性组织中，由于基因表达调节失控，CT抗原在各种类型肿瘤组织中呈现不同比例的表达。CT抗原首先是通过T细胞表位克隆技术发现的 [2] ，随后越来越多CT抗原用重组cDNA表达文库的血清学分析(serological analysis of reˉcombinant cDNA expression library，SEREX)技术所发现 [3] ，并通过差异性mRNA方法进行了表达分析。到目前为止，大约有20多种CT抗原和CT抗原家族被发现、鉴定(http://www.licr.org/serex.html)，其分类见表1。
表1 已知的CT抗原与CT抗原家族成员
1.2 生物学特性 如表1所示，大多数CT抗原定位于X染色体，如MAGA-A基因位于Xq28，NY-ESO-1基因位于Xp11.2。几乎所有的CT抗原在肿瘤患者体内具有免疫原性，可以诱导体液免疫与细胞免疫，如NY-ESO-1、MAGA-A、SSX抗原等。大量文献显示，绝大多数CT抗原除表达于肿瘤组织外，在正常组织仅表达于睾丸，具有高度的组织限制性。其次，CT抗原在某种肿瘤组织中，并不是表达于所有肿瘤细胞，而只是部分肿瘤细胞才表达，呈一种异源性表达方式。并且CT抗原在肿瘤的不同时期和不同分化水平的表达水平不同，可能与肿瘤的恶化、进展有关。此外，有文献表明部分CT抗原可被去甲基化/组氨酸乙酰化诱导表达。随着研究进一步深入，CT抗原越来越多的生物学特性将会被阐明。
, 百拇医药
2 CT抗原的表达
2.1 CT抗原mRNA在正常组织和恶性组织中的表达 通过RT-PCR方法分析发现，CT抗原mRNA在正常组织绝大部分仅表达于睾丸、卵巢和胎盘中，其中睾丸是唯一一种所有CT抗原均表达的组织。研究还发现胎盘表达CRG-L2 [4] 、PRAC2 [5] 等CT抗原，在成人卵巢中弱表达KLK9 [6] 等CT抗原。一般来说，人体组织对CT抗原的表达都具有限制作用，但也有例外的，如KLK9也可以在胸腺表达，SCP-1、NY-BR-1在乳腺也有表达，另外NW-BR-3也表达于子宫 [7] ，但是这些CT抗原mRNA的表达水平总是比在睾丸中低得多。
2.1.1 各种CT抗原表达频率在不同肿瘤组织表达不同 CT抗原一般在黑色素瘤中表达水平最高，其次是肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和其它上皮源性肿瘤，在大肠癌、肾癌和恶性血液病中表达最低。但这种差异性可能与标本取材有关:绝大多数大肠癌、肾癌标本来源于肿瘤早期，而黑色素瘤则来源于肿瘤晚期。CT抗原的这种差异性表达与肿瘤的病因学、病理学是否相关，是值得进一步深入探讨的课题。
, 百拇医药
2.1.2 不同CT抗原在同一肿瘤中表达频率也相差很大 一般MAGE-A1、MAGE-A3、NY-ESO-1、SSX-2、SSX-4表达频率比其它如BAGE1、GAGE-A1和SCP-1等CT抗原表达要强的多。Luo G等[8] 检测10种CT抗原在21例肝细胞癌中的表达情况，发现SSX-1和GAGE表达频率高达38%。其次是HOM-TES-14/SCP-1，表达频率约29%，MAGE-3约24%，而MAGE-4仅1例表达，NY-ESO-1没有发现表达。Maio M等 [9] 研究发现，RAGE、MAGE-4和GAGE1-2在甲状腺髓样癌不表达，SSX2表达阳性率仅4.3%，BAGE、GAGE1-6、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3和SSXI-5阳性率为9%～22%，NY-ESO-1的阳性率高达65.2%。这种频率的变化即使在同一CT抗原基因家族中也是如此，如在MAGE家族中，MAGE-1、MAGE-3表达频率高达66.7%以上，MAGE-10次之，为36.7%，MAGE-4表达最弱 [10] 。这种CT抗原表达频率的变化，为开发广泛、多价肿瘤疫苗提供了依据。
