职业性哮喘研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2003)08-0693-03
职业性哮喘属支气管哮喘的一种，是由于接触工作环境中职业性致喘物后引起的气道疾病。临床表现为接触职业致喘物后出现的发作性胸闷、气短、喘息、哮鸣，常伴有咳嗽、咳痰等。近年来职业性哮喘发病人数有逐年增多的趋势，这主要由于合成化学工业的迅猛发展，不但使接触人数有所增加，同时也出现了前所未有的种类与数量极多的职业性变应原或半抗原物质。因此唤起职业医学工作者及劳动者的重视，有效地控制与改善工作环境，是当务之急 [1] 。
1 疾病流行趋势
近年流行病学调查研究普遍认为，在世界范围内，职业性哮喘的发病率有逐渐增高的趋势，职业性哮喘也越来越成为危害职业人群健康的主要疾病。根据Reijula1994年报道，从1981～1991年，芬兰职业性哮喘人数从156例增加到352例，增加了125% [2] 。在美国普通人群中，大约有5%，即1100～1200万人患有哮喘，其中至少有3%是职业性哮喘，工作相关性哮喘占所有哮喘的15%。在英国1989～1990年进行的工作相关性呼吸系统疾病调查中，有1118名职业性哮喘患者，占同期调查的所有工作相关性呼吸系统疾病的26%，是英国职业性肺病报告中最常见的疾病 [3] 。
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2 引起职业性哮喘的物质
据近年来的报道，职业性致喘物的种类已超过200多种，而且仍在继续增多。所涉及的职业也颇为广泛，包括化工、合成纤维、橡胶、染料、塑料、电子、制药、纺织、印染、皮革、油漆、颜料、冶炼、农药、实验动物和家禽饲养、粮食、食品加工与作物种植等 [4，5]。致喘物分为化学物、药物、酶类、动物、植物、金属、刺激性气体 [6～8] 。
3 发病机制的研究
职业性致喘物引起职业性哮喘的机制主要有变应性机制、药理性机制和神经原性炎症机制，职业性哮喘的发病有时是一种机制起作用，但大多数情况下是多种机制共同作用的结果[9] 。
3.1 变应性机制 高分子质量的职业性致喘物或小分子的半抗原，刺激机体产生特异性IgE抗体，引发IgE抗体介导的Ⅰ型超敏反应，引起气道炎症性改变导致过敏性、职业性哮喘。在对含酶洗涤剂生产工人的研究中，可在工人体内检测出特异性的抗酶IgE抗体 [9] 。对邻苯二甲酸酐(PA)致敏豚鼠血清进行被动皮肤过敏试验(PCA)及PCA抑制试验，证实血清中存在PA特异性IgE及IgG抗体 [10] 。
, 百拇医药
细胞免疫在哮喘发作过程中起着重要的作用，在对红刺柏引起职业性哮喘患者的研究中，33名患者中有8人外周血T淋巴细胞对大侧柏酸—人血清白蛋白(PA-HAS)的刺激呈明显的增殖反应，而非职业病哮喘患者无此现象 [11] 。
细胞因子起着传递各种炎症细胞之间重要信息的作用，并决定炎症反应类型和持续时间。它们在合成过程、受体调节和生物活性等方面相互制约和相互促进，形成一个细胞网络，在此网络中的大多数细胞因子都参与了哮喘的发作，其中最重要的有白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)和集落刺激因子(CM-CSF)。IL-5可以影响嗜酸性粒细胞的趋化、转移，诱导过氧化物的产生、脱颗粒等，抗原刺激试验4h后，IL-5释放明显增加，24h后达到最高浓度 [12] 。
3.2 药理性机制 [5] 某些职业性致喘物具有药理激动剂作用，可刺激呼吸道组织直接释放组胺，引起支气管哮喘。这些物质有棉麻尘，谷尘，红刺柏，铂盐等。此外，尚可阻断β 2 肾上腺素能受体的兴奋，导致炎症介质释放，支气管平滑肌收缩，如TDI即有此种作用，某些毒物可以抑制胆碱酯酶使乙酰胆碱聚集，兴奋胆碱受体，造成支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多，导致神经末梢敏感化和气道高反应性。
, 百拇医药
