强化疗治疗急性髓细胞白血病加G-CSF的应用
【摘要】 目的 探讨强化疗治疗急性髓细胞白血病加重组集落刺激因子的应用价值。方法 诱导化疗应用DNR每日60mg/m 2 ，静脉注射，第1天～第3天，Ara-C每日200mg/m 2 ，静脉点滴，直至WBC>3.0×10 9 /L或中性粒细胞绝对值(ANC)>1.5×10 9 /L后停用。共治疗急性髓细胞白血病(AML)30例。结果 完全缓解(CR)24例，CR率80%，PR2例，总有效率86.7%，无治疗相关性死亡。治疗中未发现促进AML恶性细胞增殖现象，无明显副作用。CR24例，PR2例，总有效率86.7%。结论 G-CSF可刺激造血干细胞及粒细胞的分化和增殖，促进中性粒细胞的释放和提高细胞的吞噬功能，有利于AML强化疗后粒细胞减少/缺乏的预防，促进中性粒细胞的恢复。
关键词 急性髓细胞白血病 强化疗 G-CSF 完全缓解
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)06-0521-02
, 百拇医药
Preminary observation of treatment influence in
combination intensive chemotherapy and G-CSF for acute myeloid leukemia
Fu Ying，Cheng Guide，Zhang Chaohua，et al.
The First Hospital of Baoding City，Baoding，Hebei071000.
【Abstract】 Objective To observe the treatment influence in combination intensive chemotherapy and G-CSF for acute myeloid leukemia.Methods 30patients withacute myeloid leukemias(AML)were treated with daunorubicin60mg/m 2 day1through3，and cytosine-arabinoside200mg/m 2 day1～7.Until recovery from chemotherapy-induced myelosuppressiom(WBC>3.0×10 9 /L or absolute neutrophil counts ANC>1.5×10 12 /L.)Results The result showed that complete remission(CR)rate was80%，part remission rate(PR)6.7%，total effecˉtiveness rate86.7%.Clinical side effects possibly related to G-CSFwere not obvious.Conclusion These data sugˉgest that G-CSF significantly accelerated neutrophil recovery in the patients with hematological malignancies undergoˉing chemotherapy.
, 百拇医药
Key words acute myeloid leukemia combination intensive chemotherapy G-CSF complete remission
急性髓细胞性白血病(AML)的疗效随联合化疗强度的增加有所提高，乃至长期生存成为可能，但骨髓抑制期因粒细胞减少伴随而来的严重感染并发症往往是导致患者早期死亡的原因。而应用重组集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)能够改善化疗引起的中性粒细胞减少。使患者易于合并感染和骨髓衰竭的发生明显减少，已知GM-CSF或G-CSF还可促使培养的白血病细胞从G 0 期进入S期，从而使白血病细胞对化疗更敏感，显示能加速化疗引起的骨髓恢复，我们从1995年以来，对30例AML在诱导治疗中加用G-CSF进行了观察，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 初治AML30例，均为临床外周血和骨髓象、细胞形态学、细胞化学染色检查证实确诊。其中男20例，女10例;年龄11～65岁，平均年龄40岁，M 2a 10例，M 2b 4例，M 4a 4例，M 4b 2例，M 5a 5例。M 5b 5例。入院后治疗前的第一次血象的中位数为Hb84(45～110)g/L，PLT30(15～80)×10 9 /L，WBC8.4(2.0～130.8)×10 9 /L，分类中白血病细胞占78%(21%～87%)。骨髓象均示增生明显活跃至极度活跃，白血病细胞占75.5%(40%～95%)。
, http://www.100md.com