, 百拇医药
2.1.3 CT抗原的表达具有成簇趋向 即某种肿瘤同时表达多种CT抗原，而在其它肿瘤则不表达某些CT抗原。Tajima K等 [11] 研究了12种CT抗原在原发性肺癌中的表达状况，发现患者中MAGE-3的阳性率为41%，SSX-4的阳性率为35%，MAGE-3或SSX-1阳性的为57%，而患者中 MAGE-3、SSX-1或MAGE-4的阳性率达65%，MAGE-3、SSX-1、MAGE-4或SSX-4的阳性率达70%，研究发现同时表达2种或2种以上的CT抗原的阳性率超过54%。Chen HS等 [10] 研究了7种CT抗原在肝癌中的表达情况，癌组织中至少表达2种的阳性率为70.0%，3种的阳性率为53.5%。在同种肿瘤不同病理类型中也是如此，如NY-ESO-1、SSX-1、HOM-MEL-40/SXX-2、HOM-TES-14/SCP-1和SCP3a5种CT抗原，在急性淋巴细胞性白血病(ALL)中，除NY-ESO-1不表达外，其余表达频率分别为47%、29%、29%、12%，而均不表达于急性粒细胞性白血病(AML)，65%的ALL患者至少表达上述CT抗原中的1种，41%的患者则表达2种或2种以上 [12] 。CT抗原表达的这种成簇现象，充分说明了CT抗原的表达与肿瘤中CT抗原基因的激活/抑制可能有很大关系。
, 百拇医药
2.2 CT抗原肽在正常组织和恶性组织中的表达 除了用RT-PCR分析CT抗原mRNA表达情况外，也可以使用单克隆抗体，应用免疫组织化学技术分析CT抗原肽的表达水平。运用免疫组化技术鉴定NY-ESO-1、MAGE蛋白的表达情况是目前最可靠的方法之一，其结果与mRNA表达的情况一致。如Odunsi K [13] 等通过ELISA的方法和RT-PCR方法检测NY-ESO-1和LAGE-12种CT抗原在卵巢癌中的表达情况，发现二者的阳性率均在43%左右，用ES121单抗检测NY-ESO-1在正常组织中的表达情况，发现其特异性表达于睾丸的精原细胞、胚胎卵巢的卵母细胞和胎盘的滋养层细胞，而在机体其它组织中均不表达。用免疫组化方法分析CT抗原肽表达时发现，其在不同肿瘤中呈现异源性表达模式，即在某种肿瘤中，仅某些肿瘤细胞为阳性，并非所有肿瘤细胞均表达，这与其它类型肿瘤抗原呈同源性表达模式不同，即表达于肿瘤组织中的所有肿瘤细胞。例如:使用57B单抗分析MAGE蛋白在不同肿瘤组织中的表达，MAGE-A4的阳性率为33%，而这些阳性的肿瘤组织中，仅21%的肿瘤细胞表达MAGE-A4 [14] 。用ESAS单抗分析SSX蛋白在黑色素瘤中的表达情况，也呈现相似的异源性 [1] 。
, 百拇医药
但也发现了一种与CT抗原肽异源性表达模式相违背的情况，如在滑膜肉瘤中NY-SEO-1的表达。用ES121单抗检测NY-SEO-1，发现85%的滑膜肉瘤出现免疫反应，21例中有16例显示广泛的NY-SEO-1同源性表达。这种NY-SEO-1在大多数肿瘤中呈异源性表达而在滑膜肉瘤中呈同源性表达的机制还不清楚。然而，用CT抗原作为疫苗用于免疫治疗，这种同源性抗原的表达缺乏有可能是一种障碍，不同的CT抗原协同作用有可能对CT抗原疫苗来说是必要的。