3.3 神经源性炎症机制 刺激性气体所引起的支气管哮喘与其对支气管粘膜的腐蚀作用有关。在长期的刺激或短期高浓度的刺激下，气道粘膜柱状纤毛上皮细胞活动减弱、坏死、脱落，粘膜下腺体肥大，分泌亢进，且伴有炎症细胞浸润并释放各种炎症介质，导致化学刺激性炎症，引起支气管哮喘。另外，上皮细胞的破坏还使上皮细胞间隙增宽，神经末梢暴露。气道的神经末梢暴露，对刺激的反应敏感化。气道的神经支配除胆碱能和肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素非胆碱能(NANC)神经支配，这种神经纤维在刺激作用下可释放神经肽A、神经肽B、p物质，引起咳嗽、粘液分泌、平滑肌收缩、血浆渗出、炎性细胞浸润等神经源性炎症， 引起气道高反应性和职业性哮喘。这些物质有Cl2 ，H2 S，SO2 ，农药等。
4 效应评定
对哮喘者进行职业性病因评价十分重要。判断病因需要依靠各项指标的综合分析，目前已被世界各国公认的指标是:
, 百拇医药
4.1 疾病历史 了解疾病的发生发展与其职业的关系。使用问卷调查是最基本的调查工具与方法，适用于流行病学及个体调查，是目前最为广泛采用的方法。典型的职业性哮喘历史是:工作时哮喘恶化，周末及假期症状好转或改善。但并非所有病例都具有典型历史，不少人由于工作外的许多因素如:在其他环境中接触香烟、油烟、杀虫药等刺激物或经冷空气、运动等影响，也能使其哮喘发作，从而使发作失去了规律性;也有某些人由于属迟发性哮喘，而经常于家中或夜间发作 [13] 。
4.2 肺功能实验 肺功能指标表现可逆性气道阻塞，可用舒喘灵吸入试验来证明。患者哮喘发作时下降的FEV 1 值可由于吸入受体激动剂而增加15%以上。气道高反应性可用乙酰胆碱或组胺激发实验来证实。以上指标均属于哮喘的标志，并非职业性哮喘所特有;但另一方面，如果一个工人换班后缺少气道高反应性，即使有主观症状，也难以判定存在职业性哮喘 [14] 。
4.3 最大呼气流速(PEF)的监测 训练工人使用简易最大呼气流速计，并每天记录，进行连续的、包括工作日及节假日的观察，至少3周，借此可发现职业环境与肺功能障碍之间的关系，并判定可疑职业性变应原。近年来的实践研究证明，PEF检测对于确定职业性哮喘是有用的，其敏感性与特异性分别可达81%～89%及74%～89% [15] 。
, 百拇医药
4.4 免疫学试验 主要指抗原特异性免疫指标的异常，包括抗原皮肤试验(A-ST)、特异性IgE、IgG(S-IgE、S-IgG)抗体测定、抗原刺激组胺释放试验、特异性单核细胞衍生组胺释放因子(HRF)测定等，主要用于证实对职业物质的过敏 [16] 。该种检查手段使用方便，特异性及敏感性均较高。S-IgE对铂复合盐、TDIPA、酶洗剂、谷物、木尘等哮喘的阳性率可达50%～100%，并与其他指标如S-IgG4、A-ST等相一致。抗原特异性抗体检查的阳性率不仅取决于机体的免疫状况，也取决于使用抗原的纯度、效价以及测试方法等因素 [17] 。
4.5 抗原特异性支气管激发试验(A-BPT) 目前在确定职业性哮喘的病因诊断方面A-BPT被普遍认为是“金标准”;该试验可在室内或工作环境中进行，第1h设10～15min、第2h每30min观测1次，之后，每1h1次，应观测至少8h。气道对变应原的反应的典型形式为即刻反应、迟发性反应及双向反应 [18] 。
, 百拇医药
4.6 生物标志物的应用 检测支气管哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量，可以作为一种非损伤性的评价气道炎症的方法。对可疑红刺柏诱发的职业性哮喘患者进行支气管激发试验，在试验前和试验中间，测定痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量;BPT6h和24h后哮喘病人痰中嗜酸性粒细胞明显增多，和FEV 1 的下降相关，但呼气中NO的量和肺功能之间无相关关系 [19] 。
5 预后研究
职业性哮喘患者如果能够早期诊断，早期脱离工作岗位，一般可有明显的好转或痊愈;但就全部职业性哮喘病例的追踪观察来看，停止接触后，哮喘症状减轻，NBSH有改进者，最多不超过50%。另一方面，如果继续接触，则症状肯定进一步恶化 [20] 。如Pisati观察60例TDI哮喘患者，追踪5年后进行再评价，其中17例继续接触TDI，而另一组43例完全脱离原工作岗位，不再接触TDI，结果前组症状明显加重，PD15增加3倍，其中有28.2%全部恢复，23.2%进步，37.2%稳定，11.6%恶化。估计职业性哮喘患者预后不佳的主要因素可能是:(1)临床方面:有较长的职业接触史，诊断前有较长及较重的哮喘症状史，脱离接触及治疗措施延误[20] 。(2)免疫方面:抗原皮试，特异性抗体强阳性。(3)呼吸道病理形态学方面:有支气管网状基底膜增厚，单核细胞及管腔中的嗜酸性粒细胞数明显增加，电镜下可见有嗜酸性粒细胞，肥大细胞脱颗粒现象。(4)存在其他情况:如患者有特异性过敏体质、吸烟习惯、经常的非特异性刺激、病毒感染以及是否有恰当的治疗等因素也可能影响预后。