1.2 化疗方法 AML诱导方案选用DA方案，凡DA方案诱导化疗二疗程未缓解(NR)者，则换用其他方案治疗。柔红霉素(DNR)每日60mg/m 2 ，静脉注射，第1天～第3天，阿糖胞苷(Ara-C)每日200mg/m 2 ，静脉点滴，第1～7天，CR后，使用原方案巩固1～2疗程，然后轮替使用高三尖杉酯碱(HHT4～6mg/d，7d)、安啶(m-AMSA75～150mg/d，5d)，米托蒽醌(MTZ10mg/d，5d)等药物联合Ara-C(200～250mg/d，7d)或大剂量Ara-C(3g/m 2 ，4d)以及DA方案进行强化治疗。
1.3 G-CSF用法 G-CSF由日本中外制药公司生产;于化疗结束后白细胞1.0×10 9 /L时开始加用G-CSF每日100mg/d，皮下注射，直至中性粒细胞恢复至>1.5×10 9 /L或连续2次检查WBC>3.0×10 9 /L以上时停用，一般应用3～7d，平均5d。
1.4 观察指标及相关治疗 患者化疗期间定期查血象，疗程结束后按临床需要及时给予必要的抗生素防治感染和输注单采血小板，浓缩红细胞，严密观察体温，定期查血常规、尿、粪常规、肝、肾功能、水、电解质、心电图及细菌培养。骨髓象于化疗前，停化疗2～4周各查1次。有异常病情随时检查。
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1.5 疗效判断 按张之南主编的血液病诊断及疗效标准 [1] 评价。
2 结果
2.1 治疗结果 30例中，诱导化疗实际用量DNR每疗程总剂量180～240mg，Ara-C每疗程总剂量为1400～2100mg。CR24例，CR率80%，PR2例，总有效率86.7%，NR4例，一疗程达CR21例，占CR病例的87.5%，二疗程达CR3例，占CR病例的12.5%，无治疗相关的死亡，24例达CR时间16～56d，中位数34d。
2.2 治疗中血象变化 30例患者均于化疗结束后第1天～第3天(平均2d)，WBC降至<1.0×10 9 /L或中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×10 9 /L时使用G-CSF。直至中性粒细胞恢复至1.5×10 9 /L时停用，一般应用3～7d，平均5d，分类中可出现各阶段粒细胞，其外周血幼稚粒细胞绝对值达最高的时间是在停用G-CSF后的第2～5d(平均4d)，29例于停用G-CSF后的第5～10d(平均7天)幼稚细胞从血中消失，其中CR24例，PR2例，NR4例。所有患者血小板计数于治疗后22～42d开始上升，完全缓解时达正常。
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2.3 毒副作用 应用G-CSF有部分病人出现发热，或一过性发热，停药后消失，但程度较轻，不影响治疗。因化疗而出现相关的副作用，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹部不适、脱发，有12例出现肝功能异常。其余同时加用护肝药物随着化疗药物的停用，肝功能逐渐恢复正常，未发现肾功能异常者。
2.4 生存期 CR24例中2例失访，持续CR(CCR)14例，3例于缓解后9、10、13个月复发，其中1例复发后应用联合化疗后再次CR后，10疗程后至今仍处于完全缓解期，5例均未正规强化治疗，存活达12个月以上，其中1例因外伤后截瘫，停止治疗。
3 讨论
近年来随着治疗急性髓细胞性白血病方法的不断更新，寻找能增强在白血病化疗中的作用，缩短骨髓抑制期，降低因骨髓抑制白细胞降低导致的严重感染甚至危及生命的方法，从而使病人尽早行下一周期化疗。G-CSF是一种在体内外促进中性粒细胞增殖和分化的造血生长因子，它能够向中性粒细胞特异性受体传递增殖信号，能促进G 0 期 细胞进入S期并缩短细胞周期的时间，促进粒系祖细胞发育为中性粒细胞。特别是在白细胞介素Ⅲ(IL-3)存在下，G-CSF可促进原始细胞CFU的增殖，而使中性粒细胞的数量增加，并增强外周血中性粒细胞的吞噬杀伤及趋化功能，提高了中性粒细胞的功能，减少了感染的发生率，缩短骨髓抑制期。
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应用G-CSF在体内外试验中可促进中性粒细胞型干细胞增殖和分化，也可使粒细胞型白血病细胞增加。但敏感性较低，相关报道提示应用G-CSF必须是正常干细胞刺激浓度的10～100倍左右，但是在粒细胞白血病慎用 [2] 。然而也有研究认为在化疗2d，使用G-CSF不会刺激骨髓的AML细胞，化疗结束后也不会加速AML细胞的再增殖 [3] 。30例AML患者其使用G-CSF后24例达CR，CR率达80%，从中我们也可证实治疗量G-CSF虽在治疗停药后部分病例出现不同阶段幼稚粒细胞，但在中断G-CSF后的不同时间内，又从外周血中消失，说明治疗量G-CSF不促使白血病细胞的增殖，似不增加近期复发率，同时使骨髓抑制期缩短，感染明显减少，且较易控制，为延长生存期甚至治愈创造了条件。但G-CSF价格昂贵，化疗后适量应用是可行的。
参考文献
1 张之南.血液病诊断及疗效标准.天津:天津科学技术出版社，1991，150-170.