2.3 CT抗原的表达与肿瘤演进及分级的关系 大量文献显示，CT抗原的表达可能与肿瘤的演进和恶化有关。在前列腺癌早期，MAGE-1的表达频率约77%、MAGE-2约24%、MAGE-3/6约29%、MAGE-4约6%、MAGE-12约24%，而在转移性前列腺癌中MAGE-1的表达频率约40%MAGE-2约10%，MAGE-4和MAGE-12约20%，各种CT抗原的表达频率发生明显的变化 [15] 。Camp RL等 [16] 用微点阵方法分析发现正常乳腺上皮组织低水平表达HER2，17.5%的肿瘤组织也呈现低水平表达，这种低水平表达的乳腺癌患者和高表达HER2或HER2明显扩增的乳腺癌患者一样，其预后极差，其相对危险度分别为1.71和2.18，而HER2的表达介于二者之间的乳腺癌患者预后较好。
, 百拇医药
LOR-1高表达于具有转移性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-435，而在非转移性乳腺细胞系MCF-7中则不表达。另外LOR-1表达于高度恶性的未分化乳腺癌细胞系，而不表达于分化良好的乳腺癌细胞系，提示LOR有可能与乳腺癌的演进有关 [17] 。MOST-1在乳腺癌Ⅲ级中的表达是乳腺癌Ⅰ级、Ⅱ级的2倍，通过实时PCR分析发现，目前MOST-1表达在不同恶性程度的组织中表达频率不一样，随着恶性程度增加，其表达频率也增加，在高度恶性的肿瘤中，其表达频率是正常组织的9.9倍 [18] ，说明MOST-1可能与肿瘤的分化、增殖等有关。然而，CT抗原的表达与疾病的演进、恶性程度之间的关系尚未十分清楚，因而，研究CT抗原mRNA的表达与其蛋白质表达水平之间的关系是必要的。
3 CT抗原的临床应用
随着CT抗原的生物学特性的阐明，人们就CT抗原在临床应用方面的研究越来越深入。根据CT抗原的这些特性，近来有人 [5] 用抗NY-ESO-1的抗体检测NY-ESO-1在髓样甲状腺癌(MTC)中的表达水平，发现抗NY-ESO-1阳性率达35.7%，提示在MTC患者体内存在针对NY-ESO-1抗原的体液免疫，有利于研究针对NY-ESO-1抗原的疫苗治疗MTC。Sarcevic B等 [13] 用抗MAGE-A4的单克隆抗体57B检测CT抗原MAGE-A1-4、MAGE-A6等在鳞状上皮型宫颈癌患者中的表达情况，阳性率达33%左右，为临床免疫治疗宫颈癌提供了理论依据。研究发现NY-ESO-1和LAGE-1两种CT抗原是治疗上皮源性卵巢癌良好的靶目标 [13] 。随着CT抗原生物学功能的阐明，将会有大量以CT抗原为靶的疫苗的问世。
, 百拇医药
4 问题与展望
目前，在肿瘤特异性抗原疫苗研究方面虽然已经取得了一定进展，但其研究策略仍然需要不断完善，包括抗原的剂型、剂量、抗原疫苗的应用途径、是否使用佐剂或细胞因子等。同时，尽管CT抗原具有许多其它类型抗原不具备的特点，但由于CT抗原绝大部分呈异源性表达，这提示需要研制多价的肿瘤疫苗，或者通过某种机制诱导、扩大CT抗原的表达。
肿瘤免疫学的核心是寻找肿瘤特异性抗原，寻找恰当的靶抗原作为肿瘤特异性疫苗，建立高效的免疫策略，是克服肿瘤免疫逃避机制的一种有效手段。而CT抗原具有许多其它类型抗原不具备的特点，是一种很有潜力的肿瘤抗原疫苗，随着CT抗原的不断发现、鉴定，及其功能的阐明，为开发新的肿瘤抗原疫苗提供了机遇，有可能成为今后肿瘤抗原疫苗研究的热点之一。此外，CT抗原是一类上皮源性肿瘤抗原，对其进一步深入研究，为人类攻克上皮源性肿瘤提供了可能。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Juretic A，Spagnoli GC.Cancer/testis tumour-associated antigens:imˉ munohistochemical detection with monoclonal antibodies.Lancet Oncol，2003，4(2):104-109.