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参考文献
1 王兰，刚葆琪.现代劳动卫生学，北京:人民卫生出版社，1994，267.
2 顾维祖，张胜年，王莹，等.职业医学进展，北京:人民卫生出版社，1998，108.
3 Nordman H，Karjalainen A，Keskinen H.Incidence of occupational asthˉma:A comparison by reporting systems.Am J of Ind Med，1999，S1:130.
4 崔力军.职业性哮喘的研究进展.职业与病伤，1997，12(1):54-56.
5 刘镜愉.职业性哮喘.基础医学与临床，1995，15(1):22-27.
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6 吕策华，吕立波，陈明生，等.乙二胺对人体影响的调查分析.齐齐哈尔医学院学报，2001，22(1):88-89.
7 石颖，郭昕微，石锦江.顺铂致职业性哮喘1例报告.工业卫生与职业病，2001，27(2):112-113.
8 王福莉，耿俊星.混合苯致职业性哮喘1例报告.中国工业医学 杂志，1996，9(2):128.
9 张晓东，梁友信，金泰.接触含酶粉尘对洗衣粉包装女工的过敏效应.环境与职业医学，2002，19(4):241-244.
10 赵振东，刘镜愉，陈明，等.邻苯二甲酸酐哮喘大鼠模型的制备及实验免疫学观察.中华劳动卫生职业病杂志，1998，16(6):342-344.
11 Frew A，Chang JH，Chan H，et al.T-lymphocyte responses to plicatic acid-human serum albumin conjugate in occupational asthma cause by western red cedar.JAllergy Clin Im munol，1999，101:841-847.
, 百拇医药
12 Teran L M，Shuttle JK，Holgate ST.Rantes and IL-5have different kinetics of release into asth matic airways following endobronchial allerˉgen challenge.J Allergy Clin Immunol，1997，99:399.
13 刘镜愉，丁丽华，郭维中.职业性哮喘的综合评价.中华劳动卫生职业病杂志，1994，12(6):322-325.
14 Ppiirila P，Kanerva L，Keskinen H，et al.Occupational respiratory hyˉpersensitivity caused by preparations containing acrylates in dental perˉsonnel.Clin ExpAllergy，1998，28(11):1404-1411.
, http://www.100md.com
15 吕治林，查洪武.最大呼气流量系列测定在职业哮喘中的应用.浙江实用医学，1997，2(4):29-30.
16 Ray mond E Biagini，Richard J Driscoll，David I Bernstein，et al.Hyˉpersensitivity reactions and specific antibodies inworkers exposed to inˉdustrial enzy mes at a biotechnology plant.Journal of Applied Toxicolˉogy plant.Journal of Applied T oxicology，1996，16(2):139-145.