, 百拇医药
2 大野童三.在复发性及难治性急性白血病的缓解诱导疗法后filˉgrastim(rhG-CSF)恢复嗜中性白细胞的效果.医学进展，1990，152:789.
3 Ohmo R，Naoe T，Kamamaru A，et al.A Double-blind controlled studl of granulocyte colony-stimulating factor started tow days before inducˉtion chemotherapy in refractory acute myeloid leukemia.Blood，1994，83(8):2086.
(收稿日期:2003-01-14) (编辑 元红), 百拇医药(傅颖)
关键词 急性髓细胞白血病 强化疗 G-CSF 完全缓解
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)06-0521-02
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Preminary observation of treatment influence in
combination intensive chemotherapy and G-CSF for acute myeloid leukemia
Fu Ying，Cheng Guide，Zhang Chaohua，et al.
The First Hospital of Baoding City，Baoding，Hebei071000.
【Abstract】 Objective To observe the treatment influence in combination intensive chemotherapy and G-CSF for acute myeloid leukemia.Methods 30patients withacute myeloid leukemias(AML)were treated with daunorubicin60mg/m 2 day1through3，and cytosine-arabinoside200mg/m 2 day1～7.Until recovery from chemotherapy-induced myelosuppressiom(WBC>3.0×10 9 /L or absolute neutrophil counts ANC>1.5×10 12 /L.)Results The result showed that complete remission(CR)rate was80%，part remission rate(PR)6.7%，total effecˉtiveness rate86.7%.Clinical side effects possibly related to G-CSFwere not obvious.Conclusion These data sugˉgest that G-CSF significantly accelerated neutrophil recovery in the patients with hematological malignancies undergoˉing chemotherapy.
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Key words acute myeloid leukemia combination intensive chemotherapy G-CSF complete remission
急性髓细胞性白血病(AML)的疗效随联合化疗强度的增加有所提高，乃至长期生存成为可能，但骨髓抑制期因粒细胞减少伴随而来的严重感染并发症往往是导致患者早期死亡的原因。而应用重组集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)能够改善化疗引起的中性粒细胞减少。使患者易于合并感染和骨髓衰竭的发生明显减少，已知GM-CSF或G-CSF还可促使培养的白血病细胞从G 0 期进入S期，从而使白血病细胞对化疗更敏感，显示能加速化疗引起的骨髓恢复，我们从1995年以来，对30例AML在诱导治疗中加用G-CSF进行了观察，取得了较好的疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 初治AML30例，均为临床外周血和骨髓象、细胞形态学、细胞化学染色检查证实确诊。其中男20例，女10例;年龄11～65岁，平均年龄40岁，M 2a 10例，M 2b 4例，M 4a 4例，M 4b 2例，M 5a 5例。M 5b 5例。入院后治疗前的第一次血象的中位数为Hb84(45～110)g/L，PLT30(15～80)×10 9 /L，WBC8.4(2.0～130.8)×10 9 /L，分类中白血病细胞占78%(21%～87%)。骨髓象均示增生明显活跃至极度活跃，白血病细胞占75.5%(40%～95%)。
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1.2 化疗方法 AML诱导方案选用DA方案，凡DA方案诱导化疗二疗程未缓解(NR)者，则换用其他方案治疗。柔红霉素(DNR)每日60mg/m 2 ，静脉注射，第1天～第3天，阿糖胞苷(Ara-C)每日200mg/m 2 ，静脉点滴，第1～7天，CR后，使用原方案巩固1～2疗程，然后轮替使用高三尖杉酯碱(HHT4～6mg/d，7d)、安啶(m-AMSA75～150mg/d，5d)，米托蒽醌(MTZ10mg/d，5d)等药物联合Ara-C(200～250mg/d，7d)或大剂量Ara-C(3g/m 2 ，4d)以及DA方案进行强化治疗。