2 van der Bruggen P.A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma.Science，1991，254:1643-1647.
3 Sahin U.Human neoplasms elicit multiple specific immune responses in the autologous host.Ptoc Natl Acad Sci USA，1995，92:11810-11813.
, 百拇医药
4 Graveel CR，Harkins-Perry SR.Identification and characterization of CRG-L2，a new marker for liver tumor development.Oncogene，2003，22(11):1730-1736.
5 Olsson P，Motegi A.PRAC2:A new gene expressed in human prostate and prostate cancer.Prostate，2003，56(2):123-130.
6 Yousef GM，Scorilas A.The prognostic value of the human kallikrein gene9(KLK9)in breast cancer.Breast Cancer Res Treat，2003，78(2):149-158.
, 百拇医药
7 Jager D，Unkelbach M.Identification of tumor-restricted antigens NY-BR-1，SCP-1，and a new cancer/testis-like antigen NW-BR-3by serological screening of atesticular library with breast cancer serum.Cancer Immun，2002，28(2):5.
8 Luo G，Huang S.Expression of cancer-testis genes in human hepatoˉcellularcarcinomas.Cancer Immun，2002，19，2:11.
9 Maio M，Coral S.Analysis of cancer/testis antigens in sporadic medullary thyroid carcinoma:expression and humoral response to NY-ESO-1.J Clin Endocrinol Metab，2003，88(2):748-754.
, 百拇医药
10 Chen HS，Qin LL.Expression of tumor-specific cancer/testis antigens in hepatocellular carcinoma.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi2003Mar;11(3):145-148.
11 Tajima K，Obata Y，et al.Expression of cancer/testis(CT)antigens in lung cancer.Lung Cancer，2003，42(1):23-33.
12 Niemeyer P，Tureci O.Expression of serologically identified tumor antiˉgens in acute leukemias.Leuk Res，2003，27(7):655-660.
, 百拇医药 13 Odunsi K，Jungbluth AA.NY-ESO-1and LAGE-1Cancer-Testis Antigens Are Potential Targets for Immunotherapy in Epithelial Ovarian Cancer.Cancer Res，2003，15:63(18):6076-6083.
14 Sarcevic B，Spagnoli GC.Expression of cancer/testis tumor associated antigens in cervical squamous cell carcinoma.Oncology，2003，64(4):443-449.
15 Kufer P，Zippelius A.Heterogeneous expression of MAGE-A genes in occult disseminated tumor cells:a novel multimarker reverse transcripˉtion-polymerase chain reaction for diagnosis of micrometastatic disˉease.Cancer Res，2002，62(1):251-261.
, http://www.100md.com
16 Camp RL，Dolled-Filhart M.Quantitative analysis of breast cancer tissue microarrays shows that both high and normal levels of HER2exˉpression are associated with poor outcome.Cancer Res，2003，63(7):1445-1448.
17 Akiri G，Sabo E.Lysyl oxidase-related protein-1promotes tumor fiˉbrosis and tumor progression in vivo.Cancer Res，2003，63(7):1657-1666.
18 Tan JM，Tock EP，Chow VT.The novel human MOST-1(C8orf17)gene exhibits tissue specific expression，maps to chromosome8q24.2，and is overexpressed/amplified in high grade cancers of the breast and prostate.Mol Pathol，2003，56(2):109-115.
作者单位:410078湖南长沙中南大学湘雅医学院肿瘤研究所
(编辑曲 全), 百拇医药(童永清)