17 王学军，丁丽华，刘镜愉.职业性哮喘患者外周血白细胞在抗原刺激下释放白三烯C 4 的观察.职业医学，1996，23(4):7-8.
, 百拇医药 18郭棣华，Paul.cullinum.支气管激发试验在判断职业性哮喘中的作用.中国工业医学杂志，1998，11(3):189-190.
19 Obata H，Dittrick M，Chan H，et al.Sputum eosinphils and exhaled niˉtrice oxide during late asth matic reaction in patients with western red cedar asthma.Eur Respir J，1999，13(3):489-495.
20 毕津洲，张兴国，林祥存.金水宝治疗职业性哮喘58例观察.实用中西医结合杂志，1998，11(10):909-910.
(收稿日期:2003-03-12) (编辑 青山), 百拇医药(刘淑兰)
职业性哮喘属支气管哮喘的一种，是由于接触工作环境中职业性致喘物后引起的气道疾病。临床表现为接触职业致喘物后出现的发作性胸闷、气短、喘息、哮鸣，常伴有咳嗽、咳痰等。近年来职业性哮喘发病人数有逐年增多的趋势，这主要由于合成化学工业的迅猛发展，不但使接触人数有所增加，同时也出现了前所未有的种类与数量极多的职业性变应原或半抗原物质。因此唤起职业医学工作者及劳动者的重视，有效地控制与改善工作环境，是当务之急 [1] 。
1 疾病流行趋势
近年流行病学调查研究普遍认为，在世界范围内，职业性哮喘的发病率有逐渐增高的趋势，职业性哮喘也越来越成为危害职业人群健康的主要疾病。根据Reijula1994年报道，从1981～1991年，芬兰职业性哮喘人数从156例增加到352例，增加了125% [2] 。在美国普通人群中，大约有5%，即1100～1200万人患有哮喘，其中至少有3%是职业性哮喘，工作相关性哮喘占所有哮喘的15%。在英国1989～1990年进行的工作相关性呼吸系统疾病调查中，有1118名职业性哮喘患者，占同期调查的所有工作相关性呼吸系统疾病的26%，是英国职业性肺病报告中最常见的疾病 [3] 。
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2 引起职业性哮喘的物质
据近年来的报道，职业性致喘物的种类已超过200多种，而且仍在继续增多。所涉及的职业也颇为广泛，包括化工、合成纤维、橡胶、染料、塑料、电子、制药、纺织、印染、皮革、油漆、颜料、冶炼、农药、实验动物和家禽饲养、粮食、食品加工与作物种植等 [4，5]。致喘物分为化学物、药物、酶类、动物、植物、金属、刺激性气体 [6～8] 。
3 发病机制的研究
职业性致喘物引起职业性哮喘的机制主要有变应性机制、药理性机制和神经原性炎症机制，职业性哮喘的发病有时是一种机制起作用，但大多数情况下是多种机制共同作用的结果[9] 。
3.1 变应性机制 高分子质量的职业性致喘物或小分子的半抗原，刺激机体产生特异性IgE抗体，引发IgE抗体介导的Ⅰ型超敏反应，引起气道炎症性改变导致过敏性、职业性哮喘。在对含酶洗涤剂生产工人的研究中，可在工人体内检测出特异性的抗酶IgE抗体 [9] 。对邻苯二甲酸酐(PA)致敏豚鼠血清进行被动皮肤过敏试验(PCA)及PCA抑制试验，证实血清中存在PA特异性IgE及IgG抗体 [10] 。
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细胞免疫在哮喘发作过程中起着重要的作用，在对红刺柏引起职业性哮喘患者的研究中，33名患者中有8人外周血T淋巴细胞对大侧柏酸—人血清白蛋白(PA-HAS)的刺激呈明显的增殖反应，而非职业病哮喘患者无此现象 [11] 。
细胞因子起着传递各种炎症细胞之间重要信息的作用，并决定炎症反应类型和持续时间。它们在合成过程、受体调节和生物活性等方面相互制约和相互促进，形成一个细胞网络，在此网络中的大多数细胞因子都参与了哮喘的发作，其中最重要的有白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)和集落刺激因子(CM-CSF)。IL-5可以影响嗜酸性粒细胞的趋化、转移，诱导过氧化物的产生、脱颗粒等，抗原刺激试验4h后，IL-5释放明显增加，24h后达到最高浓度 [12] 。