1.3 G-CSF用法 G-CSF由日本中外制药公司生产;于化疗结束后白细胞1.0×10 9 /L时开始加用G-CSF每日100mg/d，皮下注射，直至中性粒细胞恢复至>1.5×10 9 /L或连续2次检查WBC>3.0×10 9 /L以上时停用，一般应用3～7d，平均5d。
1.4 观察指标及相关治疗 患者化疗期间定期查血象，疗程结束后按临床需要及时给予必要的抗生素防治感染和输注单采血小板，浓缩红细胞，严密观察体温，定期查血常规、尿、粪常规、肝、肾功能、水、电解质、心电图及细菌培养。骨髓象于化疗前，停化疗2～4周各查1次。有异常病情随时检查。
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1.5 疗效判断 按张之南主编的血液病诊断及疗效标准 [1] 评价。
2 结果
2.1 治疗结果 30例中，诱导化疗实际用量DNR每疗程总剂量180～240mg，Ara-C每疗程总剂量为1400～2100mg。CR24例，CR率80%，PR2例，总有效率86.7%，NR4例，一疗程达CR21例，占CR病例的87.5%，二疗程达CR3例，占CR病例的12.5%，无治疗相关的死亡，24例达CR时间16～56d，中位数34d。
2.2 治疗中血象变化 30例患者均于化疗结束后第1天～第3天(平均2d)，WBC降至<1.0×10 9 /L或中性粒细胞绝对值(ANC)<0.5×10 9 /L时使用G-CSF。直至中性粒细胞恢复至1.5×10 9 /L时停用，一般应用3～7d，平均5d，分类中可出现各阶段粒细胞，其外周血幼稚粒细胞绝对值达最高的时间是在停用G-CSF后的第2～5d(平均4d)，29例于停用G-CSF后的第5～10d(平均7天)幼稚细胞从血中消失，其中CR24例，PR2例，NR4例。所有患者血小板计数于治疗后22～42d开始上升，完全缓解时达正常。
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2.3 毒副作用 应用G-CSF有部分病人出现发热，或一过性发热，停药后消失，但程度较轻，不影响治疗。因化疗而出现相关的副作用，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹部不适、脱发，有12例出现肝功能异常。其余同时加用护肝药物随着化疗药物的停用，肝功能逐渐恢复正常，未发现肾功能异常者。
2.4 生存期 CR24例中2例失访，持续CR(CCR)14例，3例于缓解后9、10、13个月复发，其中1例复发后应用联合化疗后再次CR后，10疗程后至今仍处于完全缓解期，5例均未正规强化治疗，存活达12个月以上，其中1例因外伤后截瘫，停止治疗。
3 讨论
近年来随着治疗急性髓细胞性白血病方法的不断更新，寻找能增强在白血病化疗中的作用，缩短骨髓抑制期，降低因骨髓抑制白细胞降低导致的严重感染甚至危及生命的方法，从而使病人尽早行下一周期化疗。G-CSF是一种在体内外促进中性粒细胞增殖和分化的造血生长因子，它能够向中性粒细胞特异性受体传递增殖信号，能促进G 0 期 细胞进入S期并缩短细胞周期的时间，促进粒系祖细胞发育为中性粒细胞。特别是在白细胞介素Ⅲ(IL-3)存在下，G-CSF可促进原始细胞CFU的增殖，而使中性粒细胞的数量增加，并增强外周血中性粒细胞的吞噬杀伤及趋化功能，提高了中性粒细胞的功能，减少了感染的发生率，缩短骨髓抑制期。
, http://www.100md.com
应用G-CSF在体内外试验中可促进中性粒细胞型干细胞增殖和分化，也可使粒细胞型白血病细胞增加。但敏感性较低，相关报道提示应用G-CSF必须是正常干细胞刺激浓度的10～100倍左右，但是在粒细胞白血病慎用 [2] 。然而也有研究认为在化疗2d，使用G-CSF不会刺激骨髓的AML细胞，化疗结束后也不会加速AML细胞的再增殖 [3] 。30例AML患者其使用G-CSF后24例达CR，CR率达80%，从中我们也可证实治疗量G-CSF虽在治疗停药后部分病例出现不同阶段幼稚粒细胞，但在中断G-CSF后的不同时间内，又从外周血中消失，说明治疗量G-CSF不促使白血病细胞的增殖，似不增加近期复发率，同时使骨髓抑制期缩短，感染明显减少，且较易控制，为延长生存期甚至治愈创造了条件。但G-CSF价格昂贵，化疗后适量应用是可行的。
参考文献
1 张之南.血液病诊断及疗效标准.天津:天津科学技术出版社，1991，150-170.
, 百拇医药
2 大野童三.在复发性及难治性急性白血病的缓解诱导疗法后filˉgrastim(rhG-CSF)恢复嗜中性白细胞的效果.医学进展，1990，152:789.
3 Ohmo R，Naoe T，Kamamaru A，et al.A Double-blind controlled studl of granulocyte colony-stimulating factor started tow days before inducˉtion chemotherapy in refractory acute myeloid leukemia.Blood，1994，83(8):2086.
(收稿日期:2003-01-14) (编辑 元红), 百拇医药(傅颖)