3.2 药理性机制 [5] 某些职业性致喘物具有药理激动剂作用，可刺激呼吸道组织直接释放组胺，引起支气管哮喘。这些物质有棉麻尘，谷尘，红刺柏，铂盐等。此外，尚可阻断β 2 肾上腺素能受体的兴奋，导致炎症介质释放，支气管平滑肌收缩，如TDI即有此种作用，某些毒物可以抑制胆碱酯酶使乙酰胆碱聚集，兴奋胆碱受体，造成支气管平滑肌收缩，腺体分泌增多，导致神经末梢敏感化和气道高反应性。
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3.3 神经源性炎症机制 刺激性气体所引起的支气管哮喘与其对支气管粘膜的腐蚀作用有关。在长期的刺激或短期高浓度的刺激下，气道粘膜柱状纤毛上皮细胞活动减弱、坏死、脱落，粘膜下腺体肥大，分泌亢进，且伴有炎症细胞浸润并释放各种炎症介质，导致化学刺激性炎症，引起支气管哮喘。另外，上皮细胞的破坏还使上皮细胞间隙增宽，神经末梢暴露。气道的神经末梢暴露，对刺激的反应敏感化。气道的神经支配除胆碱能和肾上腺素能神经外，还有非肾上腺素非胆碱能(NANC)神经支配，这种神经纤维在刺激作用下可释放神经肽A、神经肽B、p物质，引起咳嗽、粘液分泌、平滑肌收缩、血浆渗出、炎性细胞浸润等神经源性炎症， 引起气道高反应性和职业性哮喘。这些物质有Cl2 ，H2 S，SO2 ，农药等。
4 效应评定
对哮喘者进行职业性病因评价十分重要。判断病因需要依靠各项指标的综合分析，目前已被世界各国公认的指标是:
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4.1 疾病历史 了解疾病的发生发展与其职业的关系。使用问卷调查是最基本的调查工具与方法，适用于流行病学及个体调查，是目前最为广泛采用的方法。典型的职业性哮喘历史是:工作时哮喘恶化，周末及假期症状好转或改善。但并非所有病例都具有典型历史，不少人由于工作外的许多因素如:在其他环境中接触香烟、油烟、杀虫药等刺激物或经冷空气、运动等影响，也能使其哮喘发作，从而使发作失去了规律性;也有某些人由于属迟发性哮喘，而经常于家中或夜间发作 [13] 。
4.2 肺功能实验 肺功能指标表现可逆性气道阻塞，可用舒喘灵吸入试验来证明。患者哮喘发作时下降的FEV 1 值可由于吸入受体激动剂而增加15%以上。气道高反应性可用乙酰胆碱或组胺激发实验来证实。以上指标均属于哮喘的标志，并非职业性哮喘所特有;但另一方面，如果一个工人换班后缺少气道高反应性，即使有主观症状，也难以判定存在职业性哮喘 [14] 。
4.3 最大呼气流速(PEF)的监测 训练工人使用简易最大呼气流速计，并每天记录，进行连续的、包括工作日及节假日的观察，至少3周，借此可发现职业环境与肺功能障碍之间的关系，并判定可疑职业性变应原。近年来的实践研究证明，PEF检测对于确定职业性哮喘是有用的，其敏感性与特异性分别可达81%～89%及74%～89% [15] 。
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4.4 免疫学试验 主要指抗原特异性免疫指标的异常，包括抗原皮肤试验(A-ST)、特异性IgE、IgG(S-IgE、S-IgG)抗体测定、抗原刺激组胺释放试验、特异性单核细胞衍生组胺释放因子(HRF)测定等，主要用于证实对职业物质的过敏 [16] 。该种检查手段使用方便，特异性及敏感性均较高。S-IgE对铂复合盐、TDIPA、酶洗剂、谷物、木尘等哮喘的阳性率可达50%～100%，并与其他指标如S-IgG4、A-ST等相一致。抗原特异性抗体检查的阳性率不仅取决于机体的免疫状况，也取决于使用抗原的纯度、效价以及测试方法等因素 [17] 。
4.5 抗原特异性支气管激发试验(A-BPT) 目前在确定职业性哮喘的病因诊断方面A-BPT被普遍认为是“金标准”;该试验可在室内或工作环境中进行，第1h设10～15min、第2h每30min观测1次，之后，每1h1次，应观测至少8h。气道对变应原的反应的典型形式为即刻反应、迟发性反应及双向反应 [18] 。
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4.6 生物标志物的应用 检测支气管哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量，可以作为一种非损伤性的评价气道炎症的方法。对可疑红刺柏诱发的职业性哮喘患者进行支气管激发试验，在试验前和试验中间，测定痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量;BPT6h和24h后哮喘病人痰中嗜酸性粒细胞明显增多，和FEV 1 的下降相关，但呼气中NO的量和肺功能之间无相关关系 [19] 。
5 预后研究
职业性哮喘患者如果能够早期诊断，早期脱离工作岗位，一般可有明显的好转或痊愈;但就全部职业性哮喘病例的追踪观察来看，停止接触后，哮喘症状减轻，NBSH有改进者，最多不超过50%。另一方面，如果继续接触，则症状肯定进一步恶化 [20] 。如Pisati观察60例TDI哮喘患者，追踪5年后进行再评价，其中17例继续接触TDI，而另一组43例完全脱离原工作岗位，不再接触TDI，结果前组症状明显加重，PD15增加3倍，其中有28.2%全部恢复，23.2%进步，37.2%稳定，11.6%恶化。估计职业性哮喘患者预后不佳的主要因素可能是:(1)临床方面:有较长的职业接触史，诊断前有较长及较重的哮喘症状史，脱离接触及治疗措施延误[20] 。(2)免疫方面:抗原皮试，特异性抗体强阳性。(3)呼吸道病理形态学方面:有支气管网状基底膜增厚，单核细胞及管腔中的嗜酸性粒细胞数明显增加，电镜下可见有嗜酸性粒细胞，肥大细胞脱颗粒现象。(4)存在其他情况:如患者有特异性过敏体质、吸烟习惯、经常的非特异性刺激、病毒感染以及是否有恰当的治疗等因素也可能影响预后。
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9 张晓东，梁友信，金泰.接触含酶粉尘对洗衣粉包装女工的过敏效应.环境与职业医学，2002，19(4):241-244.
10 赵振东，刘镜愉，陈明，等.邻苯二甲酸酐哮喘大鼠模型的制备及实验免疫学观察.中华劳动卫生职业病杂志，1998，16(6):342-344.
11 Frew A，Chang JH，Chan H，et al.T-lymphocyte responses to plicatic acid-human serum albumin conjugate in occupational asthma cause by western red cedar.JAllergy Clin Im munol，1999，101:841-847.
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13 刘镜愉，丁丽华，郭维中.职业性哮喘的综合评价.中华劳动卫生职业病杂志，1994，12(6):322-325.
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16 Ray mond E Biagini，Richard J Driscoll，David I Bernstein，et al.Hyˉpersensitivity reactions and specific antibodies inworkers exposed to inˉdustrial enzy mes at a biotechnology plant.Journal of Applied Toxicolˉogy plant.Journal of Applied T oxicology，1996，16(2):139-145.
17 王学军，丁丽华，刘镜愉.职业性哮喘患者外周血白细胞在抗原刺激下释放白三烯C 4 的观察.职业医学，1996，23(4):7-8.
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19 Obata H，Dittrick M，Chan H，et al.Sputum eosinphils and exhaled niˉtrice oxide during late asth matic reaction in patients with western red cedar asthma.Eur Respir J，1999，13(3):489-495.
20 毕津洲，张兴国，林祥存.金水宝治疗职业性哮喘58例观察.实用中西医结合杂志，1998，11(10):909-910.
(收稿日期:2003-03-12) (编辑 青山), 百拇医药(刘淑兰)